1

Le applicazioni del metodoscientifico alle indagini

bio-mediche

L’Epidemiologia [2]

Prof. Plinio Fabiani16/10/2008

MISURE di INSORGENZARischio

Probabilità di contrarre la malattia in un definitointervallo di tempo.

OddsRapporto fra la probabilità, di un evento e il suo

complemento a uno.

TassoVariazione istantanea di una quantità al variare

unitario di un'altra cui la prima è funzionalmentelegata.

2

Tabulazione 2 x 2

dc

baExp +

Exp -

Malattia sì Malattia no

CALCOLO del TASSOTasso = Variazione istantanea di una quantità al variare

unitario di un'altra cui la prima è funzionalmente legata.

Si stima direttamente in uno studio longitudinale nel quale unnumero di casi pari a I si osservi nel corso del periodo difollow-up su una massa a rischio N×DT (tempo-persone).

Per definizione:I = C / N×ΔT

dove:- I = tasso medio di incidenza nel periodo in studio;- C = n° dei nuovi casi insorti nel periodo;- N×DT = massa tempo-persone osservata.

3

CALCOLO DEL RISCHIO. Rischio = Probabilità di contrarre la malattia in un definito

intervallo di tempo.Si calcola come proporzione di individui, inizialmente candidati

a contrarre la malattia, che la contraggono nel successivoperiodo di follow-up.

Si stima direttamente in uno studio longitudinale che recluti unacoorte fissa di N individui al tempo t(0) e li osservi tutti finoal tempo t(1).

Se in questo intervallo i casi incidenti risultano essere C , allorail rischio per l'intervallo [t(1) - t(0)] vale:

R = C / Ndove:- R = rischio nell'intervallo di tempo [t(1) - t(0)];- C = n° dei nuovi casi insorti nel periodo;- N = n° di soggetti candidati al tempo t(0).

Il Rischio Relativo(o rapporto di incidenza)

E’ una misura che serve per valutare il maggior rischio degliesposti rispetto ai non esposti ad un fattore di rischio

Può essere utile per valutare il ruolo di diversi fattori dirischio nell’ etiopatogenesi di una malattia

Incidenza negli esposti [a/(a+b)]Incidenza nei non esposti [c/(c+b)]

Se RR=1…

Il fattore di rischio considerato non ha influenza sullosviluppo della malattia

RR>1… associazione positiva fra fattore di rischio e malattia

RR<1… all’aumentare dell’esposizione in rischio si riduce!

4

Rischio Relativo

Prima di accettare il rapporto causa-effetto sidovrà escludere la variazione dovuta al caso (test

di significatività) e dovranno essere verificati icriteri di causalità

5

Il Rischio Attribuibile

• Il rischio attribuibile permette di stimare laproporzione di eventi sfavorevoli che sipotrebbero evitare rimuovendol’esposizione al fattore di rischio– RA : rischio attribuibile (negli esposti)– RAP : rischio attribuibile di popolazione

Rischio Attribuibile

Iesposti – Inon esposti

I = Incidenza

6

Rischio attribuibile dipopolazione (RAP)

• Proporzione di casi nellapopolazione che non ammalerebbese venisse rimosso il fattore dirischio

RAP = RA x P= ITot — IExp -

Rischio Attribuibile diPopolazione

I popolazione - I non-esposti

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CALCOLO dell'ODDSOdds = Rapporto fra la probabilità, assoluta o condizionale, di un

evento e il suo complemento a uno.È il rapporto fra il rischio e il suo complemento a uno:

ODDS = R / (1-R)In uno studio caso-controllo

nel quale si stima la proporzione di esposizione fra casi e controllil'odds dell'esposizione fra i casi o fra i controlli è dato dal rapporto

fra la proporzione dei casi esposti e il suo complemento a 1:ODDS = π(1)/[1-π (1)]

dove:π(1) =proporzione vera di casi o controlli esposti al fattore in

studio.

