leucemia mieloide cronicaleucemia mieloide cronica

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) PATOGENESI

-Nel 90 % dei casi presente traslocazione cromosomica t (9;22): cromosoma Filadelfia (Ph1), con scambio tra i geni BCR e ABL.

- Sul cromosoma 22 formazione di gene ibrido BCR/ABL, che codifica per proteina di fusione BCR/ABL con spiccata attività tirosino-chinasica.-

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI

- In 5% dei casi fusione genica BCR/ABL senza riscontro citogenetico del cromosoma Ph1 (casi Ph1- ma BCR/ABL+): stessa malattia, prognosi e risposta terapeutica.

- Solo 5% dei casi è BCR/ABL negativo: LMC atipiche, molto rare e a prognosi peggiore.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI

-La tirosino-chinasi BCR/ABL fosforila diversi substrati, riproducendo gli effetti di una stimolazione continua con fattori di crescita . -vantaggio proliferativo della cellula staminale mutata e della sua progenie e instabilità genetica che predispone a ulteriori mutazioni.

-L’ acquisizione di ulteriori mutazioni porta all’ evoluzione a leucemia acuta.

PATOGENESI LMC

9 q 22 q

abl bcr

22 q

bcr/ablabl/bcr

9 q

ininfluente\

Tirosino-chinasi

The abl-gene

•homologous to v-abl•IN G1 it is bound by Rb1•Knock-out mice are leukopenic•when overexpressed --> cell cycle arrest

NLSACTINBINDING

SH1SH2SH3DNA BINDING COOHNH2

ATPbind

NLS: Nuclear Localisation SignalTyr Kinase

ABL protein

Proteininteraction

The BCR-gene

•Ubiquitous expression•cytoplasmic, but pericromosomic during mitosis•Knock-out have nearly normal hematopoiesis

PHSer/Trhkinase

DD DBL/GAP COOHNH2177Y

Sh2 binding

BCR protein

Dimerization domain

PATOGENESI LMC

Chinasi BCR/ABL

fosforilazione

Attivazione ras

stimolo proliferativo

Effetto anti- apoptotico

Ridotta adesività a stroma

Perdita sensibilità a inibitori proliferazione

Instabilità genetica

Apoptosis inhibitionProliferative stimulus

CP-CML CELLS

CP-CML CELLS

•REQUIRE LESS SURVIVAL/PROLFERATIVE SIGNALS BY STROMAL CELLS

•DO NOT REQUIRE ADHESIVE MOLECULES

• IMPAIR DIFFERENTIATION AND SURVIVAL OF THEIR NORMAL COUNTERPARTS

•LESS SENSITIVE TO INHIBITORY/APOPTOTIC STIMULI

Characteristics of bcr-abl

•Only cytoplasmic

•permanently activated

•several targets

•it mimics some TK receptors, inducing constitutive activation of several pathways

•bypass of regulatory mechanisms

Cellule staminali

espansione

Emopoiesi monoclonale, espansione dei progenitori, iperproduzione cellule mature, instabilità genetica

Alterazione genetica

Ulteriore alterazione genetica

Leucemia acuta mieloide

Malattie mieloproliferative croniche

A TRIPHASIC DISEASE

CHRONIC PHASE ACCELERATED PHASE

BLASTIC PHASE

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE

Fase cronica: 4 anni (1 - >10).

-Leucocitosi: 20 - 100.000 / l nei casi a diagnosi occasionale, 100 - > 400.000 nei casi sintomatici, con neutrofilia;-frequente basofilia e costante presenza di precursori granulocitari (promielociti – metamielociti, blasti 1 –5% nei casi con iperleucocitosi).-Frequente piastrinosi moderata (400.000 – 1.000.000/ l), raramente iperpiastrinosi (> 1.000.000/ l) e leucocitosi minima.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE

Fase cronica- Eritrociti nella norma o lieve anemia.- Splenomegalia frequente, che correla con l’ entità della leucocitosi.-Midollo osseo ipercellulare, con spiccata iperplasia granulocitopoietica, normale maturazione (blasti < 5%), aumento dei megacariociti; fibrosi assente o scarsa.- Sintomi assenti o aspecifici: astenia, dimagrimento, sudorazioni, tensione o dolori addominali da splenomegalia, nei casi con iperleucocitosi.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE

Fase accelerata-Durata 6 – 12 mesi; può anche mancare nei casi a trasformazione acuta.-Possibile comparsa di ulteriori alterazioni del cariotipo.-Iniziali segni di alterata maturazione emopoietica: aumento cellule immature nel sangue e nel midollo, spesso anemia, piastrinopenia o piastrinosi, incremento della basofilia. -Frequente incremento della splenomegalia, indipendente dalla leucocitosi.-Frequente accentuazioni di sintomi infiammatori: astenia, sudorazioni, febbre, dolori ossei.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE

Fase blastica-Sopravvivenza di pochi mesi.-Frequenti anomalie aggiuntive del cariotipo (due cromosomi Ph1, +8, inversione del 17).-Quadro ematologico di leucemia acuta (mieloide nel 70%, linfoide nel 30% dei casi): leucocitosi con blasti midollari o periferici > 20%, anemia, piastrinopenia, granulocitopenia. Frequente epato-splenomegalia, a volte adenopatie.- Frequenti sintomi di anemia, dolori addominali per splenomegalia, febbre, dimagrimento, infezioni e diatesi emorragica. Morte di solito per infezioni o emorragia.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: DIAGNOSI

-Sospettata per leucocitosi con neutrofilia (soprattutto se GB > 20.000 / l) e presenza di cellule immature circolanti piastrinosi. - Conferma mediante esame citogenetico su sangue midollare e/o ricerca dell’ RNA del gene ibrido BCR/ABL su cellule midollari o sangue periferico.- Se la citogenetica non evidenzia il cromosoma Ph1 ma il quadro ematologico è sospetto per LMC, eseguire ricerca BCR/ABL.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: PROGNOSI

Con chemioterapia tradizionale la sopravvivenza mediana ERA DI 4 anni; con ampie variazioni individuali (< 2 - > 10), secondo fattori prognostici. La valutazione più usata (“score” di Sokal) considera fattori negativi:splenomegalia, piastrinosi, % di blasti circolanti, età.

3 gruppi: basso rischio (50%, sopravviv. mediana 5 – 6 anni), rischio intermedio (25-30%, sopravviv. mediana 3 – 4 anni), alto rischio (20 – 25%, sopravviv. mediana 2 anni).

Basso rischio ha anche più probabilità di risposta citogenetica alle moderne terapie.

CML IN BLASTIC PHASE

PROLIFERATION(loss of physiological control)

APOPTOSIS

DIFFERENTIATION

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA

Chemioterapia tradizionale (idrossiurea, busulfano)

- effetto solo palliativo, può normalizzare i valori di GB e piastrine, ma non induce regressione del clone neoplastico: sopravvivenza mediana circa 4 anni;

Indicazioni attuali:- trattamento iniziale per rapida riduzione leucocitosi;- terapia per pazienti molto anziani;- palliativo per pazienti non responsivi ad altre terapie.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA

Interferone citosina arabinoside- Risposte citogenetiche maggiori: 20 – 50 %, risposte complete 10 – 30 % ;- risposte complete durature solo nei casi a basso rischio. Possibili guarigioni ?- Non tollerato dal 20% dei pazienti, soprattutto dagli anziani: astenia, mialgie, depressione, febbre, complicanze autoimmuni.- Inefficace in fase accelerata o blastica.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA

Trapianto di midollo allogenico- Può guarire circa il 60% dei pazienti in fase cronica (scomparsa permanente del cromosoma Ph1 e dell’ RNA di BCR/ABL) se < 45 anni e con donatore famigliare HLA compatibile.

- Mortalità da trapianto circa 20%.

- Recidive circa 20% (in parte recuperabili con infusione di linfociti del donatore).

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA

Trapianto di midollo allogenico- Aumento mortalità se età > 45 anni o donatore non famigliare o malattia in fase accelerata o cronica da più di 1-2 anni.- Mortalità < 10% se età < 30 anni, donatore consanguineo HLA identico e durata malattia < 1 anno.- Guarigioni più rare (30%) in fase accelerata; quasi sempre inefficace in fase blastica.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA

LA TERAPIA ATTUALE SI BASA SUGLI INIBITORI DELLE TIROSINKINASI DI PRIMA (IMATINIB) E SECONDA GENERAZIONE (NILOTINIB E DASATINIB) CHE GARANTISCONO IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DEI CASI RISPOSTA CITOGENETICA COMPLETA (SCOMPARSA DEL CROMOSOMA PHILADELPHIA) RISPOSTA MOLECOLARE PROFONDA (DIMINUZIONE DI 2, 3, 4 LOGARITMI DELLA QUANTITA’ DI BCR/ABL O SCOMPARS DELLO STESSO (POSSIBILE IPOTESI DI GUARIGIONE)