Neoplasia polmonare: percorso diagnostico nell’ASL3
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Neoplasia polmonare: percorso diagnostico nell’ASL3
Il nodulo polmonare e i risultati dello studio Italung
Dott. Florio Innocenti
Dott.sa Michela Grazzini
DefinizioneFleischner Society
Nodulo polmonareNodulo polmonare
Opacità parenchimale polmonare di aspetto rotondeggiante con diametro compreso tra 2-30 mm
Micronodulo polmonareMicronodulo polmonare
Opacità rotonda, piccola con diametro tra 5 e 3 mm
MassaMassa
Opacità polmonare solitaria con diametro oltre 3 cm
Nodulo polmonare: crescita
Si definisce crescita di un nodulo solido un suo aumento di diametro pari ad almeno il 20% o ad 1 mm o al 50% del suo volume.
Frequenza
L’elevata capacità risolutiva della TC con multidetettori (MDCT) permette il riscontro di noduli di 3-5 mm in una elevata percentuale di casi (all’esame di screening si riscontrano noduli < 5 mm in oltre il 70% dei casi).
85-90% noduli <5mm
Noduli polmonari: classificazione secondo la densità
Solidi: i piu' frequenti,hanno densità dei tessuti molli e oscurano il contorno dei vasi con cui sono a contatto.
Non solidi: densità inferiore ai vasi,appaiono come aree di “ ground glass”.Se persistono dopo 1 mese diventano” noduli persistenti o cronici”. Al di sopra di 5 mm molto sospetti per adenoca
Misti o parzialmente solidi: caratteristiche intermedie
Nodulo e rischio di tumore per fumatori
Il rischio relativo di K per maschi fumatori è 10 volte rispetto ai NS
I forti fumatori il RR è 15-35 volte più grande
In Giappone è stata rilevata una minore differenza di incidenza di K fra NS e S con elevata prevalenza di tumori anche in NS rispetto agli USA( esp a fumo passivo?) (Sone,2001)
Nodulo Polmonare solido:fattori di rischio
Età: la metà dei fumatori > 50 aa hanno almeno 1 nodulo alla Tc iniziale di screening e dopo 1 anno il 10% sviluppa un nuovo nodulo. L'età più avanzata correla con > rischio di cancro
Tempo di raddoppiamento: se < 30 gg di solito si tratta di noduli correlati a processi infettivi,anche se linfoma e metastasi possono avere un simile comportamento.
Altri Fattori di rischio per Noduli solidi
• Dimensioni: solo lo 0,2% dei noduli < 3 mm diventerà maligno,0,9%se fra4 e 7 mm,18% se fra 8 e 20 e 50% se > 20 mm (Henschke)
• Accrescimento: il t. di raddoppiamento per la maggior parte dei noduli è fra 30 e 400 giorni. I ground glass,i ground glass con componente solida e i solidi hanno tempi di radd.diversi,rispettivamente di 813,457 e 149 gg ( Hasegawa)
Noduli Polmonari subsolidi
Possono essere parzialmente solidi o solo ground glass(GG):rispettivamente hanno il 34 ed il 18% di possibilità di malignità rispetto al 7% delle forme solide
Spesso hanno lento accrescimento e basso SUV alla PET ( t. di raddopp fino a 1346 gg)
I GG di solito sono Ca bronchioloalveolare o adenoca invasivo o iperplasia adenomatosa
Probabilità di malignità di un nodulo indeterminato
Storia precedente di cancro
Età più avanzata
Abitudine al fumo
Precedente esposizione a carcinogeni (asbesto,radon,...)
Dimensioni ( solo l'1% dei t. < 5 mm diventerà K);una elevata probabilità si ha in sogg con storia di K e dimensioni del nodulo fra 5 e 10 mm
Nodulo polmonare: rischio in base alla sede
I noduli dei lobi superiori di solito sono adenoca.
Noduli triangolari od ovoidali di 3-9 mm,contigui alle scissure,di solito sono linfonodi intrapolmonari
Grappoli (“clustering”) di diversi noduli suggeriscono una causa infiammatoria o granulomatosa, anche se possibili in adenoca.