Rischio e Odds come descrittoridi probabilità

100/0 = ∞100/100 = 199/1 = 9999/100 = 0,9980/20 = 480/100 = 0,850/50 = 150/100 = 0,520/80 = 0,2520/100 = 0,22/98 = 0,022/100 = 0,02

OddsRischio

100 su 10099 su 10080 su 10050 su 10020 su 1002 su 100

Numero diindividui

8

Rischio e Oddcome descrittori

di probabilità

100

1

50 % di soggetti

0,5

Odds ratioè il rapporto tra la frequenza con la quale unevento si verifica in un gruppo di pazienti e lafrequenza con la quale lo stesso evento siverifica in un gruppo di pazienti di controllo.

dcba

M+ M-

E+

E-

a/bc/d

= adbc

9

OR vs RR

dcba

M+ M-

E+

E-

a/bc/d

a/a+bc/c+d

OR RR

L’OR assume valori molto simili al RR quando la malattiaè poco frequente

Interpretazione dell’Odds Ratio

0 1 ∞Associazione negativa

A s s o c i a z i o n e p o s i t i v a

Assenza di associazione

10

107162324

M+ M-

E+

E-

RR

OR

24/4716/123

24/2316/107

=

=

0,510,13

1,0430,093

= 3,9

= 6,97

46482324

M+ M-

E+

E-

RR

OR

24/4748/94

24/2348/46

= 0,510,51

= 1,0431,043

= 1

= 1

11

Un Progetto di Ricerca

Problema

Analisi Progetto di studio

IpotesiConclusioni

Disegni di studio in epidemiologia

Studi d’intervento (sperimentali)Trial clinici randomizzati

Studi osservazionali (non sperimentali)Studi cross-sectional (trasversali)Studi caso-controlloStudi di coorte

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Direzionalità dei tre più importantistudi osservazionali

Exp

Mal

TRASVERSALI

Exp

Exp

Mal

Mal

COORTE

CASO-CONTROLLO

13

Studio di coorte o longitudinale (cohort study)

• Gruppi sottoposti a “esposizioni” diverse (es.: abitudinialimentari o rischi ambientali) seguiti per accertare in chemisura vanno incontro a esiti diversi.

• Gli studi controllati randomizzati non sono altro che studidi coorte sperimentali.

• Si contrappone per direzione dell’indagine allo studiocaso-controllo, in cui si parte dall’effetto per risalire allepossibili cause.

Studi Osservazionali

I1 = a / P1 t I0 = b / P0 t

RA = I1 - I0RR = I1 / I0

Schema di uno studio di coorte

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Esiti di uno studio a coorte

RISCHIO RELATIVO (RR)Rapporto tra incidenza negli esposti e incidenza nei non esposti

RR = a/(a+b) / c(c+d) = Iexp+ / Iexp -

Utilizzo del RAP al fine dipianificare strategie preventive

18.150330,15332211,6447669Fumo emalattiecardiache

10.75019,50,1592,81301410140Fumo ecancro alpolmone

Casievitati

RAP(x 100.000)

Pfattore dirischio

RA

(%I+)

RA(x 100.000)

RRI-(x 100.000)

I+(x 100.000)

15

Utilizzo del RAP al fine dipianificare strategie preventive

18.150330,15332211,6447669Fumo emalattiecardiache

10.75019,50,1592,81301410140Fumo ecancro alpolmone

Casievitati

RAP(x 100.000)

Pfattore dirischio

RA

(%I+)

RA(x 100.000)

RRI-(x 100.000)

I+(x 100.000)

140/10=14140-10=130130/140=92,8%% di fumatoripopolazione

totale130 x 0,15=19,555.100.000

100.000x 19,5nonostante

il RR sia minoreper le cardiopatie

l’incidenza delle cardiopatieè maggiore del tumore del

polmone

Il rischio Attribuibile

risulta maggioreper le cardiopatie

anche i casievitabili sono

maggiori per le cardiopatie

Framingham Heart Study• 1948: inizia il reclutamento sotto la direzione del National Heart

Institute• Coorte originale: 5.209 uomini e donne di età compresa fra i 30 e 62

anni della città di Framingham, Massachusetts, vengono sottoposti aesame fisico estensivo ed interviste sullo stile di vita che verrannosuccessivamente analizzati per le caratteristiche di comunecorrelazione con lo sviluppo delle malattie CV.

• E’ stata effettuata una rivalutazione ogni 2 anni con dettagliata storiamedica, esame fisico ed esami di laboratorio.

