“NAO: un nuovo approccio terapeutico per la

Fibrillazione atriale”

Ospedale San Giacomo di Novi Ligure (AL) 9 Maggio 2014

Dott. Sergio AgostiCardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL)

NAO: utilizzo pratico nel mondo

reale

Fibrillazione atriale (FA)FA è il più comune disturbo del ritmo cardiaco1

Si stima che 1 individuo su 4 di età ≥ 40 anni svilupperà FA1

Nel 2010 erano 6,3 milioni i pazienti di USA – Europa e 700.000 In Italia con una FA diagnosticata 2

A causa dell’invecchiamento della popolazione, si prevede che questo numero raddoppierà entro i prossimi 30 anni 3

1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

La prevalenza della FA aumenta con l’età

Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

pre

vale

nza

di FA

(%

)

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0Popolazione generale

Età>60 anni >80 anni

0,95%

3,8%

9,0%

Agosti S, Morelloni S. Investigators

FAStudi di fase 3: timeline

RivaroxabanEdoxaban

Apixaban

RivaroxabanDabigatran

2009 2010 2011 2012 2013

AVERROES Pubblicato2011

AVERROES Pubblicato2011

ARISTOTLEPubblicato2011

ARISTOTLEPubblicato2011

ENGAGE AF TIMI 48Pubblicato 2013ENGAGE AF TIMI 48Pubblicato 2013

ROCKETPubblicato2011

ROCKETPubblicato2011

RE-LYPubblicato2009

RE-LYPubblicato2009

TAO e NAO nell’FA in Italia

•Warfarin: 1960•Dabigatran (Pradaxa): giugno 2013•Rivaroxaban (Xarelto): agosto 2013•Apixaban (Eliquis): gennaio 2014•Edoxaban (Lixiana): 2015?

Guidelines for AF management

9

ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429; CCS guidelines: Skanes AC et al. Can J Cardiol 2012;28:125–136; You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S; http://www.nice.org.uk/ta249

Come comportarsi di fronte ad indicazione a NAO…..

A quali pazienti somministrare NAO

Selezione all’ingresso

Attuali autorizzazioni NAO

FDA EMADabigatran -Prevenzione stroke in FANV -Prevenzione stroke in

FANV-Prevenzione TVP dopo chirurgia ortopedica

Rivaroxaban

-Prevenzione stroke in FANV-Prevenzione TVP dopo chirurgia ortopedica-Trattamento TEV (TVP o TEP)

-Prevenzione stroke in FANV-Prevenzione TVP dopo chirurgia ortopedica-Trattamento TEV (TVP o TEP)

Apixaban -Prevenzione stroke in FANV -Prevenzione stroke in FANV-Prevenzione TVP dopo chirurgia ortopedica

Criteri di inclusione trials NAO

1. FA non valvolare documentata e

2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus:

a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica

b. LVEF <40%

c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore

d. Età ≥75 anni

e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione

Piano Terapeutico

Criteri di inclusione trials NAO

Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato ai

NAO

1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo

2.2.Controlli cliniciControlli clinici

3.3. Gestione degli Gestione degli eventi intercorrentieventi intercorrenti

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

“Stressare” l’importanza della compliance

•QD per Xarelto ed Edoxaban

•BID per Eliquis e Pradaxa (durante i pasti)

22

Evento avverso (%)Dabigatran110 mg BID

Dabigatran150 mg BID

Warfarin

Dispepsia* 11.8 11.3 5.8

Dispnea 9.3 9.5 9.7

Vertigini 8.1 8.3 9.4

Edemi periferici 7.9 7.9 7.8

Affaticabilità 6.6 6.6 6.2

Tosse 5.7 5.7 6.0

Dolore toracico 5.2 6.2 5.9

Artralgia 4.5 5.5 5.7

Mal di schiena 5.3 5.2 5.6

Rinofaringite 5.6 5.4 5.6

Diarrea 6.3 6.5 5.7

Infezione delle vie urinarie 4.5 4.8 5.6

Infezione delle vie aeree superiori 4.8 4.7 5.2

Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento;*verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno

Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51

RE-LY®: eventi avversi più comuni

Cosa fare in caso di dimenticanza

The 6-hour ruleTime since missed dose Recommendation

<6 hours The patient should take the ‘missed’ dose

>6 hours The patient should wait until their next scheduled dose

Conoscere la funzione renale (clearance

creatinina) ed epatica del paziente

Funzione Funzione renale renale prima di prima di iniziare la iniziare la terapiaterapia

NAO

80% di Dabigatran escreto per via renale30% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via renale

Peso (Kg) x (140 – età)

Formula di Cockcroft e Gault

Creatininemia (mg/dl) x 72

X 0.85 (donne)GFR (ml/min):

Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderato 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min

