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U.O. UROLOGIAU.O. UROLOGIA

Reggio nell’EmiliaReggio nell’Emilia

Prof. Sergio LeoniProf. Sergio Leoni

2

www.curare-urologia.com

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NEFRECTOMIA RADICALE CITORIDUTTIVA

NELL’ERA DELLE TARGETED THERAPIES

4

Ruolo della

Nefrectomia citoriduttiva

nell’era della

Targeted Therapy

5

• RCC 5% dei Tumori epiteliali– Cell chiare 85%– Metastatici nel 25%

• Sopravvivenza (2aa) 10-20%

6

7

Nefrectomia RadicaleNefrectomia Radicale

Rappresenta l’unica terapia efficace nel trattamento dei pazienti con carcinoma

renale

8

Nefrectomia RadicaleNefrectomia Radicale

Rimozione in blocco di rene, surrene e fascia di Gerota.

La scelta della tecnica chirurgica dipende dalla sede e dimensioni della neoplasia, dalle caratteristiche del paziente e dall’esperienza dell’operatore

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Nefrectomia Radicale a cielo apertoNefrectomia Radicale a cielo aperto

Approccio più comune per via transperitoneale

- Campo chirurgico più ampio

- Migliore accesso ai vasi

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Neoplasie Renali in Stadio AvanzatoNeoplasie Renali in Stadio Avanzato

La nefrectomia radicale può giocare un ruolo importante nel trattamento dei carcinomi in

fase avanzata soprattutto in presenza di poche metastasi a distanza

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Pantuck AJ et al: J Urol 166, 2001Pantuck AJ et al: J Urol 166, 2001

Il miglioramento delle

tecniche chirurgiche e

delle metodiche di

diagnosi precoce ha

determinato

l’incremento della

sopravvivenza dei

pazienti affetti da

RCC.

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TERAPIA CHIRURGICA RADICALE E CONSERVATIVATERAPIA CHIRURGICA RADICALE E CONSERVATIVA

DEL CARCINOMA RENALE A CELLULE CHIARE: DEL CARCINOMA RENALE A CELLULE CHIARE:

esperienza congiunta di 2 centri urologiciesperienza congiunta di 2 centri urologici

Pini G, Rossi R, Mora A, Spatafora S, Martino F, Spagni M, Pini G, Rossi R, Mora A, Spatafora S, Martino F, Spagni M,

Ferretti S*, Cortellini P* e Leoni SFerretti S*, Cortellini P* e Leoni Surologia ASMN Reggio Emilia; *Urologia ao universitaria Parmaurologia ASMN Reggio Emilia; *Urologia ao universitaria Parma

1999-2005298 pazientiAnalisi retrospettiva

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SINTOMI E

SEGNI

INCIDENTALE69%

FEBBRE, ALTRO

3%

CALO PONDERALE

3%

DOLORE, MASSA

EMATURIA 3%

EMATURIA 7%

DOLORE LOMBARE,

COLICA15%

1999-2005, Reggio Emilia

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STADIAZIONESTADIAZIONE PATOLOGICA pTNMPATOLOGICA pTNM• pT1pT1 154 (54%)154 (54%) • pN0• pN0 254 (88,5%)254 (88,5%) •• pM0pM0 263 (91,6%)263 (91,6%)• pT2pT2 47 (16,7%47 (16,7% •• pN1 pN1 11 (3,9%)11 (3,9%) • pM1• pM1 24 ( 8,4%)24 ( 8,4%)• pT3apT3a 29 (10,1%)29 (10,1%) • pN2• pN2 22 (7,6%)22 (7,6%)• pT3bpT3b 53 (18,5%)53 (18,5%) • • Vena renale 47Vena renale 47 G1 - Ben differenziatoG1 - Ben differenziato 49 (17,7%)49 (17,7%) • • Cava sottoepatica 6Cava sottoepatica 6 G2 - Mediamente differenziatoG2 - Mediamente differenziato 146 ( 52%)146 ( 52%)• pT3cpT3c 1 (0,3%)1 (0,3%) G3 - Scarsamente differenziatoG3 - Scarsamente differenziato 59 (21,2%)59 (21,2%)• pT4pT4 3 ( 1%)3 ( 1%) G4 – AnaplasticoG4 – Anaplastico 26 ( 9,3%)26 ( 9,3%)

