Malattie parassitarie

• Originariamente solo in regioni tropicali; oggi presenti e potenzialmente diffusibili in nuove realtà multietniche;

• Circa 1 miliardo di persone sono affette da una o più “neglected tropical diseases (NTDs)” ;

• Protozoi ed Elminti: maggiori responsabili;• Farmaci non-ideali e molti introdotti negli anni ’50-60’;• Dei 1300 nuovi farmaci sperimentati tra il 1975 ed il 1999 solo 13 sono attualmente in uso;• Nel 2000 solo 0.1% dell’investimento globale in R&D era riservato alla scoperta di nuovi farmaci per alcune patologie tropicali (malaria, leishmaniosi e tripanosomiasi) che invece contribuiscono per il 5% in termini epidemiologici.

NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY VOLUME 4 | SEPTEMBER 2005 | 727

Control of Neglected Tropical Diseases (NTD) http://www.who.int/neglected_diseases/en/

• Bill and Melinda Gates Foundation;• Medicines for Malaria Venture (MMV);• Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi);• Institute for One World Health (IOWH).

• R & D di nuovi farmaci per le patologie parassitarie non è

intrinsecamente più onerosa;

• Generalmente per le patologie infettive i modelli preclinici sono più

predittivi ed i trials clinici meno complessi e costosi rispetto a

patologie croniche;

• Il costo medio di un nuovo antimalarico è ~ 300 milioni US$ mentre

per altri farmaci supera gli 900 milioni US$;

• Il rischio di insuccesso per un antimalarico in Fase II dei trials

clinici è abbastanza basso, ~ 50%;

• Molti farmaci antiparassitari sono stati sviluppati originariamente

per altre patologie (off-label)

ORGANISMI PATOGENIP

RO

TIS

TI

SCHIZOMICETI

EU

CA

RIO

TI

ELMINTI

(vermi)

PROTOZOI

MICETI

LocalizzazioniMalattia

Intest., sistem.

Sistemiche

Sistemiche

Intest. e sistem.

Localiz. , sistem.

Sistemiche

Sistemiche

Varie

PR

OC

AR

IOT

I

VIRUS Sistemiche

Nematodi

Cestodi

Trematodi

Plasmodi

Tripanosomi

Amebe

(Funghi)

Spirochete

Micobatteri

Eubatteri

Virus DNA

Virus RNA

Elmintiasi

Malaria

Malattia del sonno

Dissent. amebica

Micosi

Sifilide

TBC, lebbra

Infez. batteriche

Infezioni

virali

[River blindness, nematode]

MALATTIE ELMINTICHE

(vermi o loro larve)

Più comuni di quanto non si pensi. In alcuni casi si presentano con sintomi lievi; altri vermi possono indurre malattie croniche, talvolta invalidanti.

VERMI

Nematodi(cilindrici)

Platelminti(corpo appiattito)

Cestodi

(a nastro, segmentati)

Trematodi

(piatti, non segmentati)

VERMI PARASSITI

ELMINTI

Nematodi

Cestodi

Trematodi

OssiuriAscaridiAnchilostomiTricocefaliTrichineFilarie

Localizzazione

IntestinaleIntestinaleIntestinaleIntestinaleSistemicaSistemica

TenieEchinococchi

IntestinaleSistemica

DistomiSchistosomi(Bilharzie)

Intest. e sistemicaSistemica

MALATTIE ELMINTICHE

Diagnosi allarmante!

Tuttavia la maggior parte vengono eradicate da farmaci antielmintici

Acquisite a seguito di:

Consumo carne infetta cotta in maniera insufficiente

Contatto con terreno o acqua contaminata da larve

Ingestione accidentale delle uova di elminti

REGIONI TROPICALI

• Anchilostomiasi, Filariosi (v. cilindrici)

• Schistosomiasi (Trematodi)

PAESI INDUSTRIALIZZATI

• Ossiuriasi, Ascariasi, Trichinosi (v. cilindrici)

• Infestazioni epatiche da Trematodi

DROGHE ANTIELMINTICHE

Grecia

Italia

India

Cina

America

Felce maschio(Dryopteris filis-mas)

Seme santo(Artemisia Cina)

Betel(Areca cateca)

Melograno cort.(Punica granatum)

Chenopodio(Chenopodium ambrosioides)

Paese di origine Droga Principio attivo

Filicina

(Albaspidina)

Santonina

Arecolina

Pelletierina

Ascaridolo

O

OH

OH

C3H

7

O

CH3

CH3

CH

2

O

OH

C3H

7

O

OH

CH3

CH3

AlbaspidinaAscaridi, tenie

Artemisina(antimalarico)

Ascaridi e altri nematodi intestinali

N

CH3

COOCH3

ArecolinaTenie

N

H

CH2-CH

2-CHO

PelletierinaTenie

OO

AscaridoloAscaridi

Santonina

Tetramisolo(forma L: levamisolo)

AMMIDINEParalizzanti

Pirantel (pamoato)(Combantrin cpr)

N

NS

CH3

N

SN

ANTIELMINTICI DI SINTESI

Tiabendazolo R = R1 = H

Mebendazolo R= R1=

(Vermox cpr)

Albendazolo R= R1=

BENZIMIDAZOLI

Ampio spettro: ascari, v. a nastro, uncinati

Spettro: efficace contro ascari in singola dose, ma anche ossiuri e uncinati

NH

NR

R1S

N

HN O

O

CH3

O

HN O

O

CH3S

CH3

BENZIMIDAZOLI

Mebendazolo

Albendazolo (methyl N-(6-propylsulfanyl-1H-

benzimidazol-2-yl)carbamate)

Tiabendazolo (2-(1,3-thiazol-4-yl)-1H-benzimidazole)

Tubulina

Inibiz. della polimerizzazione e perdita dei microtubuli citoplasmatici. Mecc. di azione simile a farmaci antimitotici

Target/Mecc. di Azione

Diminuzione dell up-take di glucosio ed altri nutrienti essenziali a basso PM

O

Et

N

N

N

CH3

Et

ON

N

O

PIPERAZINEParalizzanti

DietilcarbamazinaPraziquantel

N

OH

Cl

O H Cl

NO2

S

OH

Cl Cl

OHFENOLI

Disaccoppianti della fosforilazione

ossidativa

Niclosamide(Yomesan cpr)

Bitionolo

Blocco rigenerazione acetilcolina Altera la permeabilità

della membrana al Ca++

I sali (citrato) attivi contro ascari e ossiuri

SPETTRO D’AZIONE

Antielmintici

BenzimidazoliTiabendazoloMebendazolo

AmmidinePirantel

Tetramisolo

PiperazineDietilcarbamazina

Praziquantel

FenoliNiclosamide

Bitionolo

Intest.

++

++

Trichine

++

Filarie

+

Tenie

+

+

Cistic.

+

Echinoc.

+

Distomi

+

++

Schistos.

+

NEMATODI CESTODI TREMATODI

Ivermectina

Usato nel trattamento delle oncocerciasi (river blindness), ed altre infestazioni da vermi (strongyloidiasis, ascariasis, trichuriasis, filariasis and enterobiasis): Usato anche contro la scabbia.Ivermectin, è usato anche per fermare la diffusione della filariasi linfatica .

CHEMIOTERAPIA ANTIPARASSITARIA

Malattie di origine parassitaria sono ampiamente diffuse

Impatto sullo sviluppo sociale

Incidenza di ca. 80% nei Paesi in via di sviluppo

Le frontiere internazionali non costituiscono più un ostacolo ai parassiti

PARASSITI(dimensioni variabili)

Elminti(vermi)

Protozoi(org. unicell; più grandi dei batteri)

Inf. malariche, dissenteria amebica

Malattie debilitanti (schistosomiasi), invasione di trematodi nel fegato e nei polmoni

MALATTIE DI ORIGINE PROTOZOARIA

PROTOZOI

Tipi semplici e primitivi di esseri viventi, unicellulari, di dimensioni microscopiche ma più grandi dei batteri.

