L’immunità innata e L’immunità innata e adattativaadattativa

IMMUNITA’IMMUNITA’

Stato di resistenza di un organismo animale ad un particolare microrganismo o virus patogeno

Cellule linfoidi e sistema reticolo-endoteliale

IMMUNITA’ INNATA (aspecifica e sempre presente )

IMMUNITA’ ADATTATIVA (all’infezione):-Immunità umorale(Ag-specifica) -Immunità cellulo-mediata (Ag-specifica)

Funzioni del sistema Funzioni del sistema immunitarioimmunitario

Specificità di risposta

Memoria

Tolleranza

Specificità di rispostaSpecificità di risposta

Il sistema immunitario ha il compito di riconoscere le macromolecole estranee (proteine e polisaccaridi) e di attivare nei confronti di ciascun antigene una risposta specifica che si estrinseca con la produzione di Ab o con l’attivazione di particolari popolazioni di linfociti o con ambedue le risposte.

Memoria immunologicaMemoria immunologica

Consiste nel fatto che una volta che il SI ha reagito con un determinato Ag, la risposta nei confronti dello stesso Ag che si ripresenti nell’organismo anche dopo molto tempo (anni) è molto più rapida ed intensa rispetto alla risposta primaria.

TolleranzaTolleranza

Il SI di un organismo animale è incapace di attivarsi nei confronti dei potenziali Ag dell’organismo stesso, essendo di norma in grado di distinguere le macromolecole proprie (self) da quelle estranee (non-self).

La risposta immunitariaLa risposta immunitariainnata è mediata da:innata è mediata da:

Fagociti (neutrofili, monociti e macrofagi) Cellule che rilasciano mediatori

dell’infiammazione (basofili, mastociti ed eosinofili)

Cellule natural killer (NK) Proteine del complemento Proteine di fase acuta Citochine

La risposta immunitaria La risposta immunitaria adattativa:adattativa:

A differenza di quella innata, si acquisisce in seguito all’esposizione ad uno specifico Ag e include:

Cellule presentanti l’antigene (APC) quali macrofagi e cellule dendritiche

proliferazione di linfociti B Ag-specifici Proliferazione di linfociti T Ag-specifici Produzione di anticorpi, linfociti T citotossici

(CTLs) e citochine

Le citochineLe citochine

Si tratta di sostanze solubili di natura polipeptidica o glicoproteica

Sono prodotte principalmente da linfociti B, T e cellule APC ( macrofagi e DCs) ma anche da cellule non appartenenti al SI

Funzione immunoregolatrice: attraverso il legame a specifici recettori espressi sulla superficie cellulare regolano e coordinano la risposta immunitaria

Citochine:Citochine:principali attività principali attività biologichebiologiche

Aspergillus fumigatusAspergillus fumigatus

Asper

gillus

Asper

gillus

Asper

gillus

Asper

gillus

Principali manifestazioni Principali manifestazioni cliniche:cliniche:

Forma invasiva primariaForma invasiva secondariaAspergillomaAspergillosi broncopolmonare

allergica L’AI è la principale causa di polmonite

nosocomiale e morte nei pz sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo (90% di mortalità)

L’aspergillosi invasivaL’aspergillosi invasiva

Polmonite acuta con tendenza alla cavitazione

Invasione e distruzione del tessuto polmonare da parte delle ife

Rapidamente progressiva Disseminazione per via ematica

(rene,cervello) o estensione per contiguità al polmone circostante o in altra sede adiacente

Tossicità degli antifungini sistemici

Modulazione dell’immunità innata:Modulazione dell’immunità innata:nuova strategia terapeuticanuova strategia terapeutica

Rappresenta il principale sistema di difesa verso le infezioni fungine:

1)fagocitosi e rilacio di composti ad azione microbicida

2)stimola e coordina la risposta immunitaria acquisita Ag-specifica (citochine, processazione e presentazione dell’Ag)