1999-2005, Reggio Emilia

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Evoluzione tasso d'incidenza di RCC (Renal Cell Carcinoma) eleggibili ad NSS

(Nephron Sparing Surgery)

0%

20%

40%

60%

80%

1999 2000 2001 2002 2003 2004

Diagnosi Incidentale

NSS (Nephron Sparing Surgery)

≤ 4Cm

Diagnosi incidentale (provincia di Reggio Emilia)incrementodal 40% (1999) al 75% (2004).

1999-2005, Reggio Emilia

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Tasso di Sopravvivenza in relazione alla Stadio pT1-T4 N0M0

0%20%40%60%80%

100%

mesi

T1T2T3aT3bT3cT4

Tasso di sopravivvenzapT3apT3bpT3cpT4

1999-2005, Reggio Emilia

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n° SEDI n° Pz

Una 11

Due 9

Tre 3

Quattro 1

Sede

Surrene 9

Polmone 7

Osso 4

Peritoneo 4

Fegato 3

Linfonodi 3

Altre 3

Rene 2

Muscolo Ileo Psoas

2

Colon 1

1999-2005, Reggio Emilia

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Metastasi e FollowUP

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

no M 1M+ 2M+ 3M+ 4M+

numero Metastasi

deceduti

ripresa

non segni di ripresa

Potenza (non segni diripresa)

Potenza (deceduti)

Potenza (ripresa)

1999-2005, Reggio Emilia

298 pazienti24 metastatici

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Deceduti Ripresa Non segni di ripresa

n° % n° % n° %

0M+ 32 12,9 27 10,8 190 76,3

1M+ 11 61,1 4 22,5 3 16,7

2M+ 8 100 - - - -

3M+ 1 100 - - - -

4M+ 1 100 - - - -

Follow-up e numero delle metastasi.

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Nell’era della Chemioterapia (unica opzione sistemica a disposizione)

Nessuna indicazione alla N.CitoriduttivaDekernion JB, The natural history of metastatic renal cell carcinoma: ac omputer analisys

J Urol. 1978; 120:148-52

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Nell’ era della Citokine

Nuovo Interesse nella N. Citoriduttiva

•Nessun incremento del tasso di risposta alla terapia

•Incremento nella sopravvivenza globale del 10-20%(follow-up 1anno)

N Citoriduttiva +IFNalfa IFNalfa

2 trials prospettici randomizzati2 trials prospettici randomizzatiFlaningan, N Engl J Med 2001Mickisch GH, Lancet 2001

22

23

ECOG PERFORMANCE STATUSIs an indipendent predictor of survival on

localized &

MetastaticRCC

Negreier S et al, Ann Oncol 2002 12:1460-8

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to assess

1) how a patient's disease is progressing, 2) how the disease affects the daily living abilities of the patient, 3) determine appropriate treatment and prognosis.

ECOG PERFORMANCE STATUS*

Grade ECOG

0 Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction

1 Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light house work, office work

2 Ambulatory and capable of all selfcare but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours

3 Capable of only limited selfcare, confined to bed or chair more than 50% of waking hours

4 Completely disabled. Cannot carry on any selfcare. Totally confined to bed or chair

5 Dead

As published in Am. J. Clin. Oncol.:Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone,P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

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Prerequisiti della N Citoriduttiva

• La morbidità chirugia correlata non deve minare la possibilità di ricevere una terapia sistemica

• La N citoriduttiva rappresenta la neoadiuvante alla terapia sistemica

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Razionale

• Rimuovere la fonte di eventuali nuove metastasi

• Ridurre le complicanze legate alla neoplasia primaria che possono impedire l’esecuzione di immunoterapia

• Miglioramento del “performance status” e quindi miglior tolleranza dell’immunoterapia

Shomik S. et all: World J urol 2005; 23:155-160

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Vantaggi• Riduce complicanze locali

• Riduce la massa tumorale totale

• Migliora la risposta alla immunoterapia sistemica con una > sopravvivenza globale.