Peso (Kg) x (140 – età)

Creatininemia (mg/dl) x 72

X 0.85 (donne)GFR (ml/min):

Sesso: femmina

Età: 89 anni

Creatinina: 1 mg/dl

Peso: 47 kg

GFR 28 ml/min

NAO

Funzione Funzione epatica epatica prima di prima di iniziare la iniziare la terapiaterapia

Dabigatran non ha metabolismo epatico70% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via epatica

Decidere la dose giusta

DABIGATRAN RIVAROXABAN

ClCr <15 ml/min non raccomandato non raccomandato

ClCr 15-30 ml/min non raccomandato (75 mg BID in USA)

ClCr 30-50 ml/min 110 mg BID

ClCr 15-50 ml/min 15 mg/die

ClCr >50ml/min 150 mg BID 20 mg/die

Dosaggio NAO nell’IR

Dosaggio NAO nell’IR

APIXABAN

Se due di tre:• età >80 anni• Creatinina > 1,5 mg/dl• peso <60 Kg

Utilizzare 2,5 mg BID

Altrimenti 5 mg BID

ClCr 15-29 ml/min Utilizzare 2,5 BID

1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo

2.Controlli clinici2.Controlli clinici

3.3.Gestione degli Gestione degli eventi intercorrentieventi intercorrenti

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

Controlli clinici: QUANTI?

Controlli clinici: COSA CHIEDERE?

•Terapia concomitante

•Diatesi emorragica

•Compliance (BID)

Paziente Fragile

Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere

Controlli clinici:

NO Monitoraggio - SI NO Monitoraggio - SI MisurazioneMisurazione

Dabigatran etexilato

APTT: qualitativoTT e ECT: quantitativi

Apixaban e Rivaroxaban

•PT (tempo di protrombina): qualitativo•Test anti-Fxa: quantitativo

-Dabigatran -Dabigatran -Apixaban-Apixaban-Rivaroxaban-Rivaroxaban

NAO: controlli clinici

-Apixaban-Apixaban-Rivaroxaban-Rivaroxaban

1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo

2.Controlli clinici2.Controlli clinici

3.3. Gestione degli Gestione degli eventi intercorrentieventi intercorrenti

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

Come gestire lo switch

INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Warfarin NAO

LMWH NAO

Start NAO 0-2 ore prima della

prevista somministrazion

e di LMWH

Start NAO al momento della

sospensione

Infusione continua NAO

Warfarin NAO

Coordinare la down titration per salvaguardare la continuità:

• INR<2 per Dabigatran e Apixaban• INR<3 per Rivaroxaban• o unificare tutti a INR<2?

O unificare tutti a INR<2?

• ROCKET AF ha mostrato un eccesso di sanguinamenti maggiori e minori, durante i primi 7 giorni di trattamenti con NAO nei pazienti TAO-experienced (1,54% rivaroxaban, 0,2% TAO)1

• nessun aumento di sanguinamento negli stessi pazienti del RELY e ARISTOTELE2

1 Ann Inter Med 2013; 158; 861-8682 Circulation 2010; 122: 2246-53

NAO Warfarin

NB Poiché NAO possono determinare un INR elevato, il test di INR non deve essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione dei NAO

Funzione renale (ClCr)

Start Warfarin 3 gg prima

della sospensione di

NAO

Start Warfarin 2 gg prima

della sospensione di

NAO

ClCr > 50 ml/min ClCr 30-50 ml/min

Switching tra i NAO

• dispepsia con il Pradaxa• mancanza di efficacia (Apixaban e Rivaroxaban non sono superiori per lo Ischemico)• scarsa compliace (da BID a QOD)• allergie

Cardioversione

CARDIOVERSIONE ELETTRICA:STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM

BID = twice daily.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.

n: 672 664

Dabigatran150 mg BID

Warfarin0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8

Str

oke/s

yste

mic

em

bolism

(%

)

P=0.71

P=0.40

647

Dabigatran110 mg BID

0.3

Quale gestione in ambito chirurgico

• un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di 2 anni

• ARISTOTELE: 11417 procedure su 18201 pazienti

• NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi altro farmaco

• spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali (cardiologo, chirurgo, anestesista…)

NAO: chirurgia elettiva

Sospensione NAO: pre intervento

Sospensione NAO: pre interventoIN SINTESI

• sospendere Rivaroxaban e Apixaban 1-2 giorni prima

• per il Dabigatran necessità di valutare la sospensione sulla base della clearance della creatinina

Quale gestione sugli impianti di PM e ICD (HRD)

Dabigatran: impianto PM e ICD (HRD)

