Neoplasia polmonare: percorso diagnostico nell’ASL3

Il nodulo polmonare e i risultati dello studio Italung

Dott. Florio Innocenti

Dott.sa Michela Grazzini

DefinizioneFleischner Society

Nodulo polmonareNodulo polmonare

Opacità parenchimale polmonare di aspetto rotondeggiante con diametro compreso tra 2-30 mm

Micronodulo polmonareMicronodulo polmonare

Opacità rotonda, piccola con diametro tra 5 e 3 mm

MassaMassa

Opacità polmonare solitaria con diametro oltre 3 cm

Nodulo polmonare: crescita

Si definisce crescita di un nodulo solido un suo aumento di diametro pari ad almeno il 20% o ad 1 mm o al 50% del suo volume.

Frequenza

L’elevata capacità risolutiva della TC con multidetettori (MDCT) permette il riscontro di noduli di 3-5 mm in una elevata percentuale di casi (all’esame di screening si riscontrano noduli < 5 mm in oltre il 70% dei casi).

85-90% noduli <5mm

Noduli polmonari: classificazione secondo la densità

Solidi: i piu' frequenti,hanno densità dei tessuti molli e oscurano il contorno dei vasi con cui sono a contatto.

Non solidi: densità inferiore ai vasi,appaiono come aree di “ ground glass”.Se persistono dopo 1 mese diventano” noduli persistenti o cronici”. Al di sopra di 5 mm molto sospetti per adenoca

Misti o parzialmente solidi: caratteristiche intermedie

Nodulo e rischio di tumore per fumatori

Il rischio relativo di K per maschi fumatori è 10 volte rispetto ai NS

I forti fumatori il RR è 15-35 volte più grande

In Giappone è stata rilevata una minore differenza di incidenza di K fra NS e S con elevata prevalenza di tumori anche in NS rispetto agli USA( esp a fumo passivo?) (Sone,2001)

Nodulo Polmonare solido:fattori di rischio

Età: la metà dei fumatori > 50 aa hanno almeno 1 nodulo alla Tc iniziale di screening e dopo 1 anno il 10% sviluppa un nuovo nodulo. L'età più avanzata correla con > rischio di cancro

Tempo di raddoppiamento: se < 30 gg di solito si tratta di noduli correlati a processi infettivi,anche se linfoma e metastasi possono avere un simile comportamento.

Altri Fattori di rischio per Noduli solidi

• Dimensioni: solo lo 0,2% dei noduli < 3 mm diventerà maligno,0,9%se fra4 e 7 mm,18% se fra 8 e 20 e 50% se > 20 mm (Henschke)

• Accrescimento: il t. di raddoppiamento per la maggior parte dei noduli è fra 30 e 400 giorni. I ground glass,i ground glass con componente solida e i solidi hanno tempi di radd.diversi,rispettivamente di 813,457 e 149 gg ( Hasegawa)

Noduli Polmonari subsolidi

Possono essere parzialmente solidi o solo ground glass(GG):rispettivamente hanno il 34 ed il 18% di possibilità di malignità rispetto al 7% delle forme solide

Spesso hanno lento accrescimento e basso SUV alla PET ( t. di raddopp fino a 1346 gg)

I GG di solito sono Ca bronchioloalveolare o adenoca invasivo o iperplasia adenomatosa

Probabilità di malignità di un nodulo indeterminato

Storia precedente di cancro

Età più avanzata

Abitudine al fumo

Precedente esposizione a carcinogeni (asbesto,radon,...)

Dimensioni ( solo l'1% dei t. < 5 mm diventerà K);una elevata probabilità si ha in sogg con storia di K e dimensioni del nodulo fra 5 e 10 mm

Nodulo polmonare: rischio in base alla sede

I noduli dei lobi superiori di solito sono adenoca.

Noduli triangolari od ovoidali di 3-9 mm,contigui alle scissure,di solito sono linfonodi intrapolmonari

Grappoli (“clustering”) di diversi noduli suggeriscono una causa infiammatoria o granulomatosa, anche se possibili in adenoca.