Le forme più progredite sono in grado di compiere funzioni quali escrezione, respirazione e assunzione di particelle alimentari.

Aspetto gelatinoso; per muoversi si servono di propaggini (tipo ciglia o frusta) chiamati “flagelli”.

Alcuni P. sono parassiti di varie specie animali in diverse fasi del loro ciclo vitale. Circa 30 sono parassiti dell’uomo.

PROTOZOI PARASSITI

Amebe Amebiasi (dissenteria amebica)

SPOROZOI

MASTIGOFORI(flagellati)

RIZOPODI

INFUSORI(ciliati)

Parassiti dei piccioni (talora dell’uomo)Balantidie

Plasmodi

Toxoplasmi

Coccidie

Babesie

Malaria nell’uomo e in animali

Parassiti di animali domestici e talvolta dell’uomoParassiti di animali da cortile (polli, conigli, etc.)Parassiti di animali da cortile (polli, conigli, etc.)

Giardie

Trichomonas

Leishmanie

Tripanosomi

Parassiti intestinali (uomo)

Parassiti intestinali e vaginali

Infez. mucocutanea (bottone d’oriente);infezione sistemica (Kala-azar)

Malattia del sonno (uomo e animali)

MALATTIE DI ORIGINE PROTOZOARIA

La MALARIA è la più diffusa! Comune nelle zone tropicali (malnutrizione, condizioni igieniche, educazione

sanitaria)

Trasmessa dalla femmina infetta della zanzara anofele colpisce l’uomo, animali

domestici e bestiame

Le specie parassite (genere Plasmodium; conta ca. 100 specie, di cui 4

colpiscono l’uomo) infettano l’uomo colpendo prevalentemente: tratto GI,

sangue, organi emopoietici, uretra, vagina, ecc. Nelle zone di endemia

l’infezione può essere dovuta a più di una specie.

2010: 216 mln di casi; 655.000 morti ( > bambini africani)

Urgenza di nuovi chemioterapici anti-protozoari anche in seguito alla

diffusione dell’AIDS (inf. opportunistiche)

In molte parti del mondo i parassiti hanno acquisito

resistenza ai farmaci in uso

Malaria Vaccine Protected 47% Of Children In Phase 3 Trial. Final results 2014

EPIDEMIOLOGIA

Zone più colpite: tropicale e sub-tropicale. Nella maggior parte delle zone temperate è stata sostanzialmente eradicata. Oggi è presente in molti stati africani, America centrale e meridionale, sud-Est Asiatico

250 milioni ca. le persone colpite; 1 milioni morti/anno (1/3 bambini < 5 anni)

L’infezione da Plasmodio può causare:

Anemia

Edema polmonare

Blocco renale

Itterizia

Shock

Malaria cerebrale

Morte , se non curata in tempo

FORME DI MALARIA

DenominazioneAgente causale

Incubazione (*)

Sintomi

FEBBRE QUARTANA

Plasmodium malariae

2-4 sett.

(media 3 sett.)

E’ la forma più leggera. Non dà origine a ricadute, anche se l’infezione dei gl. rossi può perdurare per molti anni. No resistenza alla clorochina.

FEBBRE TERZANA BENIGNA

Plasmodium ovale

9-18 gg

(media 14 gg)

E’ la forma prevalente. Può causare rotture della milza e anemie.

Plasmodium vivax

1-4 sett.

(media 2 sett.)

Ricadute. Ceppi resistenti alla clorochina

FEBBRE TERZANA MALIGNA

(Perniciosa Malarica)

Plasmodium falciparum

1-3 sett.

(media 12 gg)

Sintomi tipici (a giorni alterni): brividi, febbre, sudorazione, cefalea, affaticamento, inappetenza, nausea, vomito, diarrea

(*) Tempo che intercorre tra puntura della zanzara e comparsa dei sintomi

Ciclo vitale del plasmodio della malaria

sporozoiti

(Riproduzione sessuata)

(Riproduzione asessuata)

CICLO VITALE DEL PLASMODIO DELLA MALARIA

Nell’uomoriproduzione asessuata o

schizogonia

Nell’anofeleriproduzione sessuata osporogonia

EritrocitiForme eritrocitiche

(trofozoiti)

Sporozoiti(ghiandole salivari)

Sporocisti

Zigote

Gameti

Sto

mac

o Merozoiti

Tessuto epaticoForme pre- o

eso-eritrocitiche

Schizonti

N

CH3O

HNNH2

Primachina

N

N

ClNH2

NH2CH3CH2

Pirimetamina

NH NH NH

NH NH

Cl

Proguanil

N

HN

Cl

NC2H5

C2H5

Clorochina

N

HNN

C2H5

C2H5

CH3O

Cl

Mepacrina

N

HON

CH3O

Chinina

Gametociti

Sporozoiti

FARMACI ANTIMALARICI

Schizonticidi tissutali: primachina, proguanile

Schizonticidi ematici

ad azione rapida: chinina, clorochina,

meflochina, alofantrina, artemisina

ad azione lenta: pirimetamina, proguanile,

sulfamidici

Gametocidi: primachina, clorochina, chinina

Sporontocidi: primachina, proguanile

ALCALOIDI DELLA CORTECCIA DI CHINA(Cinchona succiruba)

Efficaci per la cura sintomatica degli accessi della malaria (agiscono sulle forme eritrocitarie e sugli schizonti). Hanno inoltre azione antipiretica

N

R

HON

R'

Nucleo chinolinico

Nucleo chinuclidinico(1-azabiciclo[2.2.2]ottano)

Nucleo del Rubano

Salificati con ac. chinorico (triterpene pentaciclico) e con acido chinico

COOH

OH

HO

HO

HO

STRUTTURA FONDAMENTALE

Con HCl monocloidrato (cloridrato basico); poco solubile - reaz. neutra

bicloridrato (cloridrato neutro); solubile- reazione acida

Con H2SO4 Solfato basico : 2B + H2SO4; poco solubile-reazione neutra

Solfato neutro: B + H2SO4; solubile- reazione acida

Solfato acido: B + H2SO4; m. solubile (fluorescente)

reazione fortemente acida

N

R

HON

R'

pKb1~ 6

pKb2~ 10

N

R

HON

CH2

DIASTEROISOMERIA E ATTIVITA’

Alcaloidi della China

1’

4’6’

1

2

3

4

65

7

8

9

**

** *

(S)

(S)

(R)

R = HCinconina

Cinconidina

Chinina

ChinidinaR = OCH3

Configurazione ass. Diaster. R = OCH3 R = H

1S, 3R, 4S, 8S, 9R Eritro Chinina (-) Cinconidina (-)

1S, 3R, 4S, 8R, 9S EritroChinidina (+)(anche antiaritmico)

Cinconina (+)

1S, 3R, 4S, 8S, 9S TreoEpichinina(inattivo)

Attività antimalarica simile per tutti e 4 gli enantiomeri. La chinidina è più efficace, ma ha effetti cardiaci indesiderati

N

HHC

H

OHHQ

H2C

N

HHC

C

H

H2C

OH

H

Q

N

C H3 O

N

Q =

Q =

1S, 3R, 4S, 8R, 9S (eritro)

Chinidina

Cinconina

Chinina

Cinconidina

1S, 3R, 4S, 8S, 9R (eritro)

Gli alcaloidi della china sono i più antichi antimalarici conosciuti (in Europa dal XVII sec.). La corteccia di china iscritta nella London Pharmacopoeia nel 1677.

Nel 1820 fu isolata la chinina (ca. 5% dell’estratto).

Minore attività antimalarica dovuta alla formazione di un

legame-H tra N1 e l’adiacente C(9)-OH (Oleksyn B.J. et

al,1992).

