Malattie genetiche monogeniche

Mendeliane- Dominanti- Recessive

Non mendeliane:- legate al sesso- mitocondriali- da triplette ripetute- imprinting genomico- mosaicismo gonadico

Malattie genetiche multifattoriali

Malattie citogenetiche o cromosomiche

Il 67% delle malattie sono a componente genetica.

Il 50% degli aborti spontanei.

L’1% dei neonati hanno una anomalia cromosomica

macroscopica.

Il 5% dei soggetti sotto i 25 anni sviluppano una grave

patologia con componente genetica.nere recessivi.

Dati statistici

Meno del 2% del genoma umano codifica per proteine,

~ 25.000 geni codificano per 100.000 proteine (grazie allo splicing

alternativo, poi modifiche post-traduzionali portano ad ulteriori varianti).

Due individui si differenziano per lo 0.1 % del loro genoma.

La forma più comune di variazione è la SNP (Single Nucleotide

Polymorphism).

Ognuno di noi ha da 5 a 8 geni anomali, 80-85% sono ereditati, 15-20 %

di nuova formazionere recessivi.

Il genoma umano

-Delezioni parziali o complete del gene

-Mutazioni puntiformi con sostituzione di una singola base

-Mutazioni frameshift

Sito genomico delle mutazioniSito genomico delle mutazioni-Regione codificante: Mutazioni SENSO

Mutazioni NON SENSO (codone di STOP)

-Regioni non codificanti: Promotore od enhancer riduzione o blocco della trascrizione Introni alterazione dei siti di splicing

no maturazione mRNA

Malattie monogeniche sono dovute a mutazioni submicroscopicheMalattie monogeniche sono dovute a mutazioni submicroscopiche

Illustrazione schematica di una mutazione puntiforme risultante dal cambiamento di una singola base nel DNA. Nell'esempio mostrato lo scambio della tripletta da CTC a CAC altera il significato del codice genetico portando a una sostizione di un residuo di acido glutammico con un residuo di valina nella

catena polipeptidica della proteina tradotta. Questo cambiamento avviene per il sesto amino acido della -globina (

A) ed è la causa della formazione dei globuli rossi falciformi.

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 January 2007 11:37 AM)

© 2007 Elsevier

Puntiforme e con sostituzione AA

Mutazione non senso che porta ad una terminazione della catena polipepticica prematura. Sequenza di RNAm della catena della -globina dell'emoglobina dove una mutazione in posizione 38 porta alla formazione di una tripletta STOP che è

causa di un tipo di talassemia.

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 January 2007 11:37 AM)

© 2007 Elsevier

Puntiforme e non senso

Inserzione nel gene dell'esosaminidase nella malattia di Tay-Sachs che porta ad uno spostamento del frame.

La malattia di Tay-Sachs è una cerebrosidosi genetica ereditaria rara, dovuta ad un deficit dell'enzima esosaminidasi A, che provoca l'accumulo del ganglioside GM2 nel cervello. Il gene che causa la malattia si trova sul quindicesimo cromosoma (15q23).

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 January 2007 11:37 AM)

© 2007 Elsevier

Inserzione con frameshift

Figure 5-3 Single-base deletion at the ABO (glycosyltransferase) locus, leading to a frameshift mutation responsible for the O allele. (From Thompson MW, et al:

Thompson and Thompson Genetics in Medicine, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991, p 134.)

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 January 2007 11:37 AM)

© 2007 Elsevier

Delezione con frameshift

Figure 5-6 Three-base deletion in the common cystic fibrosis (CF) allele results in synthesis of a protein that is missing amino acid 508 (phenylalanine). Because the deletion is a multiple of three, this is not a frameshift mutation. (From Thompson MW, et al: Thompson and Thompson Genetics in Medicine, 5th

ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991, p. 135.)

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 January 2007 11:37 AM)

© 2007 Elsevier

Delezione senza frameshift

Biochemical and Molecular Basis of Some Mendelian Disorders