Nodulo polmonare: rischio in base a forma e dimensione

La forma raramente contribuisce alla diagnosi eziologica: solo nei casi caratteristici di MAV, aspergilloma con cavitazioni, atelettasia rotonda,broncocele con impatto mucoide la forma è caratteristica

La dimensione non costituisce un criterio definitivo,ma solo un indicatore della probabilità di malignità

Nodulo Polmonare solido:studio TcL'analisi volumetrica è suggerita come tecnica più

attendibile della misura dei soli diametri,ma in realtà è possibile anche un'ampia variabilità (interscan volume variation +/- 20%)

Nodule Enhancement

Se < 15HU predittiva di lesione benigna

Se > 20 HU è indice di malignità (sensib.98%,specificità 73%,accur.85%)

Falsi negativi: adenoca

Falsipositivi:

polmoniti,TBC,sarcoidosi,amiloidosi,origine infettiva

Noduli polmonari: PET/TC

Alta sensibilità ( 97%) ma specificità non elevata(78%) per noduli con diametro >1 cm

SUV è positiva se >2,5

Falsi positivi:sarcoidosi,noduli di origine granulomatosa, aspergillomi, amiloidosi, a.reumatoide

Falsi negativi: carcinoidi, adenoca mucinosi

Noduli polmonari: altre tecnichediagnostiche

Biopsia broncoscopica

TNB (agobiopsia transtoracica eco o Tc guidata): prima scelta per i noduli periferici

VATS

Toracotomia

Noduli polmonari e determinazione di microRNA e DNA circolante

Frammenti di DNA e RNA liberi dalle cellule si ritrovano nel sangue circolante

Alcuni miRNA hanno un ruolo importante come oncogeni o soppressori tumorali

La loro determinazione su sangue puo' avere un ruolo nella distinzione fra noduli benigni e maligni (det. fenotipo con differenziazione delle forme più aggressive:ruolo nella diagnosi precoce e follow-up del t. polmonare?)

Nodulo polmonare:problemi del follow-up

Potenziale morbidità e mortalità dalla chirurgia dei noduli falsamente positivi

Costi elevati

Ansia indotta nei soggetti sottoposti a follow-up

Aumentata esposizione radiante non necessaria (soprattutto nei soggetti giovani)

Follow up noduli sub-solidi

ITALUNG_CT

studio prospettico randomizzato per lo studio prospettico randomizzato per lo screening del tumore polmonare con TC screening del tumore polmonare con TC

torace a basso dosaggiotorace a basso dosaggio

Neoplasia più diffusa al mondo Neoplasia più diffusa al mondo (Nord-America ed Europa)(Nord-America ed Europa)

Seconda causa di neoplasia negli uomini e nelle donneSeconda causa di neoplasia negli uomini e nelle donne

Principale causa di morte per cancro in entrambi i sessi Principale causa di morte per cancro in entrambi i sessi

Aumento di incidenza nelle donneAumento di incidenza nelle donne

Aumento di incidenza negli anzianiAumento di incidenza negli anziani

Sopravvivenza globale a 5 anni del 10 -15% circaSopravvivenza globale a 5 anni del 10 -15% circa

SCREENING: PERCHE’?SCREENING: PERCHE’?

A.J. Alberg et al, Chest 2003; 123:21S-49SA.J. Alberg et al, Chest 2003; 123:21S-49S

TUMORE POLMONARE: TUMORE POLMONARE: Sopravvivenza e stadioSopravvivenza e stadio

Mountain 1997

0

25

50

75

100

0 12 24 36 48 60

MONTHS

% S

UR

VIV

ING IA

IB

IIA

IIB

IIIA

IIIB

IV

1. Screening e Rx Torace standard

North London Cancer Study, 1959

Erfurt County Study, 1972

John Hopkins Lung project, 1970 Nessuno di questi studi ha rilevato una diminuzione di mortalità perMSKLP, 1970 tumore polmonare Mayo Lung Project, 1971-1983

Perché lo screening con Rx ha fallito?

•Difficoltà nel rilevare lesioni del diametro inferiore a 10 mm

•Scarsa definizione dei tumori periferici•Elevato indice di accrescimento dei tumori

centrali

A.Rossi et al, Crit Rev Oncol Hematol 2005, 21 Jun

2.Screening e analisi citologica dell’espettorato

ANNI ’70 E ‘80 John Hopkins MSKLP

Nessun decremento della mortalità

P.B.Bach et al, Chest 2003;123: 83S-88S

Perché lo screening con l’analisi citologica dell’espettorato ha fallito?