Relazioni struttura-attività

Caratteristiche strutturali essenziali

3) Funzioni azotate terziarie

1) OH alcoolico

2) Nucleo chinolinico Idrochinolinico (inattivo)H2/cat.

Quaternizz.Inattivi

Inattivi

SOCl2 Cl-HCl Chinene

Ossid. C=O Chininone

Esteri: Attivi se idrolizzati in vivo: etilcarbonato (Euchinina); carbonato (Aristochina)

Caratteristiche strutturali non essenziali

2) Gruppo vinilico-CH=CH2

-C2H5 (Idrochinina) attivaH2/cat.

=CH-CH3 (Apochinina) attivaH+.

-COOH (inattivo) -> COOR Attivi O3

1) Gruppo metossilico(Chinina e Chinidina)

H (Cinconina e Cinconidina) attiviHBr

OH (Cupreina) attiva

HBrOH OR (eteri della diidrocupreina)

Optochina: R= C2H5 (attiva)

Eucupina: R= isoamil

Vuzina: R= isoottil

Idrochinina

antibatterici e anestetici locali

3) Nucleo chinuclidinico

4) Configurazione Chinidina (attiva); 9-Epichinina (inattiva)

H ON

R’

O

N

R’

H

H+

a caldo

Chinotossina(inattiva)

Analoghi con -CHOH-CH2-NR2; R(C4-C6) Attivi

Caratteristiche strutturali non essenziali

La porzione chinuclidinica non è necessaria purché al C-9 sia legata un’ammina alifatica terziaria. Su questa base sono stati sviluppati gli antimalarici di sintesi

Schizonticida ematico a rapida azione, efficace

contro tutti i quattro i parassiti.

Gametocida nei confronti di P. vivax e P. ovale

Non ha effetto sugli sporozoiti.

AZIONE ANTIMALARICA

(Alcaloidi della china , Chinina)

METABOLISMO

Nel fegato, dapprima idrossilata in pos. 2’ e successivamente in pos. 2 del nucleo chinuclidinico, con formazione del metabolita principale – 2,2’-(OH)2 – che ha scarsa attività e viene escreto rapidamente.

Effetti collaterali indesiderati

Sovradosaggio: disturbi visivi (scompaiono con l’interruzione del trattamento)

Fasi avanzate della gravidanza: contrazioni premature

Somministrazione parenterale: rischi di emolisi

MECCANISMO DI AZIONE Inibizione della polimerizzazione dell’eme

Interferenza con il DNA del plasmodio

Struttura cristallografica ai raggi-

X del complesso eme-chinina

Q = chinina

EQ = epichinina

Possibile interferenza con DNA del plasmodio (inib. sintesi ac. nucleici e

proteine): L’anello aromatico e planare della chinolina si intercala tra coppie di

basi; C(9)-OH contribuisce alla stabilizzazione del complesso mediante HB.

Inibizione della polimerizzazione dell’eme

per interazione con l’ematina

4-AMMINO-CHINOLINE

Amodiachina e idroclorochina meno attive di clorochina

Amodiachina più tossica di clorochina

N

NHR'

R''

R

Nome

Amodiachina

Clorochina

Idroclorochina

Tricomonacide

R

7-Cl

7-Cl

7-Cl

6-CH3O

R’ Attività

Antimalarico

Antitrematodi,

antimalarico,

antigiardiaco,

antiameb. sist.,

antiartrosico

Antitrichomonas

R”

H

H

H

OH

N

N

N

OH

OH

N NO2

inattivo IC50= 1500 μM

inattivo IC50= >2500μM

IC50= 80 μM

SAR : elementi farmacoforici essenziali

Clorochina

Sintetizzate centinaia di 4-amminochinoline, la più importante dei quali è la

CLOROCHINA (schizonticida ematico)

N

NH

Cl

CH3

N(C2H5)2

AZIONE ANTIMALARICA

• Molto efficace sulle forme eritrocitarie di P. vivax, P. ovale, P. malariae e sui ceppi di P. falciparum clorochina-sensibili.

• Esercita attività contro i gametocidi di P. vivax, ovale e malariae.

• Non presenta azione sulle forme tissutali di P. vivax e P. ovale.

Meccanismo d’azioneInibizione della polimerizzazione dell’eme, con impedimento alla formazione di

emozoina. È stato dimostrato che la Clorochina è in grado d’interagire anche con la

lattato deidrogenasi del plasmodio. La capacità di legare sia l’eme che la

lattatodeidrogenasi fa in modo che il farmaco sia tossico solo per il parassita.

Selettività: maggior accumulo di farmaco nella cellula parassita (CQ si concentra

negli schizonti eritrocitari 100 volte di più che a livello plasmatico nell’ospite)

Il plasmodio della malaria possiede un vacuolo

digestivo che mantiene un ambiente intravacuolare

acido per azione di una ATPasi protonica localizzata

nella membrana del vacuolo. All’interno del vacuolo,

l’emoglobina umana (Hb) viene utilizzata come

nutrimento. In seguito alla degradazione dell’Hb da

parte di enzimi proteolitici del plasmodio, gli

aminoacidi vengono rimossi dal vacuolo ad opera

del trasportatore PfCRT. La degradazione dell’Hb

porta anche al rilascio di eme (ferriprotoporfirina IX).

L’eme libero (tossico) può interagire con l’ossigeno

formando anione superossido; enzimi di difesa ad

azione antiossidante (superossido dismutasi e

catalasi) trasformano il superossido potenzialmente

tossico in H2O. Il plasmodio polimerizza l’eme a dare

il derivato non tossico emozoina. Il ferro della

ferriprotoporfirina IX può anche essere ossidato da

Fe2+ a Fe3+, con contemporanea produzione di

H2O2.

Diversi agenti antimalarici agiscono

interferendo con il metabolismo dell’eme

nel plasmodio; tra i meccanismi d’azione

proposti per questi farmaci sono compresi

1)l’inibizione della polimerizzazione

dell’eme

2)aumento della produzione di specie

ossidanti e

3)interazione con l’eme con formazione di

metaboliti citotossici.

Struttura cristallina dell’emozoina.Le linee tratteggiate indicano i legami-H

tra le unità di ematina; le linee rosse

indicano i legami di coordinazione tra Fe e

le catene laterali di carbossilato dell’eme.

I parassiti convertono l’eme

libero (citotossico) in emozoina

cristallina insolubile.

La formazione di emozoina

(pigmento della malaria) è

essenziale per la

sopravvivenza dei parassiti.

Clorochina (ma anche

meflochina e alofantrina) inibisce

la biocristallizazione di emozoina.

Meccanismo di resistenza Accumulo del farmaco nel vacuolo digestivo, generalmente per

mutazioni del gene pfcrt (spesso accompagnata da mutazioni del gene

pfmdr1)

Effetti collaterali indesiderati• rari alle dosi terapeutiche e piuttosto scarsi nell’uso profilattico;

• problemi GI, mal di stomaco, prurito (comune negli Africani, ca. 70%),

ipotensione posturale, incubi, offuscamento della vista;

• ansia e depressione per somministrazioni prolungate;

• cardiotossicità;

Retinopatia per trattamenti a lungo

termine con clorochina e

idrossiclorochina, utilizzate nel

trattamento di malattie autoimmuni, come

artrite reumatoide e Lupus eritematoso

sistemico; visite oftalmiche periodiche per

evitare danni retinici.

