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Roma, 7-10 novembre 2019
MINICORSO 6TROPPO PRESTO? TROPPO TARDI?
QUANDO IL TEMPO DELLA PUBERTA’ NON E’ QUELLO GIUSTO
Gestione della Pubertà Precoce
A.CassioProgramma di Endocrinologia, Unità Operativa di Pediatria,
Dip. Scienze Mediche Chirurgiche Università di Bologna
Roma, 7-10 novembre 2019
Conflitti di interesse
§ Ai sensi dell’art. 4.5 su “Docenti e moderatori dell’evento”, pag. 8del Manuale Nazionale di Accreditamento per l’erogazione di eventiECM del 06/12/2018, dichiaro che negli ultimi 2 anni non ho avutorapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessicommerciali in campo sanitario.
Roma, 7-10 novembre 2019
Gli argomenti
ØLe difficoltà diagnostiche e le varie forme di PP
ØL’approccio diagnostico
ØL’approccio terapeutico
ØSintesi finale
Roma, 7-10 novembre 2019
Quali difficoltà nella gestione?
Comparsa di segni di sviluppo puberale prima
dei 9 anni
Ø Minor incidenza 0.2% F vs < 0.05% M Teilman G et al, Pediatrics 2005
Ø Maggior difficoltà nella diagnosi «clinica»
Ø Maggior incidenza delle forme organiche
Ø Scarsità di dati in letteratura
Author Country Tot. num(M+F)
Organic form (%) M F
ISGPP, 2000
Italy 473 40% 18%
Chemaitilly2001
France 256 73% 19%
Oerter-Klein 2001
USA 98 83% 32%
Yoon2017
Korea 455 7% 3%
Topoz LS 2018
USA 50 64% -
Roma, 7-10 novembre 2019
Le diverse forme di PP
Precocious developmentof secondary sexual
characteristics in boys
Progressive central PP Peripheral PP Benign variant
Activation of HPG axis
Excess sex steroids production with
suppression of HPA
Unknown but not associated with full
activation of HPG axisPUBERTAL
GONADOTROPINSSUPPRESSED
GONADOTROPINSNORMAL
GONADOTROPINS
Roma, 7-10 novembre 2019
L’approccio diagnostico
CSS < 9 anni
AnamnesiE. Obiettivo(Età ossea)
Pubarca e/o axillarca isolati
Pubarca, altri segni iperandr., progressione rapida/atipica
Pubarca e/o v. test. > 3 ml
EO =
Laboratorio
EO Laboratorio
ImagingLaboratorio
Imaging (RMN)Follow-up
VARIANTE BENIGNA PP PERIFERICA PP CENTRALE
Roma, 7-10 novembre 2019
Anamnesi ed esame obiettivo
ANAMNESIØ Età insorgenzaØ FamiliaritàØ Pregresse terapieØ Sintomi e/o patologie neurologicheØ Esposizione steroidi
ES. OBIETTIVO
Ø Volume testicolare (asimmetrie testicolari!), dimensioni pene, peli pubici e ascellari
Ø Parametri auxologici (altezza, peso, BMI, VC)Ø Segni di iperandrogenismoØ Esame neurologicoØ Presenza gozzoØ Ricerca segni «sindromici»
Roma, 7-10 novembre 2019
Mutazione KISS1 attivante in eterozigosi p.P74S
Età d’insorgenza
Silveira LG et al, JCEM 2010
Maschio, età esordio 12 mesi;Stadio 3 Tanner;
età ossea 3 anni; picco LH 47.2 U/L
RMN normale
Roma, 7-10 novembre 2019
Familiarità
Ø MKRN3 è un gene soggetto ad «imprinting» materno. Solo l’allele di origine paterna viene espresso.
Ø In presenza di una mutazione, questa viene espressa solo se trasmessa dal padre. Non è associata a fenotipo patologico se trasmessa dalla madre.
Ø L’anamnesi familiare è molto importante anche nei casi «apparentemente» sporadici.