• 1971: Coorte dei figli e mogli dei figli (5.124 soggetti)• Progetto della coorte della III generazione (3500 nipoti)

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Lo studio di Framinghaminsegnamenti

• Colesterolemia totale >220-240 mg/dL– eventi vascolari fatali e non fatali con frequenza elevata.– Se associata a ipertensione, diabete, vizio del fumo, ulteriore

potenziamento del rischio di eventi coronarici• Formulazione e strutturazione del concetto di “fattore di

rischio” coronarico:– Se coesistono, i fattori di rischio, aumentano progressivamente e

reciprocamente il proprio potere predittivo delle manifestazionicliniche coronariche.

Studio caso-controllo(case-control study) [1]

• Tipo particolare di studio controllato in cui siconfrontano gruppi che differiscono per l’effettoin esame:– malati e non malati– soggetti con o senza complicazioni– soggetti che hanno abbandonato il servizio o che sono

tuttora in carico– di suicidi e di non suicidi

• e ci si chiede come differiscono per caratteristichee esperienze precedenti

Studi Osservazionali

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Studio caso-controllo(case-control study) [2]

• Sono l’opposto degli studi di coorte• Talora negli studi caso-controllo si procede

all’appaiamento (matching) in modo darendere più confrontabili i due gruppi.– ogni caso viene appaiato con uno o più

controlli che abbiano le sue stessecaratteristiche (ad esempio stesso sesso, stessaresidenza, età simile)

Studi Osservazionali

Studio caso-controllo(case-control study) [3]

• In uno studio caso-controllo, a differenzache in studio di coorte, non è possibilecalcolare il rischio attribuibile e il rischiorelativo.

• E’ però possibile calcolare l’odds ratio, cherappresenta spesso una buonaapprossimazione del rischio relativo.

Studi Osservazionali

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Studio caso-controllo(case-control study) [4]

• Lo studio osservazionale caso-controllo è di solito piùeconomico da effettuare di uno studio di coorte,

• è particolarmente vantaggioso rispetto allo studio dicoorte per studiare l’effetto di più interventi o di piùesposizioni su esiti rari (ad esempio complicazioni rare).

• E’ più soggetto però al rischio di distorsione (bias).

Studi Osservazionali

Esiti di uno studio caso-controllo

ODDS RATIO (OR)Rapporto crociato; E’ una stima del RR per malattie rare

OR = a x d / b x c

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• Nello studio caso-controllo non è possibile calcolare l'incidenza fra esposti e nonesposti (casi e controlli sono selezionati sulla base della malattia) e di conseguenzail rischio relativo.

• E’invece possibile calcolare Odds Ratio OR = odd fra i casi a / c odd fra i controllib / d

• I rapporti a/c e b/d sono gli odds , il rapporto tra la probabilità che un evento siverifichi (probabilità di essere esposto) e la probabilità che lo stesso evento non siverifichi (probabilità di non essere esposto).

a

c

b

d

a / a+b

c / c+d

Esposti

Non Esposti

Sviluppo Malattia Malattia assente IncidenzaCOORTE

Determinante assente

Determinante presente

Odd

Casi Controlli

a

c

b

da/c b/d

CASO-CONTROLLO

• Un campione viene osservato in un singolo punto neltempo.

• Non è mai utilizzato per studiare l’efficacia di untrattamento e ha grossi limiti per valutare il ruolo dipossibili fattori di rischio.

• Lo scopo fondamentale è quello di stimare l’entità di unfenomeno, ad esempio la prevalenza di una malattia o leopinioni sui servizi ricevuti.

• E’ il disegno dello studio più applicato in sociologia.

Studi Osservazionali

Studio trasversale o di prevalenza(prevalence study/cross-sectional study)

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Studio controllato randomizzato(Randomized controlled trial - RCT)

• Confronta gli esiti di due o più trattamenti a cui i soggetti(i pazienti) vengono assegnati in modo casuale (random).