MEPACRINA

NCl

O

HNN

Antiprotozoario e antireaumatico, derivato

della 9-ammino acridina, noto anche

come chinacrina

Approvato come antimalarico nel 1930

(superato dalla clorochina), è anche

autorizzato per le giardiasi (parassitosi

protozoaria intestinale) metronidazolo-

resistenti

In alternativa alla clorochina, nel trattamento del Lupus eritematoso sistemico

(uso off-label); profilassi pneumotorace in pazienti ad alto rischio di recidiva

(es. fibrosi cistica)

Marcatore fluorescente per la visualizzazione delle piastrine

Meccanismo d’azione simile alle 4-amminochinoline. È anche inibitore della

istamina N-metiltransferasi. Inibisce NF-B (complesso proteico che controlla

la trascrizione del DNA) e attiva p53 (soppressore tumorale).

Effetti neurotossici (psicosi)

MEFLOCHINA (Lariam)

Farmaco sintetico alternativo (Hoffmann-La Roche, 1970) per il trattamento di

ceppi resistenti di P. falciparum. Dal 2009 disponibile il generico.

N

HONH

CF3

CF3

**

(±)-a-2-piperidinil-2,8-bis(trifluorometil)-4-chinolinmetanolo

Attivo a dosi 10 volte minori della

chinina, effetti collaterali come

disturbi GI e vertigini, di norma

temporanei

Neurotossicità (disturbi

neuropsichiatrici) rara, ma seria,

associata all’uso prolungato

Ha fatto insorgere resistenza

RS+SR

Meccanismo d’azione (simile a CQ) Inibizione della polimerizzazione dell’eme (no inibizione dell’eme-

polimerasi), formando di complessi tossici con l’eme in grado di

alterare le membrane dei parassiti e d’interagire con altri componenti

del plasmodio

Induce rigonfiamento dei lisosomi del parassita.

Non intercala il DNA

Azione antimalarica

Schizonticida ematico contro P. falciparum e P. vivax

Non attiva sui gametocidi di P. falciparum e sulla fase epatica di P.

vivax

Effetti avversi

Disturbi neuropsichiatrici

Effetti cardiotossici

Polmoniti (FDA)

NH e OH importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari.

La struttura preferenziale per la formazione di tali legami è quella in

cui l’anello chinolinico e quello piperidinico formano un angolo

compreso tra 68 e 77 gradi.

• Molecola chirale con 2 C*: 4 stereisomeri con potenza antimalarica

analoga.

• In commercio come racemato degli enantiomeri (R,S) e (S,R).

• La conc. plasmatica dell’isomero (-) è significativamente più elevata

dell’isomero (+) (emivita più lunga).

• L’isomero (+) è più efficace nel trattamento della malaria.

• L’isomero (-) lega specificamente i recettori adenosinici del SNC

(effetti psicotropi).

• Interconversione in vivo (?).

Stereoisomeria e proprietà farmacologiche

8-AMMINO-CHINOLINE

Nome

Pamachina

(Plasmochina)

Pentachina

Primachina

R Attività

Antimalarico

Antimalarico

Antitripanosoma

Antimalarico

AntitripanosomaCH CH2

CH3

CH2 CH2 NH2

CH CH2

CH3

CH2 CH2 N(C2H5)2

CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 NH CH(CH3)2

Alcuni sono efficaci sia contro le forme tissutali primarie e

secondarie che contro le forme sessuate ematiche

N

O

NHR

Meccanismo d’azione:

• Conversione a specie elettrofile generazione di ROS

• Nessuna interazione con DNA

• Blocco del metabolismo dei pentoso-fosfati, causando deplezione di

NADP

Tossicità: anemia emolitica in individui con deficit di G6PDH

PRIMACHINA

N

O

HNNH2

Antimalarico attivo su forme esoeritrocitiche e

gametociti.

In combinazione con clindamicina, viene

utilizzato nel trattamento di Pneumocystis

pneumoniae (PCP), infezione micotica

ricorrente nei malati di AIDS e, più raramente,

in pazienti trattati con immunosoppressori.

Non somministrato a pazienti con provata

infezione da P. vivax e P. ovale.

ALTRI SCHIZONTICIDI EMATICI

Composti naturali, semisintetici e sintetici attivi su ceppi CQ-resistenti

OH

N

CF3

Cl

Cl

OH

NCl

Cl

Cl

ALOFANTRINA

LUMEFANTRINA

Fenantrene sostituito,

strutturalmente correlato agli

alcaloidi della chinaUtilizzato solo in

combinazione con artemether

(Co-Artemether)

Artemisina(Artemisina annua, pianta cinese)

Sesquiterpene lattonico

3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-one

(1.2) : 3,12-Epoxy-12H-pyrano(4,3-j)-1,2-benzodioxepin,decahydro-10-methoxy-3,6,9-trimethyl-(3-alpha,5a-beta,6-beta,8a-beta,9-alpha,12-beta,12aR)

Py

BD

Artemisinina e derivati hanno azione più rapida di tutti gli altri antimalarici verso P.

falciparum. ACT (Artemisin-combination therapy) considerato standard mondiale.

Utilizzato anche nella malaria da P. vivax.

BD

Artemisina

Blocca il funzionamento di una pompa, denominata PfATP6, che trasporta lo ione calcio fuori dalle cellule parassitarie, ( Nature 2010)

Probabile Meccanismo d’azione

Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari. L’azione antimalarica sembra dovuta all’endoperossido. Il Fe dell’eme è indispensabile per l’attività del composto.

Diverse evidenze mostrano che ART agisce perturbando l’omeostasi redox del

parassita. Quando il parassita infetta i gl. rossi, consuma Hb dentro il vacuolo

digestivo, libera l’eme; il Fe riduce il legame perossidico dell’ART generando Fe-

ossene, con conseguente produzione di ROS e danno (fino a morte) al parassita.

Artemisinina e derivati inibiscono anche cistein-

proteasi del vacuolo digestivo del parassita. A

supporto:

Accumulo di Hb e inibizione della formazione

di emozoina nei parassiti trattati (esperimenti

ex-vivo).

Danneggiamento rapido del vacuolo

digestivo (microscopia elettronica)

Proprietà di schizonticidi ematici

Tip. Farmaco Binding Eme

Inibizione

polimerizzazione

eme

Inibizione

proteasi

4-ammino

chinoline+ + +

Chinina + ++ +

Meflochina,

alofantrina+ ++ +

Artemisinina

(endoperossidi)+ +++ ++

Gli endoperossidi antimalarici sono inibitori di eme-polimerizzazione

e di proteasi migliori dei derivati chinolinici

Antimetaboliti

antimalarici

SVILUPPO DEI FARMACI ANTIMALARICI GUANIDINICI

1940: Solfadiazina. Antibatterico con lieve att.antimalarica

1942: M2666. Antimalarico attivo solo su formaaviaria

1943: 3349. Antimalarico inferiore a mepacrina

1945: Proguanil (cloroguanide). Antimalarico superiore a mepacrina (attivo su forme esoeritroc., eritrocit. e schizonti)

Cloresidina - Antibatterico

Antifolico-antimalarico

Antifolico-antimalarico

Metotriazamamina - Anticoccidie

SO2

H2N

NH N

N

NH

N

NCH3

NH (CH2)2 N(C2H5)2

Cl

NH

N

NCH3

NH

NH

Cl

(CH2)2 N(C2H5)2

NHNH

NH

Cl NH

NH

(CH2)2 N(C2H5)2

NHNH

NH

Cl NH

NH

CH(CH3)2

N

N

N

CH3

H2N

NH2

H3C

CH3S

NCl

N

N

CH3

H2N

NH2

H3C

O

N

NH2N

NH2Cl

CH2

N

NH2N

NH2Cl

CH2

N

NH2N

NH2CH3O

CH3O

CH3O

N

NH2N

H5C2

NH2Cl

Inattivo

(CH2)6NHNH

NH

Cl NH

NH

2

1951: Pirimetamina. Antimalarico su formeesoeritroc. (profilattico) antitoxoplasmi

Trimetoprim. Antifolico-antibatterico

Cicloguanil: metabolita del proguanil. Attivocome antimalarico. Antimetabolita dell’acidofolico

Metabol.

