LA LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA…. PIU’ ASPETTI …la leucemia mielomonocitica cronica…....
Transcript of LA LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA…. PIU’ ASPETTI …la leucemia mielomonocitica cronica…....
LA LEUCEMIAMIELOMONOCITICA
CRONICA….PIU’ ASPETTI
IN UN‘ UNICA ENTITA’
DOTT.SSA CATERINABUQUICCHIO
S.C. di EMATOLOGIA,OSPEDALE di TRANI
Classificazione FAB 1982
WHO 2001
WHO 2008
FAB 1994
LINEA TEMPORALE DELLA LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA
Leucemia mielomonocitica cronica
Leucemia mieloide cronica atipicabcr/abl-
Leucemia mielomonocitica giovanile
Anemia refrattaria con sideroblastiad anello e trombocitosi
NEOPLASIEMIELODISPLASTICHE/MIELOPROLIFERATIVE
Cumulative risk of AML evolution (p=0.001) and cumulative survival(CMML I vs. CMMLII)
Germing U et al. Haematologica 2007;92:974-977©2007 by Ferrata Storti Foundation
IMMUNOFENOTIPO
Side scatter
CD56
CD 45
SSC
Haematologica 2007
STRATIFICAZIONE DIRISCHIO CITOGENETICO
ALTO: trisomia 8, alterazioni delcromosoma 7, cariotipo complesso
INTERMEDIO:tutte le altre anomalie
BASSO:cariotipo normale o perditaisolata cromosoma Y
Haematologica 2011 Such et al
bloodjournal.hematologylibrary.org by guest on November 19, 2011.
TET2 (Ten eleventraslocation 2)
BLOOD, 11 NOVEMBER 2010 , VOLUME 116, NUMBER 19 NEXT-GENERATION SEQUENCING OF THE TET2 GENE
TET 2
• Tumor suppressor genepresente sul cromosoma 4
• Catalizza la metilazione della5 metilcitosina in 5idrossimetil citosina
TET2Tefferi et al Leukemia 2009: colonie di cellule emopoietiche di ratti TET2
mutate “self renewal”Moran-Crusio K et al Cancer Cell 2011: cellule
staminali TET2 mutate murine induconoemopoiesi extramidollare splenica emonocitosi
Jankowska et al.Blood 2011, Kosmider etalHaematologica 2009 : Mutazione 50% CMML
MUTAZIONE TET2 ePROGNOSI CMML
Kosmider et al, Leukemia 2009:Ridotta sopravvivenza
Smith et al , Blood 2011:Nessuna correlazione con l’evoluzione in
AML e prognosiMutazione di TET2 crea un ambiente
permissivo per successive mutazionigeniche
JAK2
ASLX1• Polycomb gene family• Azione attivatrice e soppressiva
trascrizione acido retinoico• Mutato in circa 43% CMML variante
mieloproliferativa• Minore sopravvivenza e più alto rischio
di evoluzione in LA(Boyer et al Br JHaematology 2010 e Jankowska et alBlood 2011)
PCRcharacterization of RUNX1
fusions in CMML.
RUNX1
• Runt related trascription factor 1• Presente sul cromosoma 21• Mutazione nel 37% CMML• Nei pazienti CMML mutati a livello
C terminale più alta frequenza erapida evoluzione in AML
(Leukemia 2009 Kuo et al)
TIF1gamma
• Transcription intermediary factor 1• Mutazione in 35% CMML• Ipermetilazione del promoter• Coopera con mutazione K-RAS (40%
CMML –MP)• Sintesi di proteine “ costitutivamente
attivate”• Espansione precursori monocitari
Aucagne et al. Journl of Clinical Investigation 2011
L’espressione del TIF1gamma è ristabilita dagli agentiipometilanti ed inibitori della farnesil trasferasi
CBL
• Localizzato sul cromosoma 11• Azione regolatrice di una tirosin kinasi• Mutazione in circa 11% CMML• Produce maggiore sensibilità delle
cellule staminali emopoietiche murine aifattori di crescita, splenomegalia, overespressione FLT3
AGENTI IPOMETILANTI
• Inibizione DNA metil trasferasi• Attivazione genica di geni
“silenti”• Induzione differenziazione
cellulare• Apoptosi
TRIALS CLINICI IN CORSO• Fase II multicentrico Decitabina• Fase I-II lenalidomide dose escalation• Fase I-II multicentrico
5AZA+Panobinostat(inibitore istonedeacetilasi)
• Fase I-II clofarabina orale• Fase II 5-AZA+Entinostat (inibitore
istone deacetilasi)• Fase II doxecalciferolo• Fase II Gentuzumab+ 5AZA
TRAPIANTO ALLOGENICO AD“INTENSITA’ RIDOTTA”
• Cheng et al,Bone Marrow Transplant2011 : 40% “long term relapse-freesurvival” in 2 decadi esperienza nel
Fred Hutchinson Cancer and ResearchCenter group
• Eissa et al,Biol Blood Marrow Transplant2011: “Relapse incidence” in 10 anni 27%
GRAZIE PER L’ATTENZIONE