Am J Cardiol. 2013 Apr 15;111(8):1165-8

•Studio su 25 pazienti

•Impianto o sostituzione HRD senza embricazione con LWMH

•Utilizzato Dabigatran 150 mg o 75 mg

•Ultima dose pre impianto 16 ore in media (range 1-48 h)

•Prima dose post impianto 17 ore in media (range 2-48)

•11 pazienti non hanno interrotto il Dabigatran

•Nessuna complicanza seria emorragica o tromboembolica

Pazienti con SCA

Nello studio RE-LY®:3,4

– Il 38.4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con ASA oppure clopidogrel durante lo studio

– Il 4.5% dei pazienti sono stati trattati con ASA+clopidogrel

L’utilizzo concomitante di antiaggreganti aumenta il rischio di sanguinamento maggiore di 1.6 volte in tutti i gruppi di trattamento Il rischio assoluto è più basso con Dabigatran 110mg BID

� I risultati del RE-LY con due dosaggi efficaci e sicuri consentono ai medici di personalizzare la terapia nei singoli pazienti in rapporto ai loro fattori di rischio ed alle loro preferenze

RE-LY®: analisi di sottogruppo per uso concomitante di antiaggreganti

1. Douketis JD et al. Thromb Res 2011;127:513–7; 2. Johnson SG et al. Chest 2007;131:1500–7; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139–51; 4. Dans AL et al. Circulation 2013;127:634–40

Dabigatran: SCA

Gestione dei pazienti con SCA in NAO

In caso di STEMI:

PCI primaria (approccio radiale)Non raccomandata UFH o LWMH fino alla scomparsa dell’effetto dei NAO

In caso di NSTEMI:

Se non è urgente, posticipare coronarografia fino ad una riduzione dell’effetto dei NAOScoagulazione periprocedurale (UFH o bivalirudina)

Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51

Interazioni farmacologiche

Interazioni Warfarin-farmaci

CYP 450

Cellule intestinali

P-gp

Lume GastrointestinaleCircolzione

sanguigna

Metab

Dabigatran etexilato

J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran

Dabigatran

Metab

Livelli plasmatici di Dabigatran

J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran etexilato

Lume GastrointestinaleCircolzione

sanguigna

P-gp

Cellule intestinali

Dabigatran etexilate e glicoproteine-P

DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoproteinDisclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.

Dec 2011

Verapamil (forte P-gp inibitore)Amiodarone (forte P-gp inibitore)Chinidina (forte P-gp inibitore)Claritromicina (forte P-gp inibitore)

UTILIZZO CON CAUTELA

• KETONAZOLO ev

• CICLOSPORINA

• TACROLIMUS

• DRONEDARONE

CONTROINDICAZIONE

Dabigatran etexilato

• CYP3A4 and P-GP inhibitors-May ↑ the serum concentration of rivaroxaban and

apixaban (Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir)

• CYP3A4 and P-GP inducers -May ↓ the serum concentration of rivaroxaban and

apixaban

• Anticoagulants-↑ risk of bleeding

• NSAIDs and platelet aggregation inhibitors-↑ risk of bleeding

Rivaroxaban e ApixabanDrug Interactions

Protesi meccaniche?

Cosa fare in caso di complicanza emorragica

Pazienti con emorragia

Emorragia lieve Emorragia moderata o severa Emorragia grave

con pericolo di vita

Posticipare la successiva

somministrazione o interrompere il

trattamento

• Trattamento sintomatico• Compressione meccanica • Emostasi chirurgica • Reintegrazione dei liquidi e

supporto emodinamico • Trasfusione di emoderivati • Assunzione orale di

carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima)

• Emodialisi

• Considerare rFVlla o PCC*

• Filtrazione su carbone*

*Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti.

PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinanteVan Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127

E l’antidoto…?

Algoritmo per la gestione dei sanguinamenti

Esiste un antidoto?

•Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB)

•Ha conformazione simile alla trombina

•Elevatissima affinità (350 vv vs trombina)

•Non interagisce con l’attività coagulativa spontanea

•Ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata (1 minuto)

dell’anticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti

Blood. 2013 May 2;121(18):3554-62.

AHA Congress 19/11/2013

• Fase II (145 volontari sani) • ben tollerato • immediato, completo e mantenuto blocco dell’anticoagulazione • nessun effetto procoagulante

Antidoto Fattore X

• Andexanet alfa• Fase II (volontari sani), su inibitori Fattore X

• Bolo e infusione ev per 2 h• Inibizione rapida e quasi completa dell’effeto anicoagulante

• Nessun effetto procoagulante

Sanguinamenti intracranici

Proteine vitamina K dipendenti

proteina Matrix GLA (o MGP)

Emorragie Emorragie cerebralicerebrali

Ictus emorragico

Managing Rivaroxaban

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

http://www.docvadis.it/agostisergio/index.html

Mail: agostisergio@virgilio.it