• E’ considerato il metodo scientificamente più valido pervalutare l’efficacia di un trattamento:– presenza di un confronto;– la randomizzazione facilita una distribuzione bilanciata tra i gruppi

anche delle caratteristiche di significato prognostico (che cioèpotrebbero influire sugli esiti) non note o non rilevabili;

– la randomizzazione può talora permettere la doppia cecità

Studi sperimentali

• E’ stato applicato per confrontare– farmaci– psicoterapie– interventi di educazione sanitaria– modalità diverse di organizzazione dei servizi– interventi complessi (pacchetti di interventi)

• lo stesso trattamento eseguito– in regime di ricovero ordinario– in day hospital

• trattamento– a domicilio– trattamento ospedaliero

Studio controllato randomizzato(Randomized controlled trial - RCT)

Studi sperimentali

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Randomizzazione• Quando uno sperimentatore trova un paziente “eleggibile”

(cioè un paziente che presenta i criteri di inclusione e nonha nessuno dei criteri di esclusione)

• lo segnala al centro che, in base alla sequenza dirandomizzazione, comunica la confezione del farmaco dasomministrare o il trattamento da effettuare.

• Da quel momento il paziente risulta incluso in quelparticolare gruppo e come tale va considerato nell’analisisecondo “intenzione di trattamento”, anche se non riceve iltrattamento assegnato o lo interrompe precocemente.

Diagramma schematico di un Trial Clinico

Campione

Randomizzazione

Esclusi

Persi al follow-up

ControlloIntervento

Valutazione delRisultato

Valutazione delRisultato

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FASI DELLASPERIMENTAZIONE

CLINICA0. Esplorazione dei meccanismi di attività delle molecole e identificazione

esclusione di meccanismi di tossicità1. Prima approssimazione a schemi/dosi di trattamento con effetti farmacologici

misurabili e assenza di tossicità macroscopicamente rilevabile2. Valuta in un piccolo numero di casi (eventualmente anche non

comparativamente) la presenza di effetti terapeutici3. Valuta il ruolo terapeutico del trattamento con protocolli comparativi che

documentano con probabilità sufficiente che il nuovo trattamento produce,rispetto al miglior trattamento in uso, un beneficio superiore

4. Consolida (comparativamente o meno) le conoscenze sugli aspetti di sicurezza,apprezzabili solo quando l’uso diviene di routine

Variabilità casuale• Quando si opera un confronto tra campioni di soggetti diversi o nel

tempo tra gli stessi soggetti ci si deve sempre chiedere quanto ledifferenze osservate possano essere dovute agli effetti del caso.

• La variabilità casuale è tanto maggiore quanto più i campioni sonopiccoli o, ad esempio nel caso di tassi di malattia, quanto più gli eventiconsiderati sono rari. Per valutare l’entità della variabilità casuale lacosa migliore è calcolare gli intervalli di confidenza.

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Il valore “p”

• I test di significatività forniscono un valore p che misura laprobabilità che una differenza o una associazione osservatapossano essere dovute a fluttuazioni casuali, ossia allapossibile variabilità tra campioni, e possano quindi noncorrispondere a fenomeni reali.

• Quanto più p è piccolo, tanto più si può avere fiducia nelconcludere che la differenza o associazione è reale. Illivello di significatività più comune è 0.05; si concludecioè che una differenza non è dovuta al caso se p è ugualeo inferiore a 0.05 (1/20).

Test di significatività statistica• I test statistici parametrici presuppongono una particolare forma della

distribuzione delle variabili analizzate; gli assunti più frequenti sono lanormalità della distribuzione  e l’uguaglianza delle varianza. I metodistatistici che valgono per qualunque distribuzione si dicono nonparametrici; sono consigliabili per il trattamento di variabili nominali eordinali.

• Un’altra importante differenza è quella tra test statistici utilizzatiquando si ha a che fare con variabili di tipo quantitativo  o comunquecon variabili per cui ha senso calcolare la media (ad esempio il t diStudent o l’analisi della varianza), e test statistici come il chi quadratoche si utilizzano con variabili di tipo nominale o categoriale, per lequali ha senso solo calcolare proporzioni.

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Procedure statistiche per i diversidisegni di studio

Cross-sectional: Pearson correlation, Chi-square test ofproportions-prevalence odds ratio for likelihood of factorY in those with vs. w/o XCase-control: Odds ratio for likelihood of exposure indiseased vs. non-diseased--Chi-square test of proportions /logistic regressionProspective: Relative risk (RR) for incidence of disease inthose with vs. without risk factor of interest, adjusted forcovariates and considering follow-up time to event--CoxPH regression. Correlations and linear/ transformedregression used for continuous outcomes.

