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21/11/2016
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Leucemia linfoblastica acuta dell’età pediatrica
Fiorina CasaleServizio di Oncologia Pediatrica SUN
Leucemie in eta’ pediatricaEpidemiologia
Leucemie acute 95-97%
linfoblastiche (LLA) 80-85 %
non-linfoblastiche (LAnL) 15-20%
• 35-40% di tutti i tumori infantili• 36-42 nuovi casi/anno/milione di bambini (0-15aa)
Leucemie croniche (LMC) 3-5%
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Epidemiologia delle LAnL dell’età pediatrica
Rappresentano il 15-20% di tutte le leucemiedell’età pediatrica
•Incidenza annuale:5.6 nuovi casi /1.000.000 di soggetti di età < 15 a. Incidenza abbastanza costante nei primi 10 anni di vita, ad eccezione del 1° anno di vita, con un lieve
picco nella tarda adolescenza
•Uguale distribuzione fra i vari gruppi etnici condifferenze minime nelle diverse aree geografiche
•Rapporto M/F da 1:1 ad 1.3:1
Leucemia Acuta LinfoblasticaDefinizione
Leucemia Acuta LinfoblasticaDefinizione
Malattia linfoproliferativa sistemica originata da una trasformazione neoplastica imputabile a
mutazioni somatiche di cellule staminali emopoietiche della linea linfoide, con proliferazione
clonale dei linfoblasti (cellule linfoidi immature).
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Presentazione clinicaPresentazione clinica
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica
Patogenesi dei sintomi
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica
Patogenesi dei sintomiSostituzione delle normali serie con
insufficienza midollare
Proliferazione degli elementi
blastici
Liberazione di sostanze attive da parte dei
blasti
Infiltrazione extramidollare(di parenchimi)
anemia neutropenia piastrinopenia
febbre CID
organomegalia deficit delle funzioni
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Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica
Sintomi legati all’anemia
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica
Sintomi legati all’anemia
Anemia: Hb < 10 g/dl (80%), normocitica, normocromica, bassi reticolociti pallore cutaneo e mucoso astenia, facile affaticabilità dispnea da sforzo ed a riposo tachicardia edemi declivi sudorazione abbondante
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica
Sintomi legati alla piastrinopenia
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica
Sintomi legati alla piastrinopenia-Emorragie cutanee petecchie ecchimosi ematomi
-Emorragie mucose epistassi, genigivorragie ematemesi, melena, rettorragia
-Emorragie parenchimali ematuria micro-macroscopica emorragia cerebrale
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Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica
Sintomi legati alla neutropenia
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica
Sintomi legati alla neutropenia
- Infezioni batterichelocalizzatedisseminate
- Infezioni fungineinfezioni del cavo oraleinfezioni vulvariinfezioni rettali
- Infezioni Virali
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica
Sintomi legati all’infiltrazione dei parenchimi
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica
Sintomi legati all’infiltrazione dei parenchimi Linfoadenomegalia (70%) Epatomegalia (64%) Splenomegalia (59%) Dolori ossei (25%), zoppia o rifiuto alla deambulazione Localizzazioni a: rene, mediastino (8%), testicolo (1%),
occhio (raro); rarissime le localizzazioni ad altri organi Localizzazione al SNC (3%)
-sindrome meningea (cefalea, vomito, papilledema, paralisi del VI nervo cranico)-interessamento focale parenchimale(emiparesi, paralisi dei nervi cranici, convulsioni)
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DiagnosiDiagnosi
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaIter diagnostico 1
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaIter diagnostico 1
Esame obiettivo
Esame emocromocitometrico
organomegalie linfonodi emorragie lesioni cutanee segni neurologici segni di infezione
anemia leucopenia / leucocitosi piastrinopenia blastosi
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Sangue periferico:
GR,Hb,P 90%
N° GB 45%, 28%, # 27%
Morfologia Blasti 90%
Midollo:
Infiltrazione blastica più o meno completa (> 25%)
Valutazione emato-midollare
NB E’ necessario effettuare sia sul sangue periferico che midollare studi morfologici,immunologici,citogenetici,bio-chimici e biologico-molecolari per una precisa caratteriz-zazione della forma leucemica