Mutazioni loss-of function
di MKRN3
Roma, 7-10 novembre 2019
Bessa DS et al, Neuroendocrinolgy 2017
Ø Indagine retrospettiva su 20 pazienti maschi con PPC idiopatica (da un totale di 254 pazienti consecutivi, 234 femmine e 20 maschi) provenienti da 17 famiglie con PPC
Ø 8 pazienti da 5 famiglie hanno mostrato 4 distinte mutazioni in eterozigosi di MKRN3
Familiarità
Roma, 7-10 novembre 2019
Family n° Pt n° Age yrs BA yrs Familial case Genetic analysis
I 1 3.4 5 NO -
II 2 1.4 3 NO -
III 3 4.2 5 NO -
IV 4 10.1 13 NO -
V 5 9.8 na NO -
VI 6 10.4 13 NO -
VII 7 8.7 8 NO -
VIII 8 5.1 13 NO -
IX 9 1.4 3 SI KISS1(p.Pro74Ser)
X 1011
8.19.7
109.7
SI MKRN3(p.Ala162Glyfs*14)
XI 12 9.7 12 SI MKRN3(p.Arg365Ser)
XII 13 8.8 11.5 SI MKRN3(p.Ala162Glyfs*14)
XIII 14 8.7 11 SI MKRN3(p.Arg213Glyfs*73)
XIV 151617
8.49.88.6
10119
SI MKRN3(p.Argr28Cys)
XV 18 9.5 12 NO -
XVI 19 8.8 10.5 SI -
XVII 20 10 13 NO -
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Il valore diagnostico dell’età ossea
Roma, 7-10 novembre 2019
L’approccio diagnostico
CSS < 9 anni
AnamnesiE. obiettivo(Età ossea)
Pubarca e/o axillarca isolati
Pubarca, altri segni iperandr., progressione rapida/atipica
Pubarca e/o v. test. > 3 ml
EO =
Laboratorio
EO Laboratorio
ImagingLaboratorio
Imaging (RMN)Follow-up
VARIANTE BENIGNA PP PERIFERICA PP CENTRALE
Roma, 7-10 novembre 2019
PPC : quali caratteristiche?
50 pazienti maschi con PPC diagnosticati e seguiti
presso un unico Centro nel periodo 2001-2010 Topor LS et al, Plos one 2018
Age at CPP diagnosis iCPP 8.7 yrs vs CNS-CPP 7.8 yrs P < 0.02)
Roma, 7-10 novembre 2019
Le … insidie del pubarca
Anche nelle forme classiche di ISC con
virilizzazione semplice, il primo segno è spesso il
pubarca
Roma, 7-10 novembre 2019
Le … insidie del pubarca
ISC CLASSICA VIRILIZZANTE
R356Q/IVS2-13A/C>G
G G, 5 anni e 1 meseEO 11 anniPubarca, macrogenitosomia, incremento della velocità di crescita, volume testicolare pre-puberale
ACTH 276 pg/ml (vn 5 – 60)17OHP 17.900 ng/dl (vn 60 - 330) gonadotropine pre-puberi
Evoluzione verso PPC
Roma, 7-10 novembre 2019
Le … insidie del pubarca
EC 12 mesi, BMI > 3 SDS, pubarca, aspetto cushingoide,
acne al volto, ipertricosi diffusa, incremento delle dimensioni peniene per età, ipertensione
arteriosa (155/85 mmHg) Età ossea 32 mesi
Cortisolo 191 ng/ml (v.n. 67-226) ACTH < 5 pg/ml (v.n. 5-60) testosterone 11 ng/ml (v.n. 0.1-0.75) DHEA 29 ng/ml (v.n. < 13) DHEAS > 1000 mcg/dl (v.n. 10-60)
CARCINOMA CORTICO-SURRENALICO
Roma, 7-10 novembre 2019
TESTO-TOSSICOSI (FMPP)
Ø Mut. attivante AD del gene del recettore LH espresso nelle C. Leydig.
Ø Espressione fenotipica solo nei M.
Ø Insorgenza < 4 aa. con pubarca, aumento dimensioni del pene, lieve incremento del vol. testicolare , significativo aumento dell’età ossea.
Ø Gonadotropine soppresse, testosterone molto elevato.
Ø Frequente evoluzione verso PPC
PPP o PPC?
Lenz AM et al, Pediatrics 2010
Roma, 7-10 novembre 2019
PPP o PPC ?TUMORE SECERNENTE hCG
Ø Causa di PPP soprattutto nei maschi
Ø Si può localizzare nelle gonadi, nel fegato, nel retro-peritoneo o nel SNC (regione sopra-sellare o pineale)
Ø Si manifesta con pubarca, aumento del pene, significativo aumento EO, lieve aumento vol. testicolare.
Ø Gonadotropine soppresse, testosterone molto elevato e hCG molto elevata.