Principali mediatori Principali mediatori cellulari dell’immunità cellulari dell’immunità

innata:innata:Monociti e macrofagi

Neutrofili

Cellule dendritiche

IMMUNITA’ INNATAIMMUNITA’ INNATA

IMMUNITA’ ADATTATIVA

L’immunità innata e L’immunità innata e adattativaadattativa

La cellula dendritica attiva La cellula dendritica attiva il linfocita T helper CD4+:il linfocita T helper CD4+:

Attivazione dei linfociti Attivazione dei linfociti T helper CD4+ in Th1/Th2:T helper CD4+ in Th1/Th2:

Le cellule dendritiche:Le cellule dendritiche:

Originano da precursori midollari A livello ematico 2 subsets di DCs immature:

CD11c+ e CD11c- In base alla localizzazione:- di Langerhans (cute e mucose)- dendritiche interstiziali

(cuore,fegato,polmone,GI)-dendritiche interdigitanti (aree T-dipendenti di

timo e linfonodi)- dendritiche circolanti (sangue e linfa)

La cellula dendritica:La cellula dendritica:

La cellula dendritica:La cellula dendritica:

Rappresenta il principale sistema di connessione tra la risposta immunitaria innata e quella acquisita, essendo l’ unica cellula in grado di modulare il fenotipo T helper in senso Th1 o Th2 in funzione del tipo di Ag fungino che riconosce (plasticità funzionale)

I toll-like receptorsI toll-like receptors

Toll-like receptorsToll-like receptors

Meccanismo primitivo di riconoscimento dell’Ag: identificano molecole comunemente associate ad organismi pericolosi o dannosi

Sono espressi da DCs, macrofagi, neutrofili, cellule epiteliali ed endoteliali.

Fino ad oggi si conoscono 10 differenti proteine transmembrana appartenenti alla famiglia TLRs

TLR2,TLR4,TLR9: partecipano al riconoscimento delle diverse forme fungine

I Toll-like receptorsI Toll-like receptors

Scopi del nostro studioScopi del nostro studio

La modulazione farmacologica dell’ immunità innata allo scopo di attivare la risposta antinfettiva

La manipolazione molecolare dell’immunità innata allo scopo di allestire vaccini terapeutici antinfettivi

Modulazione Modulazione farmacologica:farmacologica:

Studio degli effetti della Tα1: peptide sintetico di 28 aa, analogo al peptide timico di origine naturale

In vitro:-Attiva le DCs esposte a conidi di A.f.: fagocitosi MHC di classe II molecole di costimolazione produzione di IL-12espressione di TLRs (TLR2, TLR9)

Modulazione Modulazione farmacologica:farmacologica:

In vivo: -Riduce drasticamente la crescita

fungina e il danno del parenchima polmonare (sopravvivenza > 60 gg)

- Stimola l’attivazione della risposta Th1 Ag-specifica

La TLa T1 protegge dall’aspergillosi 1 protegge dall’aspergillosi invasiva i topi sottoposti a BMTinvasiva i topi sottoposti a BMT

Vaccinazioni terapeuticheVaccinazioni terapeutiche

La transfezione con RNA fungino attiva le DCs

La somministrazione sottocutanea di DCs transfettate con RNA di conidi modifica il decorso dell’A.I. nei topi sottoposti a BMT, indirizzando l’attivazione linfocitaria in senso Th1

Le DCs transfettate con RNA di Le DCs transfettate con RNA di conidi proteggono dall’ A.I. i topi conidi proteggono dall’ A.I. i topi

sottoposti a BMTsottoposti a BMT

Prospettive in campo clinico:Prospettive in campo clinico:

Terapia combinata (ormone timico e amfotericina B) e vaccinazioni terapeutiche nei BMT

Vaccinazioni terapeutiche antitumorali

Terapia immunomodulante e vaccinazioni terapeutiche in pazienti HIV+