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaIter diagnostico 2
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaIter diagnostico 2
Aspirato midollare esame morfologico
Puntura lombare conta delle cellule esame morfologico del liquor citocentrifugato
immunologia citogenetica biologia molecolare
citochimicaSedi elettive in rapporto all’età
Cresta iliaca anteriore o posteriore qualsiasi età Femore dalla nascita a 2 anni Tibia dalla nascita a 2 anni Processo spinoso vertebrale oltre i 2 anni Sterno oltre i 6 anni
Reazioni citochimiche Perossidasi < 3% Sudan nero < 3% PAS positivo -naftil-acetato esterasi < 20%
Distribution of chromosomal abnormalities in pediatric ALL
J.E. Rubnitz and A.T. Look J Pediatr Hematol Oncol Vol.20, No.1 Jan/Febr 1998
spesso prominente
variabilevariabileVacuolizzazione del citoplasma
molto fortevariabile, in alcuni casi molto forte
leggera o moderata
Basofilia del citoplasma
moderatamente abbondante
variabile, spesso moderata
scarsaQuantità di citoplasma
prominenti uno o più
spesso presenti: uno o più; grandi
non visibili o piccoli
Nucleoli
regolare, da ovale a rotondo
irregolare, spesso indentato
regolareForma del nucleo
finemente stipata ed omogenea
variabile, eterogenea
sempre omogeneaCromatina
grande ed omogenea
grande ed eterogenea
predominano le piccole cellule
Dimensione cellulare
L3L2L1
Classificazione immunologicaLinea B (87%) Pre-pre B (3%): CD19+, CD10-, SmIg-, CyIg- Common (63%): CD19+, CD10+, SmIg-, CyIg- Pre B (20%): CD19+, CD10+, SmIg-,CyIg+ B matura (1%): SmIg+, kappa/lambda+Linea T (13%): CD3+, CD7+, CD1a+/- T immatura: CD3-, CD1a- T intermedia: CD3-, CD1a+ T matura: CD3+, CD1a-AHL: Pre-pre B + 1 marker mieloide (CD13, CD33, CD65w) o Pre B/Common/T + > 2 markers mieloidi)
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Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaAltre indagini di laboratorio
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaAltre indagini di laboratorio
Chimica clinica
Screening coagulativo di base
funzionalità epatorenale elettroliti fosfatasi alcalina LDH
PT, PTT, fibrinogeno FDP
Esami colturali di base tamponi orifizi e lesioni sospette urinocoltura emocolture
Sierologia HBsAg, HCV, HIV
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaAltre indagini strumentali
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaAltre indagini strumentali
Obbligatorie RX torace Ecografia addominale ECG Ecocardiogramma EEG RMN encefalo
Se indicate Ecografia pelvica RMN addome TAC torace
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Fattori prognosticiFattori prognostici
Fattori prognosticiParametri clinici e/o biologici presenti nelpaziente alla diagnosi e correlati con l’outcome
Utilizzati per stratificare i pazienti in fasce di rischio al fine di modulare l’aggressività
del trattamento.
Anni ‘70 “ Guarigione ad ogni costo”
Anni 2000 “ Qualità della guarigione ”
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Sesso (M vs F) Razza (N vs B) Morfologia (L1;L2;L3) Caratteristiche biologiche e molecolari:
Immunofenotipo (T cell vs non T) Ploidia Traslocazioni (t 4;11 t 9;22 t 12;21)
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaFattori prognostici statici
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaFattori prognostici statici
Età Globuli bianchi
% blasti midollari al giorno +15
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaFattori prognostici dinamici
Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatricaFattori prognostici dinamici
Numero assoluto dei blasti periferici al giorno +8
Malattia Residua Minima
I-BFM distribution of patients according to MRD data
Kaplan-Meierz estimates of the relapse-free survival according to the residual disease at time points one (g+33) and two (g+78).
Van Dongen JJM et al.; Lancet 1998,352:1731
Low-risk group (42.6%; n=55)
Intermediate-risk group (42.6%; n=55)
High-risk group (14,8%; n=19)
Malattia Residua MinimaMediante analisi quantitativa dei riarrangiamenti dei geni per le immunoglobuline clone-specifiche e dei “T-cell receptors” (TcR), è possibile identificare sequenze specifiche di ogni clone leucemico corrispondenti alle regioni di giunzione N delle diverse ricombinazioni. Mediante oligonucleotidi complementari a tali sequenze, è possibile dimostrare la presenza di DNA della leucemia in esperimenti di diluizione con DNA normale, con sensibilità da 10-4 a 10-5 (e in alcuni casi fino a 10-6), cioè una cellula leucemica in 104 o 105 cellule.
