Post on 25-Feb-2019
METABOLISMO DEI FARMACI
METABOLISMO DEI FARMACI
INATTIVAZIONE SUICIDA
NEL 1993 15 PAZIENTI GIAPPONESI AFFETTI DA CANCRO E HERPES ZOSTER MORIRONO PER TOSSICITA’ DA 5-FLUOROURACILE COME DIMOSTRATO DAGLI ELEVATI LIVELLI EMATICI DEL FARMACO.SI SCOPRI’ CHE TALI LIVELLI ERANO CAUSATI DA UNA INTERAZIONE FRA 5-FU E L’ANTIVIRALE SORIVUDINA UTILIZZATO PER L’HERPES ZOSTER.FRA I DUE FARMACI INFATTI SI STABILISCE UNA INTERAZIONE CHE CULMINA IN UNA INIBIZIONE CHIAMATA MECCANISMO-SPECIFICA O INATTIVAZIONE SUICIDA.UN INIBITORE DI QUESTO TIPO E’ BIOTRASFORMATO DA UN ENZIMA IN UNINTERMEDIO ATTIVO CHE SI LEGA CON LEGAME COVALENTE ALLO STESSO ENZIMA, INATIVANDOLO IRREVERSIBILMENTE.
LA SORIVUDINA INFATTI E’ CONVERTITA DALLA FLORA BAT TERICA INTESTINALE A 5-BROMOVINILURACILE CHE VIENE ATTIVATO METABOLICAMENTE DALLA DIIDROPIRIMIDINDEIDROGENASI CHE E’ UN ENZIMA VELOCITA’ LIMITANTE NELLA BIOTRASFORMAZIONE DEL 5-FU.UNA VOLTA ATTIVATO, IL 5-BROMOVINILURACILE SI LEGA IRREVERSIBILMENTE ALL’ENZIMA STESSO.IN PARTICOLARE QUESTA INIBIZIONE PERMANEANCHE QUANDO VIENE ELIMINATO L’INIBITORE (SORIVUDINA) DA SANGUE E TESSUTI PER CUI RISULTA PARTICOLARMENTE DANNOSA.
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI
Il metabolismo dei farmaci può risultare modificato da:
FATTORI INTERNI
FISIOLOGICI
PATOLOGICI
LEGATI SIA ALLA SPECIE SIA AL SINGOLO
FATTORI ESTERNI
LEGATI PRINCIPALMENTE ALL’AMBIENTE E ALLA DIETA
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI II
DIFFERENZE FRA SPECIE DIVERSE
DIFFERENZE SIA QUALITATIVE SIA QUANTITATIVE
SIA DI FASE I, SIA DI FASE II
DI FASE I PER LO PIU’ ATTRIBUIBILI A MODIFICAZIONI NEL PROFILO DEGLI ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450
ESEMPIO
N-ACETILAMINOFLUORENE METABOL. P450
N-IDROSSILAZIONE, N-IDROSSIDERIVATI
EPATOCANCEROGENI, CAVIA
IDROSSILAZIONE AROMATICA, 7-IDROSSIDERIVATI
NON CANCEROGENO, TOPO, CONIGLIO, CANE
DIFFERENZE DI QUALITA’ (ATTIVITA’) O QUANTITA’ DELL ’ISOENZIMA SPECIFICO
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI III
DIFFERENZE FRA SPECIE DIVERSE
REAZIONI DI FASE II DOVUTE
DIVERSA CAPACITA’ DI SINTETIZZARE E/O ATTIVARE I NE CESSARI COFATTORITIPO E QUANTITA’ DELLE TRANSFERASIDISPONIBILITA’ DEGLI AGENTI CONIUGANTICARATTERISTICHE DELLO XENOBIOTICO COINVOLTO
ESEMPIOCONIUGAZIONE CON AC. GLICURONICO DEFICITARIA IN FEL INI
FRA CUI IL GATTO
CHE CONIUGA PRATICAMENTE SOLO LA BILIRUBINA CON AC. GLICURONICO E NON FENOLI, NAFTOLI E ALTRI DERIVATI FENOLICI
DIFFERENZE DOVUTE SIA AL TIPO DI VIE METABOLICHE SI A A VELOCITA’
DIFFERENZE NELLA STESSA SPECIE
OLTRE CHE NEGLI ANIMALI ANCHE NELL’UOMO EISISTONO VARIAZIONI NOTEVOLI NEL METABOLISMO DEI FARMACICOSI’ LA POPOLAZIONE UMANA PUO` ESSERE SUDDIVISA IN SUBPOPOLAZIONI SU BASE GENETICA
POLIMORFISMO DELL’ACETILAZIONE
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI IV
POPOLAZIONE CAUCASICA DIVISA IN ACETILATORI RAPIDI E ACETILATORI LENTI. SUBPOPOLAZIONE = ACETILATORI LENTI. GRUPPO AUTOSOMICO RECESSIVO.ACETIAZIONE = REAZIONE DI CONIUGAZIONE PER AMINE AROMATICHE O IDRAZINE CON IL GRUPPO ACETILICO DELL’ACETILCOENZIMA A TRAMITE LA N-ACETILTRANSFERASI.REAZIONE DETERMINATA GENETICAMENTE. LE DIFFERENZE EREDITARIE SONO DIFFERENZE DI ATTIVITA’ DELLA N-ACETILTRANSFERASI DEL CITOSOL EPATICO.NON DIFFERENZE QUANTITATIVE MA QUALITATIVE ASSOCIATE ALLE VARIANTI ISOENZIMICHE DELL’ENZIMA EPATICO.SI CHIAMAVA POLIMORFISMO DELL’ACETILAZIONE DELL’ISO NIAZIDE PERCHE` RILEVATO PER LA PRIMA VOLTA IN PAZIENTI TUBERCOLOTICI TRATTATI CON IOSONIAZIDE.