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surrene

uretere

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Svantaggi

• Associata a significativa morbidità

• Serie complicanze– METASTASI: fattore predittivo indipendente di

mortalità post nefrectomia open

• N Citoridutt negli ECOG 1 : beneficio di solo poche settimane

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• Al momento attuale non esistono nomogrammi prognostici validati indicanti i paz candidabili alla N Citoriduttiva.

• È necessario introdurre nuovi criteri di stratificazione per valutare l’efficacia della N citoriduttiva e la terapia sistemica adiuvante

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La % di tumore rappresentata dalla neoplasia primitiva sull’intera massa

neoplastica (Primitivo + metastasi) valutata all’ imaging:

fattore predittivo indipendente di sopravvivenza malattia specifica

Fractional Percentage Tumor VolumePierorazio et al, BJU Int 2007;100:755

>90% 11,6 mesi<90% 2,9 mesi

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ETÀ

N°Mortalità

perioperatoria

>75aa 24 pz 21%

≤75aa 380 pz 1,3%

Kader et al. Cytoreductive nephrectomy in the elderly patient. J Urol 2007; 177:855

Ma studio retrospettivo; pz non ben distribuiti, nessun studio randomizzato SULL’ETÀ

33

v. cava

a. renale dx

Rene dx

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• Altre indicazioni sono:– Stadio clinico< T3b– N1 o N0

Ma studio retrospettivo; pz non ben distribuiti,

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Approccio chirurgico• LAPAROSCOPIA tecnica miniinvasiva,

goldstandard nel trattamento di RCC <T2

• LAPAROSCOPIA nella N Citoriduttiva?

Minori perdite ematiche

MA• Uguale tempo operatorio• Tasso complicanze (non ematiche) uguali

Rabets JC et al. Laparoscopy vs open cytoreductive nephrectomy for metastatic renal cell carcinoma. Urology 2005;64:930

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T4

• Grandi masse associate frequentemente a M+ viscerali

• Prognosi povera

• Indicazione solo palliativa

• Non è stato ancora dimostrato un’incrementeo sulla sopravvivenza malattia specifica.

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TKIs (tyrosine Kinase inhibitors) •Hanno spiazzato le citokine in 1° linea Motzer er al. Sunitinib vs Ifn Alfa in M+ RCC. N Engl J Med 2007;356:115

•Hanno mostrato superiorità anche in 2° linea

• Tuttavia nessuna TKI ha mostrato di estendere la sopravvivenza globale a qualunque fase della malattia metastatica

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• Nell’era dei TKIs che ruolo ha la N citoriduttiva?

TKIs (tyrosine Kinase inhibitors)

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• Attualmente non c’è nessuna indicazione all’associaziont TKI + N Citoriduttiva

• 17 paz sutinimib – Riduzione del vol tot del tumore (del 31%) – Aumento della necrosi del tumore (del 39%)

• Ma ECOG ≥1 e/o Alto rischio chirurgico non dovrebbero ricevere N Citoriduttiva

TKIs (tyrosine Kinase inhibitors)

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• N Citoriduttiva è necessaria?

• Se si, quale è lo schema ottimale?

• Se la nefrectomia è necessaria deve precedere o seguire la TKI therapy?

TKIs (tyrosine Kinase inhibitors)

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• Importanti effetti collaterali– Letargia– Nausea – Vomito– Diarrea– Tossicità epatica– Interazione con molecole inducibili il CYT 450

• Alterazioni del metabolismo farmacologico– Compromissione dell’efficacia di antibiotici

postoperatori

• Immunosoppressione– Possibilità infezioni sistemiche perioperatorie

TKIs (tyrosine Kinase inhibitors)

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• Effetto Tromboembolico– Necessario associazione EBPM

• Guarigione ferita lenta– Incrementa rischio di deiscenza

• Perforazione intestinale

• Alterazioni cardiovascolari– Possono precludere la nefrectomia post tp

neoadiuvante

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FUTURE risposte

• CARMINA trial fase III & EORTC trial– Sunitinib neoadiuvante

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