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Prognosi della LLA del bambino
80% di guarigioni
•Progressi della terapia specifica
•Miglioramento della terapia di supporto
•Più accurata stratificazione dei pazienti
•Accresciuta esperienza e preparazione del personale medico ed infermieristico
TrattamentoTrattamento
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Moderna strategia terapeutica della LALdel bambino
Fasi terapeutiche fondamentali•Chemioterapia di induzione
Obiettivo indurre la Remissione Completa
Normalizzazione dell’ematopoiesi
Scomparsa di tutte le localizzazioni della malattia
1012
c.l./mmc
1010c.l./mmc•Chemioterapia post-remissionale
(Consolidamento e Reinduzione)Obiettivi-evitare la selezione di cloni cellulari resistenti
-continuare la citoriduzione
1010 c.l./mmc
100c.l./mmc
•Chemioterapia di mantenimentoObiettivo-eradicare la malattia residua
•Trattamento profilattico delle localizzazioni neuromeningee
Durata del trattamento 2 anni
Fasi del trattamento
•I^ Fase (Ia) di Induzione a 4 farmaci in tutti i gruppi di rischio
•Consolidamento diversificato in rapporto alla fascia di rischio •Reinduzioni diverse in rapporto al rischio
•Profilassi SNC con modalità diverse in rapporto al rischio
•Fase Ib di Induzione in tutti i gruppi di rischio
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Criteri di definizione di remissione completa
•Assenza di tutti i sintomi attribuibili alla leucemia o di infiltrati leucemici (una massa mediastinica deve essere ridotta di almeno 1/3 del volume tumorale iniziale)
•Ripresa del quadro ematologico periferico (Hb >10 g% , P > 75.000/mmc, PN > 500/mmc)
•Sufficiente cellularità midollare con assenza di blasti o blasti<5%, segni di ripresa della mielopoiesi normale)
Terapia post-remissionale
Scopi•Minimizzare lo sviluppo di cellule resistenti
•Agire sulla malattia residua minima
ModalitàConsolidamento MTX-HD,ARA-C,
6-MP etc
VCR,DXM,Antracicline
ed L-ASPAReinduzione
Le modalità variano in rapporto alla fascia di rischio
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Profilassi delle complicanze SNC
•Rachicentesi medicate con citostatici
•Chemioterapia sistemica ad alte dosi
•Radioterapia craniale solo in pazienti selezionati
(pazienti stratificati nella fascia a “very high risck”
e nelle LAL T-cells, non HR, GB >100.000/mmc;tutti con
età > 2 anni alla RT)
Riduzione delle localizzazioni dal 60 a 5-10%
Terapia di mantenimento o
“citoriduttrice complementare”
Obiettivi
Modalità
Bloccare la crescita leucemica
Continuare la citoriduzione, fino alloazzeramento delle cellule leucemiche
6-MP + MTX fino al completamento di due anni di trattamento
(per tutte le fasce di rischio)
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Protocollo collaborativo internazionale per il trattamento di bambini ed adolescenti
affetti da Leucemia Linfoblastica AcutaAIEOP/BFM LLA 2009
Stratificazione pazienti: Protocollo AIEOP-BFM ALL 2009
La stratificazione è basata su criteri biologici, risposta altrattamento e caratteristiche PCR-MRD/FCM-MRD. al g+33(TP1) e g+78 (TP2)
Alto Rischio (HR)Rientrano in questo gruppo terapeutico i pz che presentano almeno UNO dei
seguenti criteriCriteri “convenzionali” non basati su MRD:-Prednisone poor-responders (PPR)-Non Remissione Completa al giorno +33-Positività per MLL/AF4 o t (4;11)-Ipodiploidia (<45 cromosomi e/o DNA index <0.8)
Criteri basati su MRD:- pB-LLA con PCR-MRD MR SER (>10-3 al g+33 e positiva <10-3 al g+78)- PCR MRD HR (MRD > 10-³ al g+78)- FCM-MRD nel midollo osseo al g+15 > 10% di linfoblasti
Rischio standard (SR) e Rischio intermedio (MR)
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