Nodulo polmonare: rischio in base a forma e dimensione
La forma raramente contribuisce alla diagnosi eziologica: solo nei casi caratteristici di MAV, aspergilloma con cavitazioni, atelettasia rotonda,broncocele con impatto mucoide la forma è caratteristica
La dimensione non costituisce un criterio definitivo,ma solo un indicatore della probabilità di malignità
Nodulo Polmonare solido:studio TcL'analisi volumetrica è suggerita come tecnica più
attendibile della misura dei soli diametri,ma in realtà è possibile anche un'ampia variabilità (interscan volume variation +/- 20%)
Nodule Enhancement
Se < 15HU predittiva di lesione benigna
Se > 20 HU è indice di malignità (sensib.98%,specificità 73%,accur.85%)
Falsi negativi: adenoca
Falsipositivi:
polmoniti,TBC,sarcoidosi,amiloidosi,origine infettiva
Noduli polmonari: PET/TC
Alta sensibilità ( 97%) ma specificità non elevata(78%) per noduli con diametro >1 cm
SUV è positiva se >2,5
Falsi positivi:sarcoidosi,noduli di origine granulomatosa, aspergillomi, amiloidosi, a.reumatoide
Falsi negativi: carcinoidi, adenoca mucinosi
Noduli polmonari: altre tecnichediagnostiche
Biopsia broncoscopica
TNB (agobiopsia transtoracica eco o Tc guidata): prima scelta per i noduli periferici
VATS
Toracotomia
Noduli polmonari e determinazione di microRNA e DNA circolante
Frammenti di DNA e RNA liberi dalle cellule si ritrovano nel sangue circolante
Alcuni miRNA hanno un ruolo importante come oncogeni o soppressori tumorali
La loro determinazione su sangue puo' avere un ruolo nella distinzione fra noduli benigni e maligni (det. fenotipo con differenziazione delle forme più aggressive:ruolo nella diagnosi precoce e follow-up del t. polmonare?)
Nodulo polmonare:problemi del follow-up
Potenziale morbidità e mortalità dalla chirurgia dei noduli falsamente positivi
Costi elevati
Ansia indotta nei soggetti sottoposti a follow-up
Aumentata esposizione radiante non necessaria (soprattutto nei soggetti giovani)
Follow up noduli sub-solidi
ITALUNG_CT
studio prospettico randomizzato per lo studio prospettico randomizzato per lo screening del tumore polmonare con TC screening del tumore polmonare con TC
torace a basso dosaggiotorace a basso dosaggio
Neoplasia più diffusa al mondo Neoplasia più diffusa al mondo (Nord-America ed Europa)(Nord-America ed Europa)
Seconda causa di neoplasia negli uomini e nelle donneSeconda causa di neoplasia negli uomini e nelle donne
Principale causa di morte per cancro in entrambi i sessi Principale causa di morte per cancro in entrambi i sessi
Aumento di incidenza nelle donneAumento di incidenza nelle donne
Aumento di incidenza negli anzianiAumento di incidenza negli anziani
Sopravvivenza globale a 5 anni del 10 -15% circaSopravvivenza globale a 5 anni del 10 -15% circa
SCREENING: PERCHE’?SCREENING: PERCHE’?
A.J. Alberg et al, Chest 2003; 123:21S-49SA.J. Alberg et al, Chest 2003; 123:21S-49S
TUMORE POLMONARE: TUMORE POLMONARE: Sopravvivenza e stadioSopravvivenza e stadio
Mountain 1997
0
25
50
75
100
0 12 24 36 48 60
MONTHS
% S
UR
VIV
ING IA
IB
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
1. Screening e Rx Torace standard
North London Cancer Study, 1959
Erfurt County Study, 1972
John Hopkins Lung project, 1970 Nessuno di questi studi ha rilevato una diminuzione di mortalità perMSKLP, 1970 tumore polmonare Mayo Lung Project, 1971-1983
Perché lo screening con Rx ha fallito?
•Difficoltà nel rilevare lesioni del diametro inferiore a 10 mm
•Scarsa definizione dei tumori periferici•Elevato indice di accrescimento dei tumori
centrali
A.Rossi et al, Crit Rev Oncol Hematol 2005, 21 Jun
2.Screening e analisi citologica dell’espettorato
ANNI ’70 E ‘80 John Hopkins MSKLP
Nessun decremento della mortalità
P.B.Bach et al, Chest 2003;123: 83S-88S
Perché lo screening con l’analisi citologica dell’espettorato ha fallito?