•Esame non adeguato per indagare i carcinomi periferici

• Individua i tumori centrali ad uno stadio troppo avanzato

1000 volontari di età media 60 aa, fumatori 1000 volontari di età media 60 aa, fumatori >> 10 pack/years 10 pack/years

RX torace e TC a bassa dose RX torace e TC a bassa dose

Early Lung Cancer Action Early Lung Cancer Action Project (ELCAP)Project (ELCAP)

Rx torace LTCRx torace LTC

Noduli 196 559

Lancet 1999; 10:99-105Lancet 1999; 10:99-105

Neoplasie 7 (0,7%) 27 (2,7%)

Neoplasie resecabili: 26/27

La TC a basso dosaggio incrementa la sensibilità La TC a basso dosaggio incrementa la sensibilità diagnostica dei tumori polmonari in stadio operabile nella diagnostica dei tumori polmonari in stadio operabile nella popolazione a rischiopopolazione a rischio

Elevata frequenza di “falsi positivi”Elevata frequenza di “falsi positivi”

Early Lung Cancer Action Early Lung Cancer Action Project (ELCAP)Project (ELCAP)

Lancet 1999; 10:99-105Lancet 1999; 10:99-105

CONCLUSIONICONCLUSIONI

Kaplan-Meier Survival Curves for 484 Participants with Lung Cancer and 302 Participants with Clinical Stage I Cancer Resected within 1 Month after Diagnosis

The International Early Lung Cancer Action Program Investigators. N Engl J Med 2006;355:1763-1771

Conclusion

• Annual spiral CT screening can detect lung cancer that is curable

Original Article Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose

Computed Tomographic Screening

The National Lung Screening Trial Research Team

N Engl J MedVolume 365(5):395-409

August 4, 2011

Study Overview

The National Lung Screening Trial investigators report that persons undergoing three annual screening examinations with low-dose computed tomography had a 20% reduction in lung-cancer mortality as compared with those screened with annual chest radiography.

Cumulative Numbers of Lung Cancers and of Deaths from Lung Cancer.

The National Lung Screening Trial Research Team. N Engl J Med 2011;365:395-409

Conclusions

Screening with the use of low-dose CT reduces mortality from lung cancer.

Lead-Time BiasLead-Time Bias

Length-Time BiasLength-Time Bias

Overdiagnosis BiasOverdiagnosis Bias

LIMITAZIONE DEGLI STUDILIMITAZIONE DEGLI STUDI

La diagnosi dil tumore è anticipata nel caso sottoposto a screening rispetto al gruppo di controllo; in tal modo risulta un apparente aumento della sopravvivenza anche se il tempo dell’exitus è lo stesso in entrambi I gruppi

Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

Lead-Time Bias

La probabilità di diagnosticare un tumore è in relazione al suo indice di accrescimento. I tumori aggressivi hanno un breve periodo di screening (il tempo tra la possibile diagnosi e la comparsa di sintomi); per tale motivo, I pazienti con tumori aggressivi, anche se indagati frequentemente, hannopiù probabilità di essere sintomatici, al contrario dei pazienti con tumori non aggressivi che hanno una maggior probabilità di essere indagati quando ancora sono asintomatici: ne risulta che una maggior percentuale di tumori asintomatici è trovata nei pazienti sottoposti a screening, determinando un apparente aumento della sopravvivenza

Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

Length-Time Bias

Il riscontro di tumori asintomatici nei gruppi sottoposti a screening aumenta apparentemente il numero di casi di tumore polmonare e ne aumenta la sopravvivenza; questo perchè i soggetti sottoposti a screening potrebbero giungere ad exitus per altre cause, senza che il tumore sia sintomatico.

Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633

Overdiagnosis Bias

ITALUNG_CT

studio prospettico randomizzato per lo studio prospettico randomizzato per lo screening del tumore polmonare con TC screening del tumore polmonare con TC

torace a basso dosaggiotorace a basso dosaggio

AOU Pisa 1

ASL 3 - Pistoia 1

AOU Careggi

Firenze 3

CSPO Firenze

Centro di coordiname

nto

Centri di Screening

Trial randomizzato controllato Possibilità di collaborazione internazionale

con altri studi in corso:

– Studio NLSC del NCI – USA (50.000 soggetti)– Studi Europei (20.000 soggetti)

• Studio Nelsen (Olanda)

• Studio Danese

• Studio Italung_CT

• Studi possibili in Francia, Germania, Inghilterra

ITALUNG_CT

CRITERI DI INCLUSIONE

Età 55 a. – 69 a.Età 55 a. – 69 a.