Ø Frequente evoluzione verso PPC
L Z , 8 anni e 9 mesi
Ø Pubarca, aumento di dimensioni del pene, vol. testicolare 6 ml
Ø LH < 1.4 mIU/ml (vn 1.4 - 7.2) FSH < 2.2 mIU/ml (vn 2.2 – 7.9) Testosterone 11 ng/ml (vn 2.6 – 7 .8) hCG 60 UI/L (vn < 5)
Ø Diagnostica per imaging negativa
Ø RMN (EC 9 e 6 mesi): formazione espansiva in sede pineale di Ø 1.5 cm riferibile a disgerminoma
Roma, 7-10 novembre 2019
L’approccio diagnostico
CSS < 9 anni
AnamnesiE. obiettivo(Età ossea)
Pubarca e/o axillarca isolati
Pubarca, altri segni iperandr., progressione rapida/atipica
Pubarca e/o v. test. > 3 ml
EO =
Laboratorio
EO Laboratorio
ImagingLaboratorio
Imaging (RMN)Follow-up
VARIANTE BENIGNA PP PERIFERICA PP CENTRALE
Roma, 7-10 novembre 2019
Il laboratorio
Roma, 7-10 novembre 2019
Il laboratorio
LIVELLI BASALI LH LIVELLI DI FSH BASALI E DOPO STIMOLO
GnRH TEST LIVELLI DEGLI STEROIDI SESSUALI
La sensibilità varia dal 60%al 100%, a seconda degli assays utilizzati
LH > 0.3 mIU/L valore puberale con assay ultra-sensibili (ICMA)
Valori puberali in mini-puberty e valori pre-puberali in fase iniziale o lentamente progressiva di PPC
Limitata utilità diagnostica
Diagnostico nei casi equivoci
Picco LH > 5 mIU/L con assay ultras.pLH/pFSH > 0.6-1
Protocolli non standardizzati per dosi e tempi
Livelli puberali di testosterone utili per la diagnosi
Range di normalità non affidabili
Roma, 7-10 novembre 2019
Il laboratorio
We retrospectively studied the clinical and hormonal data of 166 consecutive girls with precocious telarche.The patients were subdivided in two groups, according to the results of a GnRH test (LH peak > or < 5 IU/L).
Roma, 7-10 novembre 2019
Il laboratorio
Roma, 7-10 novembre 2019
Trattamento
Bertelloni & Mul, Asian J Androl 2008
Roma, 7-10 novembre 2019
Trattamento
Bertelloni & Mul, Asian J Androl 2008
Uno studio multi-centrico europeo. Mul et al, Horm Res 2002
Roma, 7-10 novembre 2019
L’incidenza per età del cancro testicolare segue l’aumento delle gonadotropine alla pubertà. Il secular trend dell’anticipo puberale potrebbe spiegare l’incidenza in età più precoce che si sta osservando.
Dati contrastanti in altri studi suggeriscono altri fattori genetici, geografici, nutrizionali …
Sicurezza a lungo termineCANCRO DEL TESTICOLO
Dept. Growth and Reproduction, Copenaghen,Denmark2000
2/11 pazienti (18%) con PPC da amartomasviluppano durante la terapia con GnRH-analogo micro-calcificazioni testicolari, che persistono dopo la sospensione del trattamento
Roma, 7-10 novembre 2019
Quadro finale d’insieme
DIAGNOSI CARATTERISTICHE TRATTAMENTO
ADRENARCA PRECOCE Pubarca, axillarca, normale EO e normale VC Sorveglianza
PPCIdiopatica, organica, genetica
Pregressa PPP
Sequenza puberale normale, gonadotropine puberali, RMN, anamnesiAnamnesi suggestiva
GnRH analogo
GnRH analogo
PPPISC
Tumore surrenalico
Testo-tossicosiTumore testicolareTumore hCG-secernente
Ipotiroidismo
Pubarca, macro-genitosomia, EO avanzata, gonadotropine pre-puberi, 17OHP
Segni iperandrogenismo progressivi, EO variabile, DHA, DHAS elevati, imaging
Pubarca, macro-genitosomia, valutazione testicolare, EO avanzata, gonadotropine soppresse, hCG, imaging
Macrorchidia, TSH elevato, gonadotropine pre-puberi
Terapia sostitutiva
Terapia eziologica
Anti-androgeni, inib.aromatasiTerapia eziologica
Terapia sostitutiva
Roma, 7-10 novembre 2019
http://www.siedp.it/pagina/824/pdta+-+percorsi+diagnostici-
terapeutici+assistenziali
PDTA sulla PP sito SIEDP