•Esame non adeguato per indagare i carcinomi periferici
• Individua i tumori centrali ad uno stadio troppo avanzato
1000 volontari di età media 60 aa, fumatori 1000 volontari di età media 60 aa, fumatori >> 10 pack/years 10 pack/years
RX torace e TC a bassa dose RX torace e TC a bassa dose
Early Lung Cancer Action Early Lung Cancer Action Project (ELCAP)Project (ELCAP)
Rx torace LTCRx torace LTC
Noduli 196 559
Lancet 1999; 10:99-105Lancet 1999; 10:99-105
Neoplasie 7 (0,7%) 27 (2,7%)
Neoplasie resecabili: 26/27
La TC a basso dosaggio incrementa la sensibilità La TC a basso dosaggio incrementa la sensibilità diagnostica dei tumori polmonari in stadio operabile nella diagnostica dei tumori polmonari in stadio operabile nella popolazione a rischiopopolazione a rischio
Elevata frequenza di “falsi positivi”Elevata frequenza di “falsi positivi”
Early Lung Cancer Action Early Lung Cancer Action Project (ELCAP)Project (ELCAP)
Lancet 1999; 10:99-105Lancet 1999; 10:99-105
CONCLUSIONICONCLUSIONI
Kaplan-Meier Survival Curves for 484 Participants with Lung Cancer and 302 Participants with Clinical Stage I Cancer Resected within 1 Month after Diagnosis
The International Early Lung Cancer Action Program Investigators. N Engl J Med 2006;355:1763-1771
Conclusion
• Annual spiral CT screening can detect lung cancer that is curable
Original Article Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose
Computed Tomographic Screening
The National Lung Screening Trial Research Team
N Engl J MedVolume 365(5):395-409
August 4, 2011
Study Overview
The National Lung Screening Trial investigators report that persons undergoing three annual screening examinations with low-dose computed tomography had a 20% reduction in lung-cancer mortality as compared with those screened with annual chest radiography.
Cumulative Numbers of Lung Cancers and of Deaths from Lung Cancer.
The National Lung Screening Trial Research Team. N Engl J Med 2011;365:395-409
Conclusions
Screening with the use of low-dose CT reduces mortality from lung cancer.
Lead-Time BiasLead-Time Bias
Length-Time BiasLength-Time Bias
Overdiagnosis BiasOverdiagnosis Bias
LIMITAZIONE DEGLI STUDILIMITAZIONE DEGLI STUDI
La diagnosi dil tumore è anticipata nel caso sottoposto a screening rispetto al gruppo di controllo; in tal modo risulta un apparente aumento della sopravvivenza anche se il tempo dell’exitus è lo stesso in entrambi I gruppi
Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633
Lead-Time Bias
La probabilità di diagnosticare un tumore è in relazione al suo indice di accrescimento. I tumori aggressivi hanno un breve periodo di screening (il tempo tra la possibile diagnosi e la comparsa di sintomi); per tale motivo, I pazienti con tumori aggressivi, anche se indagati frequentemente, hannopiù probabilità di essere sintomatici, al contrario dei pazienti con tumori non aggressivi che hanno una maggior probabilità di essere indagati quando ancora sono asintomatici: ne risulta che una maggior percentuale di tumori asintomatici è trovata nei pazienti sottoposti a screening, determinando un apparente aumento della sopravvivenza
Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633
Length-Time Bias
Il riscontro di tumori asintomatici nei gruppi sottoposti a screening aumenta apparentemente il numero di casi di tumore polmonare e ne aumenta la sopravvivenza; questo perchè i soggetti sottoposti a screening potrebbero giungere ad exitus per altre cause, senza che il tumore sia sintomatico.
Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633
Overdiagnosis Bias
ITALUNG_CT
studio prospettico randomizzato per lo studio prospettico randomizzato per lo screening del tumore polmonare con TC screening del tumore polmonare con TC
torace a basso dosaggiotorace a basso dosaggio
AOU Pisa 1
ASL 3 - Pistoia 1
AOU Careggi
Firenze 3
CSPO Firenze
Centro di coordiname
nto
Centri di Screening
Trial randomizzato controllato Possibilità di collaborazione internazionale
con altri studi in corso:
– Studio NLSC del NCI – USA (50.000 soggetti)– Studi Europei (20.000 soggetti)
• Studio Nelsen (Olanda)
• Studio Danese
• Studio Italung_CT
• Studi possibili in Francia, Germania, Inghilterra
ITALUNG_CT
CRITERI DI INCLUSIONE
Età 55 a. – 69 a.Età 55 a. – 69 a.