Residenti registrati presso un MMGResidenti registrati presso un MMG

dell’area di riferimento del centro di dell’area di riferimento del centro di

screeningscreening

Fumatori o ex fumatori da meno di Fumatori o ex fumatori da meno di

dieci annidieci anni, con un’esposizione cumulativa , con un’esposizione cumulativa

al fumo di sigaretta di al fumo di sigaretta di almeno 20 almeno 20

pack/yearspack/years

Selezione dei Soggetti

CRITERI DI ESCLUSIONE RifiutoRifiuto del soggetto o impossibilità a fornire del soggetto o impossibilità a fornire

un consenso pienamente informatoun consenso pienamente informato

Storia di cancroStoria di cancro ai polmoni, alla mammella o ai polmoni, alla mammella o altra neoplasia escluse le neoplasie cutanee altra neoplasia escluse le neoplasie cutanee (eccetto il melanoma maligno cutaneo)(eccetto il melanoma maligno cutaneo)

Soggetti infermi o affetti da gravi patologieSoggetti infermi o affetti da gravi patologie che ne impedirebbero la partecipazioneche ne impedirebbero la partecipazione

Presenza di un Presenza di un qualsiasi disturbo che qualsiasi disturbo che precluda l’esecuzione dello screeningprecluda l’esecuzione dello screening

Caratteristiche dello studio

1.500 soggetti per braccio Randomizzazione 1:1

Consenso informato: primo consenso alla randomizzazione

successivo consenso in ambulatorio

Per il braccio attivo:

Tc torace a basso dosaggio, annuale, per 4 anni (test di base + 3 test di

ripetizione annuali)

Caratteristiche dello studio

– Studio collaterale sui biomarcatori (sangue, espettorato, materiali biologici) al test di base, in caso di follow-up e nei casi di neoplasia

– Coinvolgimento dei MMG nella selezione dei soggetti

– Questionario di arruolamento (fumo, professione, ambiente, sintomi respiratori, comorbidità, familiarità, stato socio-economico, utilizzo servizi sanitari)

– Doppia lettura radiologica

Per braccio attivo e braccio di controllo:

follow-up per 6 anni (4 anni dello studio + 2 anni successivi)

primo accesso gratuito al centro antifumo

Caratteristiche dello studio

Tc positiva se:Test di base: almeno un nodulo solido o

parzialmente solido 5 mm o un nodulo non solido

10 mm follow-up a 1-3 mesi

Test di ripetizione:

•nuovi noduli non calcificati, indipendentemente dalle dimensioni;

•crescita di un nodulo o della sua componente solida se parzialmente solido

• comparsa di componente solida in un nodulo precedentemente non solido follow-up a 1-3-6 mesi

Conclusioni 1Conclusioni 1

1- Lo screening con Tc torace a bassa dose riduce la mortalità per tumore polmonare

2- Determina un eccesso di diagnosi (Overdiagnosis) di tumori polmonari

3- In soggetti ad alto rischio l'esame Tc torace annuale può essere vantaggioso fino a che le comorbilità non limitino il guadagno in aspettativa di vita derivante dallo screening

Conclusioni 2Conclusioni 2

3- I costi dell'estensione dello screening a tutta la popolazione di fumatori o ex fumatori sono elevati per cui, al momento, sono consigliabili ulteriori studi in particolare sul rapporto costo-beneficio, sull'entità dell'overdiagnosis, sulla possibilità di eseguire Tc non annuale, sulla scoperta di marcatori che individuino i noduli a rischio,

4- selezione di sottogruppi a rischio più elevato

5- Per i soggetti singoli: corretta informazione da parte del MMG sulle potenzialità e i rischi dello screening e sui vantaggi derivanti comunque dalla cessazione del fumo di sigaretta.

BIBLIOGRAFIA

James L.Mulshine and Daniel C.Sullivan;N Engl J Med 2005;352:2714-20A.J.Alberg et al, Chest 2003;123:21S-49SChest 2000; 117:80SP.B.Bach et al, Chest 2003;123: 83S-88ST.J.Kuzniar et al, Med Sci Monit, 2004; 10(2):RA21-30J.R.Swensen et al, Radiology 2003; 226:756-761F.C. Detterbeck et al, Chest 2004; 125:2294-2308S.Lam et al, Chest 1998; 113: 696-702F.R.Hirsch et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: abstract 1201A.Rossi et al, Crit Rev Oncol Hematol 2005, 21 JunVan Klaveren et al, Eur resp J 2001;18: 857-866Diederich S. et al,Lung Cancer 2004 Aug; 45 Suppl 2:S13-9Deppermann KM, Lung Cancer 2004 Aug;45 Suppl 2:S39-4Spira et al, N Engl J Med 2004;350:379-389, ASCO 2004Lancet 1999; 10:99-105Henschke CI; Radiology 2004; 231:164-168Clin Imaging 2004;28:317-321Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633Pastorino Lancet 2003; 362:593-597

Partecipanti allo studio ASL 3 PistoiaPartecipanti allo studio ASL 3 PistoiaU.O.PneumologiaU.O. RdiologiaU.O.Anatomia PatologicaU.O. Epidemiologia

Fondazione Pofferi