BIOTRASFORMAZIONE: 1. ACETILAZIONE2. IDROLISI
ACETILATORI RAPIDI = N-ACETILAZIONE. TOSSICITA’ = EPATITEACETILATORI LENTI = IDROLISI. TOSSICITA’ = NEUROPATIA PERIFERICA.
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI IV BIS
LO STATO DI ACETILATORE HA EFFETTO SUL DESTINO METABOLICO DI FARMACI IMPORTANTI FRA CUI:ISONIAZIDEIDRALAZINAPROCAINAMIDE VARI SULFAMIDICI.
MODULA ANCHE IL METABOLISMO DI AMINE CANCEROGENE AROMATICHE COME:BENZIDINABETA-NAFTILAMINA
LO STATO DI ACETILATORE PUO` INFLUENZARE FARMACI CON GRUPPO AMINICO NON ORIGINALE MA INTRODOTTO DALLA BIOTRASFORMAZIONE QUALICAFFEINASULFASALAZINANITRAZEPAMCLONAZEPAM
ANCHE PER LA 4-IDROSSILAZIONE DELLA DEBRISOCHINA ESISTE UNA SOTTOPOPOLAZONE DI METABOLIZZATORI ‘POVERI’ PORTATORI DI UN CARATTERE RECESSIVO. QUESTA SOTTOPOPOLAZIONE RISULTA ‘POVERA’ ANCHE PER LA METABOLIZZAZIONE DIFENITOINAFENFORMINAFENACETINA
DIFFERENZE FRA LE RAZZE
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI V
DIFFERENZE NEL METABOLISMO DEL PROPRANOLOLO FRA NERI E CAUCASICI
DIFFERENZE NEL METABOLISMO (GLICURONOCONIUGAZIONE) DL PARACETAMOLO FRA CAUCASICI E GIALLI.
VARIABILITA’ METABOLICA FRA CEPPI DI TOPI RELATIVA ALLA CAPACITA’ DI RISPONDERE AGLI INDUTTORI METABOLICI:UN CEPPO RISPONDE AL 3-MATILCOLANTRENE CON AUMENTO ATTIVITA’ MICROSOMALE BENZO(A)PIRENE IDROSSILASICA MENTRE IL SECONDO NON E’ RESPONSIVO.
IL PRIMO CEPPO POSSIEDE IL LOCUS Ah CHE CODIFICA PER I RECETTORI CITOSOLICI E CHE REGOLA LA SINTESI DI ALCUNI ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450.
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI VI
FATTORI LEGATI ALL’ETA’
DURANTE L’ARCO DELLA VITA VI E’ UNA DIVERSA CAPACIT A’ DI METABOLIZZARE I FARMACI:MOLTO BASSA ALLA NASCITA,CRESCE CON L’ETA’ ANCHE IN FUNZIONE DEL SESSORAGGIUNGE I MASSIMI LIVELLI NELL’ADULTODIMINUISCE NELL’ANZIANO
‘SINDROME GRIGIA’ NEL NEONATO LEGATA ALLA SCARSISSIMA CAPACITA’DI GLICURONOCONIUGAZIONE:EFFETTI TOSSICI CARDIOVASCOLARI DEL CLORAMFENICOLO = CIANOSI.
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI VI BIS
FATTORI LEGATI AL SESSO
ESISTONO DIFFERENZE PER LO PIU’ LEGATE AL BILANCIO FRA ORMONI MASCHILI E FEMMINILI.SONO IMPORTANTI NEGLI ANIMALI E NELL’UOMO SOPRATTUTTO NEI RILIEVI ‘IN VITRO’.‘IN VIVO’ SI RITIENE ABBIANO UNA IMPORTANZA RELATIV A.
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI VII
FATTORI PATOLOGICI
DIVERSI STATI PATOLOGICI POSSONO AVERE INFLUENZA SUL METABOLISMO DEI FARMACI SIA DIRETTAMENTE SUL FEGATO SIA INDIRETTAMENTE TRAMITE IL SISTEMA ENDOCRINO.FRA LE PATOLOGIE PIU’ IMPORTANTI: EPATOPATIA ALOLICA, CIRROSI, EPATITE VIRALE, EPATOMA NELLE DIVERSE FORME.
EPATOPATIA ALCOLICA = AUMENTO CAPACITA’ METABOLIZZANTE I FARMACICIRROSI, EPATITE VIRALE, EPATOMA = DIMINUZIONE CAPACITA’ METABOLIZZANTE I FARMACI PER:DIMINUITA ATTIVITA’ ENZIMATICA NEL FEGATOMODIFICAZIONE DEL FLUSSO EMATICO NEL FEGATO (PER SHUNT INTRA/EXTRAEPATICO)IPOALBUMINEMIA.
DIETAAMBIENTECONSUMI VOLUTTUARI