BIGUANIDI E PIRIMIDINE ANTIMALARICHE

Gli antifolici sono schizonticidi ematici, ma inducono

facilmente resistenza

Utili a scopo profilattico: distruggono i parassiti al

momento del loro ingresso in circolo, prima di poter

infettare i globuli rossi

Scarsamente assorbiti e tollerati per os

Derivato biguanidico che deve la sua

azione al suo metabolita triazinico

ciclico (Cicloguanil).

Azione profilattica e soppressiva sugli

sporozoiti di P. falciparum.

Proguanil

OH

OH

O

O-

O

O-

Il pamoato ha

lunga durata

d’azione

(parecchie

settimane)

(-H2)

2,4-Diaminopirimidina; inibitore

competitivo della DHFR (comp. con

NADPH per il sito attivo).

Utilizzata nel trattamento e nella

prevenzione della malaria e, in

combinazione con sulfadiazina, nel

trattamento di infezioni da toxoplasma

in pazienti immuno-compromessi (HIV-

positivi).

Pirimetamina

N

N

NH2

H2N

Cl

Meccanismo di resistenza: Mutazioni nel gene che codifica per la DHFR del

plasmodio ne diminuisce l’affinità di binding (perdita di HB e interazioni steriche

repulsive).

Effetti collaterali indesiderati: Ipersensibilità, anemia megaloblastica, leucopenia,

trombocitopenia, pancitopenia, glossite atrofica, ematuria, aritmie cardiache; rari:

eosinofilia polmonare; quando combinata con sulfamidico: necrolisi epidermica

tossica, iperfenilalaninemia.

Nel Plasmodio esiste un solo enzima che ha funzione di DHFR e TS: Il dominio DHFR è costituita dai residui 1-228. Il dominio TS è costituita dai residui 323-608. I residui 229-322 costituiscono una sequenza di giunzione.

Il residuo che forma legami-H con l’anello pteridinico del substrato è l’Asp-54.L’Asp-54 e l’anello pteridinico del DHF devono essere co-planari.Gli atomi di N e O della Ser-108 e l’Ala-16 legano il NADPH.

Atovaquone

O

O

OH

H H

Cl

Meccanismo d’azione: Effetti mitocondriali (inibizione della

citocromo c ossidasi)

Tossicità: Disturbi GI e reazioni cutanee

Naftochinone, analogo dell’ubichinone,

con attività antipneumocistica.

Utilizzato nel trattamento e profilassi di: 1)

malaria, in associazione con proguanil

(Malarone); 2) Pneumocystis pneumonia

(PCP); 3) toxoplasmosi; 4) Babesia,

spesso in associazione con azitromicina.

Catena di trasporto degli elettroni nel plasmodio della malaria

Nel plasmodio, la catena di trasporto degli elettroni funge da

accettore di e- forniti dalla diidroorotato deidrogenasi (DHOD),

enzima essenziale per la sintesi delle pirimidine nel plasmodio. In

questa cascata, l’ubichinone ridotto (Q) trasferisce e- al complesso

del citocromo bc1 (Cyt bc1), che quindi li trasferisce al Cyt c e infine

alla Cyt c ossidasi. In una riduzione a 4 elettroni di O2, la Cyt c

ossidasi cede elettroni all’O2 per formare H2O. Questa catena di

trasferimento elettronico comporta anche il trasporto attivo di H+

attraverso la membrana mitocondriale da parte del Cyt bc1 e della

Cyt c ossidasi; il gradiente elettrochimico che ne deriva viene

sfruttato per la produzione di ATP.

L’atovaquone antagonizza l’interazione tra ubichinone e

complesso del Cyt bc1, bloccando così la sintesi delle

pirimidine attraverso l’inibizione della rigenerazione della

DHOD ossidata.

ASSOCIAZIONI

L’atovaquone depolarizza i mitocondri del parassita, inibendone il

trasporto elettronico (unicità di meccanismo d’azione tra gli antimalarici)

Il cicloguanil (metabolita del proguanil) inibisce la DHFR del parassita. Il

proguanil stesso potenzia l’attività dell’atovaquone.

Entrambi attivi nei confronti delle forme eritrocitiche ed esoeritrocitiche del

P. falciparum, compresi i ceppi resistenti a clorochina, meflochina e

associazione pirimetamina/sulfadossina. L’associazione è attiva contro gli

stadi ematici, ma non epatici, del P. vivax e del P. ovale, e anche P.

malariae.

ProguanilAtovaquone

O

O

OH

H H

Cl

HN

HN

HN

ClNH NH

Malarone

H2N S NH

O

ON

N

O

O

N

N

NH2

H2N

Cl

Fansidar

Sulfadossina Pirimetamina

Lapdap

HN

HN

HN

ClNH NH

Cl

S

O

O

H2N NH2

Clorproguanile Dapsone

FATTORI CHE CONTRIBUSCONO

ALL’AUMENTO DEI CASI DI MALARIA

Farmacoresistenza

Resistenza agli insetticidi

Guerre e altri fattori di carattere geo-politico

Cambiamenti delle condizioni ambientali

Cambiamenti climatici

Viaggi

Aumento della popolazione

Schema terapeutico per

la chemioprofilassi

Schema terapeutico per il

trattamento

Clorochina fosfato

(infezione da P. falciparum Clorochina-

sensibile, P. malariae, P. vivax, P. ovale)

Clorochina fosfato e cloridrato

(infezione da P. falciparum Clorochina-

sensibile, P. malariae, P. vivax, P. ovale)

Meflochina

Dossiciclina

Clorochina+Proguanile

Clorochina+Pirimetamina+Sulfadossina

(infezione da P. falciparum Clorochina-

resistenti)

Chinina+Tetraciclina

Chinina+Pirimetamina+Sulfadossina

Chinino+Dossiciclina

Meflochina

Alofantrina

TERAPIA DELLA MALARIA

Farmaco

Clorochina cpr 150 mg (Clorocina)

Meflochina cpr 250 mg(Lariam)

Alofantrina cpr 250 mg

Sulfametopirazina/Pirimetaminacpr 500 mg /25 mg)(Metakelfin)

Chinino cpr varia posologia

Atovaquone/Proguanilcpr 250 mg/ 100 mg (Malarone)

Dosaggio

600 mg il primo e il secondo giorno,300 mg il terzo giorno

750 mg come prima dose, 500 mg dopo8 ore dalla prima somministrazione, 250mg dopo altre 8 ore

500 mg ogni 8 ore il primo giorno e poiancora dopo una settimana

3 cpr in un’unica dose

600 mg ogni 8 ore per 7 giorni

4 cpr come dose singola per tre giorniconsecutivi

CHEMIOPROFILASSI DELLA MALARIA

Farmaco

Clorochina(Clorochina)

Idrossiclorochina(Plaquenil)

Meflochina(Lariam)

Doxiciclina(Bassado)

Clorochina(Clorochina) + Proguanil(Paludrine)

Atovaquone + Proguanil(Malarone)

Utilizzo

In aree P. falciparum clorochina-sensibili

In alternativa alla clorochina

In aree P. falciparum clorochina-resistenti

In alternativa alla meflochina

In zone clorochina-resistenti, quando sono controindicate meflochina e doxiciclina,

In aree P. falciparum clorochina-resistenti

Dosaggio

300 mg per os una volta a settimana

310 mg per os una volta a settimana

228 mg per os una volta a settimana

100 m per os una volta al giorno

300 mg di clorochina una volta a settimana più 200 mg di proguanil una volta al giorno

250 mg/ 100 mg una volta al giorno

PROFILASSI COMPORTAMENTALE

• Ridurre le uscite all’aperto tra il tramonto e l’alba

• Applicare sulla cute propellenti a base di N,N-dietil-m-toluamide oppure di

dimetilftalato

• Dormire in luoghi protetti da zanzariere alle finestre e sopra il letto

• Spruzzare insetticidi a base di piretro o permetrina (anche le zanzariere

dovrebbero essere imbevute con insetticidi)

CHEMIOPROFILASSI ANTIMALARICASi effettua prendendo in considerazione vari fattori, come la resistenza ai farmaci da parte dei plasmodi e le condizioni di salute del viaggiatore

VIAGGI IN ZONE ENDEMICHE: profilassi della malaria

Per viaggi della durata inferiore ad una settimana può essere sufficiente la sola profilassi comportamentale

O N

O

O

O

O

Cl

Cl

O

OO

Permetrina

La trasmissione della malaria può avvenire per:

• puntura della zanzara

• trasfusione di sangue (o di eritrociti) di

soggetti malarici

In Italia la legge impedisce di donare sangue per

tre anni alle persone che hanno soggiornato in

zone malariche o che hanno eseguito la

chemioprofilassi.