Residenti registrati presso un MMGResidenti registrati presso un MMG
dell’area di riferimento del centro di dell’area di riferimento del centro di
screeningscreening
Fumatori o ex fumatori da meno di Fumatori o ex fumatori da meno di
dieci annidieci anni, con un’esposizione cumulativa , con un’esposizione cumulativa
al fumo di sigaretta di al fumo di sigaretta di almeno 20 almeno 20
pack/yearspack/years
Selezione dei Soggetti
CRITERI DI ESCLUSIONE RifiutoRifiuto del soggetto o impossibilità a fornire del soggetto o impossibilità a fornire
un consenso pienamente informatoun consenso pienamente informato
Storia di cancroStoria di cancro ai polmoni, alla mammella o ai polmoni, alla mammella o altra neoplasia escluse le neoplasie cutanee altra neoplasia escluse le neoplasie cutanee (eccetto il melanoma maligno cutaneo)(eccetto il melanoma maligno cutaneo)
Soggetti infermi o affetti da gravi patologieSoggetti infermi o affetti da gravi patologie che ne impedirebbero la partecipazioneche ne impedirebbero la partecipazione
Presenza di un Presenza di un qualsiasi disturbo che qualsiasi disturbo che precluda l’esecuzione dello screeningprecluda l’esecuzione dello screening
Caratteristiche dello studio
1.500 soggetti per braccio Randomizzazione 1:1
Consenso informato: primo consenso alla randomizzazione
successivo consenso in ambulatorio
Per il braccio attivo:
Tc torace a basso dosaggio, annuale, per 4 anni (test di base + 3 test di
ripetizione annuali)
Caratteristiche dello studio
– Studio collaterale sui biomarcatori (sangue, espettorato, materiali biologici) al test di base, in caso di follow-up e nei casi di neoplasia
– Coinvolgimento dei MMG nella selezione dei soggetti
– Questionario di arruolamento (fumo, professione, ambiente, sintomi respiratori, comorbidità, familiarità, stato socio-economico, utilizzo servizi sanitari)
– Doppia lettura radiologica
Per braccio attivo e braccio di controllo:
follow-up per 6 anni (4 anni dello studio + 2 anni successivi)
primo accesso gratuito al centro antifumo
Caratteristiche dello studio
Tc positiva se:Test di base: almeno un nodulo solido o
parzialmente solido 5 mm o un nodulo non solido
10 mm follow-up a 1-3 mesi
Test di ripetizione:
•nuovi noduli non calcificati, indipendentemente dalle dimensioni;
•crescita di un nodulo o della sua componente solida se parzialmente solido
• comparsa di componente solida in un nodulo precedentemente non solido follow-up a 1-3-6 mesi
Conclusioni 1Conclusioni 1
1- Lo screening con Tc torace a bassa dose riduce la mortalità per tumore polmonare
2- Determina un eccesso di diagnosi (Overdiagnosis) di tumori polmonari
3- In soggetti ad alto rischio l'esame Tc torace annuale può essere vantaggioso fino a che le comorbilità non limitino il guadagno in aspettativa di vita derivante dallo screening
Conclusioni 2Conclusioni 2
3- I costi dell'estensione dello screening a tutta la popolazione di fumatori o ex fumatori sono elevati per cui, al momento, sono consigliabili ulteriori studi in particolare sul rapporto costo-beneficio, sull'entità dell'overdiagnosis, sulla possibilità di eseguire Tc non annuale, sulla scoperta di marcatori che individuino i noduli a rischio,
4- selezione di sottogruppi a rischio più elevato
5- Per i soggetti singoli: corretta informazione da parte del MMG sulle potenzialità e i rischi dello screening e sui vantaggi derivanti comunque dalla cessazione del fumo di sigaretta.
BIBLIOGRAFIA
James L.Mulshine and Daniel C.Sullivan;N Engl J Med 2005;352:2714-20A.J.Alberg et al, Chest 2003;123:21S-49SChest 2000; 117:80SP.B.Bach et al, Chest 2003;123: 83S-88ST.J.Kuzniar et al, Med Sci Monit, 2004; 10(2):RA21-30J.R.Swensen et al, Radiology 2003; 226:756-761F.C. Detterbeck et al, Chest 2004; 125:2294-2308S.Lam et al, Chest 1998; 113: 696-702F.R.Hirsch et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: abstract 1201A.Rossi et al, Crit Rev Oncol Hematol 2005, 21 JunVan Klaveren et al, Eur resp J 2001;18: 857-866Diederich S. et al,Lung Cancer 2004 Aug; 45 Suppl 2:S13-9Deppermann KM, Lung Cancer 2004 Aug;45 Suppl 2:S39-4Spira et al, N Engl J Med 2004;350:379-389, ASCO 2004Lancet 1999; 10:99-105Henschke CI; Radiology 2004; 231:164-168Clin Imaging 2004;28:317-321Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633Pastorino Lancet 2003; 362:593-597
Partecipanti allo studio ASL 3 PistoiaPartecipanti allo studio ASL 3 PistoiaU.O.PneumologiaU.O. RdiologiaU.O.Anatomia PatologicaU.O. Epidemiologia
Fondazione Pofferi