NUOVI SVILUPPI NEI METODI DI

CONTROLLO DELLA MALARIA

Controllo dei vettori

Interruzione del contatto uomo-vettore

Trattamento intermittente della malaria in gravidanza

Trattamento intermittente nei bambini

Miglioramento nell’accesso ai trattamenti

Miglioramento della compliance

Sviluppo di forme farmaceutiche alternative

Terapie combinate

CARATTERISTICHE IDEALI DI NUOVI

FARMACI ANTIMALARICI

Azione rapida

Somministrazione orale

Tossicità scarsa (nulla)

Basso costo

Assenza di resistenza crociata con farmaci già in uso

J.X. Kelly et al. Nature 1-4 (2009)

Generalized chemical structure of dual-

function acridone derivatives.

BED specifically inhibits plasmodium ATP synthase

Bedaquiline-TM207 (approvato nel 2012)

NH2Cl

C2H5OOCCH2

O COOC2H5

NH

Cl

O

COOC2H5

N

OH

Cl

POCl3

N

Cl

Cl

N

OH

COOC2H5Cl

Cl N COOC2H5

COOC2H5

+- H2O

- C2H5OH

(1) NaOH

(2) 240 °C

- C2H5OH

- CO2

SINTESI CLOROCHINA

Aralen®, Aralis®, Malarivon®, Nivaquine®, ecc.

N

Cl

ClH2N

N(C2H5)2

CH3- HCl

N

NH

Cl

CH3

N(C2H5)2

+

Clorochina

Meccanismi d’azione

(A) Alcaloidi della china, 4-amminochinoline

(clorochina) e ammino-acridine (mepacrina)

N

H3CO

HON

CH2

N

HN

Cl

N(C2H5)2

NCl

OCH3

HNN(C2H5)2

Prima Ipotesi: Interazione con il DNA (inib. sintesi ac. nucleici e proteine del p.). L’anello aromatico e planare della chinolina e dell’acridina si intercala tra due coppie di basi, mentre l’OH secondario nella chinina, o gruppi NH di amminochinoline e amminoacridine, contribuiscono alla stabilizzazione del complesso mediante HB.

Selettività dovuta a maggior accumulo di farmaco nella cellula parassita (es. la clorochina si concentra negli schizonti eritrocitari 100 volte di più che a livello plasmatico nell’ospite)

Il legame è più forte nella mepacrina che nelle chinoline

Lo stesso meccanismo spiega l’attività terapeutica nella malattie del collageno (artrite reumatoide, lupus eritematoso, ecc.)

(B) 8-amminochinoline (pamachina)

N

H3CO

HNN(C2H5)2

Non interagiscono con DNA.

Bloccano il metabolismo dei pentoso-

fosfati, causando deplezione di NADP.

Attive sulle forme esoeritrocitiche e

sui gametociti.

TERAPIA DELLA MALARIA

Artemisinin-based combination therapy (ACT). A combination of artemisinin or one of its derivatives with an antimalarial or antimalarials of a different class.

Abbreviazioni comunemente usate per farmaci antimalarici e loro combinazioniAL artemether plus lumefantrine combinationAQ amodiaquineAS artesunateAS+AQ artesunate plus amodiaquine combinationAS+MQ artesunate plus mefloquine combinationAS+SP artesunate plus sulfadoxine-pyrimethamine combinationCQ chloroquineDHA+PPQ dihydroartemisinin plus piperaquine combinationMQ mefloquinePQ primaquineSP sulfadoxine-pyrimethamine combination

WHO Guidelines, 2010

Treatment of uncomplicated P. falciparum malaria

Artemisinin-based combination therapies (ACTs) are the recommended treatments for uncomplicated P. falciparum malaria.

The following ACTs are recommended:

■ artemether plus lumefantrine, artesunate plus amodiaquine, artesunate

plus mefloquine, and artesunate plus sulfadoxine-pyrimethamine.The choice of ACT in a country or region will be based on the level of

resistance of the partner medicine in the combination.Artemisinin and its derivatives should not be used as monotherapy.

Second-line antimalarial treatment:

■ alternative ACT known to be effective in the region;■ artesunate plus tetracycline or doxycycline or clindamycin; any of these combinations to be given for 7 days;■ quinine plus tetracycline or doxycycline or clindamycin; any of these

combinations should be given for 7days. WHO Guidelines, 2010

Riepilogo: FARMACI ANTIMALARICI

Piperaquine

Treatment of severe malaria

Full doses of parenteral antimalarial treatment should be started without delayFor adults, artesunate IV or IM:

■ artemether or quinine is an acceptable alternative if parenteral artesunate is

not available.For children, artesunate IV or IM

■ artemether or quinine is an acceptable alternative if parenteral artesunate is

not available.Give parenteral antimalarials in the treatment of severe malaria for a

minimum of 24 h, once started (irrespective of the patient’s ability to tolerate oral medication earlier) and, thereafter, complete treatment by giving a complete course of:■ an ACT;■ artesunate plus clindamycin or doxycycline;■ quinine plus clindamycin or doxycycline.

If complete treatment of severe malaria is not possible, patients should be given pre-referral treatment and referred immediately to an appropriate facility for further treatment. The following are options for pre-referral treatment : rectal artesunate, quinine IM, artesunate IM, artemether IM.

WHO Guidelines, 2010

ASSOCIAZIONI

Meccanismo di azione riconducibile alla somma di quelli osservati per i due

composti isolati

Effetto sinergico perché entrambi agiscono sul processo di detossificazione dell’

eme.

L’ associazione non dà gli effetti tossici osservati per la LUM (cardiotossicità) e l’

ARTEM ( tossicità neurologica)

L’ associazione fa parte delle strategia antimalarica chiamata ACT (Artemisinin

Combined Therapy)

Riamet, Co-arthemer

ASSOCIAZIONI

N

N

NH2

NH2O

O

O SNHN

OO

O

NH2

Trimetoprim-sulfametossazolo (TS)

ANTIFLAGELLATI

FLAGELLATI(Mastigofori)

Giardie

Trichomonas

TRIPASOMI

LEISHMANIE

BERSAGLI IDENTIFICATI A FINI CHEMIOTERAPICI NEI PARASSITI

Bersaglio Parassita Inibitori

1. Enzimi specifici del parassita

DHPS Sporozoi Sulfamidici e DDS

Piruvato:ferredossima ossidoriduttasi Protozoi anaerobi Nitroimidazoli

Fosfotrasferasi Protozoi flagellati Allopurinolo riboside

2. Enzimi indispensabili al parassita

Fosforibosiltrasferasi delle purine Protozoi Allopurinolo

Decarbossilasi dell’ornitina Protozoi a-Difluorometilornitina

Enzimi glicolitici Tripanosomi Glicerolo + acido salicilidrossammico e Suramina

3. Funzioni biochimiche con diversa sensibilità ai farmaci (par./ospite)

Trasportatore della tiamina Coccidie Amprolio

Trasportatore mitocondriale di elettroni Coccidie 8-idrossichinoline

Microtubuli Elminti Benzimidazoli

Trasmissione sinaptica degli impulsi nervosi Elminti Levamisolo, piperazina

4. DHFR (isoenzima) Sporozoi Antifolici

Diammidine

Propamidina: Antisettico vaginale

contro le Tricomonadi.

Pentamidina: i.m. contro il

Trypanosoma gambiense, I stadio,

anche profilattico contro le Leishmanie.

Stilbamidina

Idrossistilbamidina: i.v. contro i

funghi.

Diminazene

O (CH2)3 O

NH

NH2HN

H2N

O (CH2)5 O

NH

NH2HN

H2N

HN

H2N

CH CH

NH

NH2

HN

H2N

CH CH

NH

NH2

OH

HN

H2N

N N NH

NH

NH2

Strutture varie

N

N

N

NH

H2N

H2N

As

S

S CH2OH

O CHO2N N NH CO NH2 O CHO2N N N SO2

H3C

OH

OH

NOH

N

N

N

N

OH

CH2OH

CHOH

CH

CH

CH

COONa

O

O

O

Sb

OH

O Sb

OH

O CH

CH

CH

COONa

CHOH

CH2OH

O

O

Suramina sodica (anche RT inh.) contro tripanosomi, elminti

Melarsoprolo (in. bios. piruvato) contro tripanosomi

Nitrofurale, nitrofurazone (semicarb.)

contro tripanosomi

Nifurtimox contro Trip. Cruzi e Leish.

Brasiliensis

Ac. salicilidrossammico(in. glic fos ox)(contro

tripanosomi

Allopurinolo(riboside) (ini. PRT e XAO) contro leishmanie

Stibogluconato sodico (inib. bios. piruvato) contro leishmanie,

elminti (schistosomi)

HN

SO3Na

SO3Na

NaO3S

O

CH3

NH

O

NH O

NH

HN

O

H3C

O

NH

SO3Na

SO3Na

SO3Na

TRIPANOSOMIASI

Africana

Malattia del sonno

Americana

Morbo di Chagas

Tripanosomiasi africana

Colpisce 20-30 mila persone/anno; endemica in numerosi Paesi sub-Sahariani

Trasmessa mediante puntura della mosca tse-tse (Trypanosoma brucei gambiense or Trypanosoma brucei rhodesiense). I t. diffondono in tutto l’organismo, localizzandosi talvolta nel fluido cerebrospinale e nel SNC

Farmaci

Suramina sodica negli stadi iniziali; le fasi più avanzate (SNC), non risentono della cura perché il farmaco non riesce ad attraversare la BEE

Pentamidina (in associazione con suramina) nelle fasi iniziali

Melarsoprolo negli stadi avanzati, in associazione con 2,3-dimercatopropanolo (effetti collaterali)

Eflornitina, approvato nel 1990 dalla FDA (inib. ornitina decarbossilasi); usata in associazione con Nifurtimox

H2NCOOHH2N

CF3

2-(triiflurometil)-D,L-ornitina

Tripanosomiasi americana

Diffusione in America Centrale e Meridionale

L’agente causale (T. cruzi) trova ospitalità in cani, gatti, maiali, scimmie e pipistrelli. Trasmessa da insetti , kissing bugs.

Due fasi. ACUTA (60 gg): può essere asintomatica o causare febbre, gonfiore addominale, epatomegalia, miocardite. CRONICA: lenta perdita di massa muscolare; complicazioni cardiache (fatali, talvolta)

Farmaci

Nifurtimox, attivo contro tutti gli stadi del parassita; usato in associazione con cortisone

Benznidazolo

N HN

O

N

O2N

MITOCONDRIO

Componente

della deidrogenasi

Ossidasi

terminale

Glicerofosfato ossidasiH2O

1/2 O2

e-

3PGA

Glucosio

G6P

F6P

FDP

ATP

ADP

GAP DHAP

DPGA GP

NAD+

NADH

ATP

ADP

ATP

ADP

ATP

ADP

GLICOSOMI

Glicerolo

Melarsen ossido

Acido salicilidrossamico

VIE GLICOLITICHE NELLE FORME EMATICHE DI TRYPANOSOMA BRUCEI

Suramina

CITOPLASMA

PEP Piruvato3PGA 2PGA

ATP ADP

A. Fairlamb. Biochemistry of trymanosomiasis and rational approaches to chemoterapy. Trends Biochem. Sci. 1982, 7, 249

LEISHMANIOSI

Diffusa ai Tropici, trasmessa attraverso la puntura di una zanzara infetta

Il p. ha molti ospiti: uomo, cane, gatto; si moltiplica in prossimità del sito di iniezione, dove provoca una lesione.

Forme malattia Localizzazione Sintomi

VISCERALE“Febbre nera” (indiana)

Sistemica (invasione di organi interni)

Ingrossamento di fegato e milza, perdita di peso, anemia, leucopenia, emorragie

CUTANEATessuto cutaneo e mucose

Ulcerazioni

Farmaci

Sodio Stibogluconato (il 5% non risponde a questo antimoniale). In alternativa: Pentamidina

ALLOPURINOLO (inibitore fosforibosil transferasi delle purine)

Milfetosina

E’ un farmaco di natura fosfolipidica ( cfr. fosfatidilcolina, trigliceride)

Approvato nel 2014, viene utilizzato (per OS, unico) per le leismaniosi viscerale e cutanea

Catena C16

N

N NN

NH2

O

OH OH

O P O-

O-

O

N

NNN

NH2

O

OHOH

OPO

O-

O

P

O

O-

P

O-O

O-

N

N N

N

OH

O

OH OH

O P O-

O-

O

N

N NH

N

OH

N

N NH

N

OH

HO

N

N NN

OH

O

OH OH

OH

PRPPPPi

XPO4

Ipoxantina-guanina

fosforibosil-transferasi

Fosfodiesterasi dei

nucleosidi purinici

Allopurinolo Ossipurinolo

ESCRETO

Allopurinolo riboside

Alloadenosina-5'-trifosfato

DNA ANOMALO

LEISHMANIA UOMOPARASSITA E UOMO

Metabolismo

dell’allopurinolo e

dell’allopurinolo

riboside nelle

leishmanie e nell’uomo.

PRPP = fosforibosilpirofosfato

PPi = pirofosfato inorganicoXPO4 = donatore di fosfato

Nell’uomo è substrato della XAO, con affinità 15-20 volte superiore a quella della xantina stessa, che inibisce reversibilmente

(analogo delll’ ipoxantina)

Metabolismo di nucleosidi di basi puriniche ad acido urico

La xantina oxidasi è inibita reversibilmente dall’ allopurinolo (antiuricosurico, antigotta)

NH2

R

N

NN

N

H N N

His238

H

O

O

Glu217

HHO

O

OAsp295

Zn2+

His15 His17His214

NH2

R

N

HNN

N

N N

His238

O

O

Glu217

HH

O

O

O

Asp295

Zn2+

His15 His17His214

O

R

N

HNN

N

H N N

His238

O

O

Glu217

HHO

O

O

Asp295

Zn2+

His15 His17His214

HH

OH

H2O

NH3

Meccanismo di azione dellaAdenosin Deaminasi (ADA)

AMEBIASI

Malattia tropicale, presente anche in zone temperate con livelli igienici scadenti

Agenti causali: ceppi patogeni di Entamoeba hystolytica, che si trova sia nella forma stabile di ciste che nella forma instabile di trofozoita

Vie di trasmissione: ingestione di bevande e cibi contaminati da materiale fecale proveniente da persone infette oppure insetti (mosche specialmente)

Sintomi: dissenteria, febbre, brividi, emorragie intestinali

La terapia si basa sui differenti stadi della malattia:

FASI SINTOMI

ASINTOMATICA Presenza di cisti nelle feci

SINTOMATOLOGICA o INTESTINALE

Diarrea leggera o sanguinante con cisti e/o trofozoiti

EXTRA-INTESTINALEAscessi epatici; può coinvolgere altri organi (polmoni, pericardio, tratto genito-urinario)

Anche associazioni

FARMACI ANTIAMEBICI

INTESTINALI TISSULARI(Forme extra-intestinali; es. amebiasi epatica)

Dicloroacetamidi(Diloxamide)

8-Idrossichinoline(Iodochinolo, cliochinolo)

Antibiotici(Eritromicina, Paromomicina,

Tetracicline)

Nitroimidazoli(Metronidazolo, Niridazolo)

Emetine(Emetina, Deicroemetina)

Clorochina

O2N O CH2 N COCHCl2

CH2

CH2OH

O2N CH CH NH COCHCl2

OH OH

O2N CH2 CH2 NH COCHCl2

CH3O

OCH3

CH2 N COCHCl2

CH2

CH2OH

Cl

Cl

N COCHCl2

CH3

HO

N COCHCl2

NH NH2

O

DICLOROACETAMMIDI

Cloramfenicolo - Antibiotico antibatterico, attivo su grossi virus

Attività antivirale in vitro

Clorfenossamide - Antiamebico intestinale

Clorbetamide - Antianchilostoma, antiamebico

Dilossanide - Antiamebico

Antibatterico (uso veterinario contro Brucella abortus)

ANTIAMEBICI Meccanismo (bersaglio)

Selettività

8-IDROSSICHINOLINEInib. Trasporto mitocondriale di elettroni

Diversa sensibilità, nell’ospite e nel parassita, della funzione biochimica target

NITROIMIDAZOLI e NITROTIAZOLI

Inib. Piruvato: Ferredossina ossidoreduttasi

Enzima specifico del parassita

Ossina (8-Idrossichinolina) (R=R’=R”=H) Antisettico, fungistatico, deodorante (topico)

Nitrossolina (5-Nitro-8-idrossichinolina) (R=NO2, R’=R”=H) Antibatterico intestinale e urinario

Chiniofone (Ac. 7-iodo-8-idrossi-chinolin-5-solfonico) (R=SO3H, R’=I, R”=H Antisettico topico, antiamebico intestinale

Cliochinolo (5-Cloro-7-iodo-8-idrossi-chinolina) (R=Cl, R’=I, R”=H) Antibatterico topico e intestinale, antitrichomonas, antiamebico intestinale, antimicotico

Brossichinolina (5,7-Dibromo-8-idrossi-chinolina) (R=R’=Br, R”=H)Antibatterico intestinale

Iodochinolo (5,7-Diiodo-8-idrossi-chinolina) (R=R’=I, R”=H) Antitrichomonas, antiamebico intestinale

Clorochinaldolo (5,7-Dicloro-chinaldina) (R=R’=Cl, R”=CH3) Antibatterico, antimicotico

8-IDROSSICHINOLINE

Fanquone (Fenantrolinchinone)

Antitrichomonas, antiamebico intest.

NN

O O

NR'

OH

R

R"

Miltefosine has shown promise against Naegleria fowleri (brain-eating!) and other free-living amoebae

Miltefosine

Nitroimidazoli

Tinidazolo(Fasigin)

Azomicina(Antibiotico ad

az. antibatterica)

NimorazoloAntitrichomonas (topico e orale)

Ornidazolo(Tiberal)

Metronidazolo(Flagyl)

Antitrichomonas (topico e orale), antitripanosoma,

antigiardiaco, antiamebico

MisonidazoloRadiosensibilizzante nella

terapia del cancro

BenznidazoloAntitripanosoma

N

N

H

NO2

N

N

CH2

O2N CH3

CH2 OH

N

N

CH2

O2N CH3

CH2 N O

N

N

CH2

O2N CH3

CH2 SO2 C2H5

N

N

CH2

O2N CH3

CHOH CH2Cl

N

N

CH2

NO2

CO NH CH2

N

N

CH2

NO2

CHOH CH2 O CH3

Nitrotiazoli

AminitrazoloAntischistosoma

Tenoilammido-nitrotiazolo

Antitrichomonas, antimicotico

NitiazideAntitrichomonas

AcinitrazoloAntitrichomonas

Niridazoloantischistosomico, antiamebico

N

SO2N NH2

N

SO2N NHCOCH3

N

SO2N NH CO S

N

SO2N NH NH

O

CH2CH3

N

SO2N N NH

O

SINTESI NITROIMIDAZOLI

Imidazolo e 2-metilimidazolo sono i composti chiave per la preparazione di antiprotozoari e antimicotici

C

CO

OH

H

2 NH3

O

C

H

R

N

HN R

+ +- 3 H2O

R = H, CH3

Sintesi di Radziszewski

NNH

R

HNO3

NNH

R

NO2

HNN

R

NO2

1

5 4

1

Nitrazione

NNH

NO2

Cl (CH2)2 N ONaOH

- HCl

NN

NO2

(CH2)2 N O+

NNH

NO2

CH3

O NN

NO2

CH3

CH2 CH2OH+

Nimorazolo

Metronidazolo

NNH

NO2

CH3

O

Cl

NN

NO2

CH3

CH2 CH

OH

CH2Cl+

Ornidazolo

Tinidazolo

NNH

NO2

CH3

H3C SO2 O (CH2)2 SO2 C2H5

NaOH NN

NO2

CH3

(CH2)2 SO2 C2H5+

- TosOH

Tosilato di 2-etilsolfoniletanolo

DIA Addizionali

NYU Langone Medical Center / New York University School of Medicine. "Widely Prescribed Anti-parasite Drug Targets Cancer-causing Protein." ScienceDaily 13 August 2008. 7 November 2008: http://www.sciencedaily.com­ /releases/2008/08/080807082137.htm>.

Bcl2

BA

X

No apoptosi

Mebendazolo

N

NH

NH

O

O

O

CH3

Mebendazolo

Sporozoiti(1)

Schizonti

Anofele

FEGATOForme pre-eso

eritrociticheERITROCITI

[Riproduzione asessuata]

(48 ore)Trofozoiti

Merozoiti(10-30000)

Merozoitieritrocitici

(16)

Gametociti,M/F

Riproduzione sessuata(Stomaco)

Ghiandole salivari

UOMO

ANOFELE

Ciclo Vitale del parassita della malaria P. Falciparum

Anelli

(Posner et al., 1995 )

( Jefford et al., 1996)

Uno studio del 2005 in un modello di

lievito ha dimostrato che il farmaco

interferisce con la catena elettronica di

trasporto, generando ROS locali, con

conseguente depolarizzazione della

membrana mitocondriale.

L’attacco del Fe sull’endoperossido

avviene preferenzialmente sull’O1 e in

tale legame non è coinvolto l’O14.

WR99210(X-ray)

WR99210

DHF

7,8-dihydrofolate

ASSOCIAZIONI

L’atovaquone depolarizza i mitocondri del parassita e inibisce il loro trasporto

elettronico (unicità di meccanismo d’azione tra gli antimalarici)

Il cicloguanil (metabolita del proguanil) inibisce la DHFR del parassita. Il

Proguanil stesso potenzia l’attività dell’atovaquone.

Entrambi attivi nei confronti delle forme eritrocitiche ed esoeritrocitiche del P.

falciparum, compresi i ceppi resistenti alla clorochina, alla meflochina e

all’associazione pirimetamina/sulfadoxina. L’associazione atovaquone/proguanil è

attiva contro gli stadi ematici ma non epatici del Pl. vivax e del Pl. Ovale, e anche

Pl. malariae.

NH NH NH

NH NH

Cl

Proguanil

O

O

Cl

OHAtovaquone