Procedure statistiche per i diversidisegni di studio

• Randomized clinical trial:– Relative risk (RR) of event occurring in intervention vs. control

group: Cox PH regression.– For continuously measured outcomes, such as pre-post changes in

risk factors (lipids, blood pressure, etc.) initial treatment vs.control differences examined by Student’s T-test, repeatedmeasures ANOVA / ANCOVA used for multiple measures acrossa treatment period and covariates

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Intenzione di trattamento(intention to treat)

• Viene così detta l’analisi statistica di uno studiocontrollato randomizzato in cui i pazienti vengono inclusinel gruppo a cui sono stati assegnati inizialmente anche senon hanno ricevuto il trattamento corrispondente ol’hanno interrotto precocemente.

• L’esigenza si è affermata quando ci si è resi conto che nelconfronto tra un trattamento chirurgico e un trattamentomedico non era equo escludere dal gruppo chirurgico ipazienti assegnati ad esso che erano morti prima di poteressere operati.

Cecità(blindness)

a) Chi somministra o riceve il trattamento non saesattamente qual’è il trattamento che rispettivamentesomministra o riceve.

b) Chi valuta gli esiti non conosce qual’è il trattamentoricevuto dai soggetti in studio.

c) In uno studio di validazione di un esame diagnostico, chieffettua l’esame non conosce i risultati degli altri esamia confronto.

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Doppia cecità

– L’accorgimento per cui né il curante né ilpaziente sanno quale dei due trattamenti vienesomministrato.

– E’ possibile solo negli studi controllatirandomizzati

– E’ necessario che i due trattamenti• siano indistinguibili all’apparenza (ad esempio siano

farmaci contenuti in pillole dall’aspetto identico)• abbiano anche effetti collaterali non troppo diversi.

Studi sperimentali

Perché la cecità?• Effetto Placebo

– Perfino trattamenti inefficaci può sembrare che producanomiglioramenti per fluttuazioni casuali o aspettative del paziente

– Protegge da effetti differenziali di tipo placebo legati alla maggioreo minore convinzione sull’efficacia dei trattamenti a confronto.

• Bias dello sperimentatore– Permettere a certi pazienti di entrare nello studio sapendo che

trattamento riceveranno• Bias del paziente

– Voglio la terapia migliore

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Distorsione(Bias) [1]

• Qualunque fattore che porta ad avere a disposizione datiche danno un’idea sbagliata della realtà– da selezione

• che porta ad avere campioni non rappresentativi o differenze nellecaratteristiche dei gruppi a confronto

– da rilevazione• differenze nelle modalità di rilevazione nei gruppi a confronto

– da conduzione• negli studi di efficacia, da cointervento, ossia differenze negli altri

interventi, non solo in quello in esame, tra i gruppi a confronto, o dacontaminazione, ossia effettuazione parziale del trattamentosperimentale anche nel gruppo di controllo

Distorsione(Bias) [2]

– da perdita al follow-up• che puo’ portare ad un tipo di distorsione da selezione nelle

rilevazioni finali)– da insufficiente durata del follow-up

• per cui si osservano solo risultati a breve termine chepotrebbero non essere confermati in seguito;

– da fluttuazione casuale• Variabilità casuale

– da pubblicazione (publication bias)• gli studi negativi, soprattutto se di piccole dimensioni, tendono

ad essere meno pubblicati

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Rassegne sistematiche• Una delle principali scoperte metodologiche degli ultimi

due decenni è stata che molte rassegne su interventisanitari erano metodologicamente inadeguate.

• Nonostante gli sviluppi del disegno degli studi, comel’avvento dello studio controllato randomizzato, lerassegne tendevano a rimanere esposte a moltedistorsioni.

• Spesso l’autore della rassegna aveva una sua precisaopinione e includeva solo i lavori che le erano favorevoli.

• Comunque i dettagli seguiti nel reperimento e nellaselezione dei lavori non erano quasi mai chiari.

Metanalisi

• Rassegna sistematica di studi  in cui le conclusionivengono raggiunte confrontando e combinando con metodiquantitativi i risultati dei singoli studi.

• Lo scopo è quello di minimizzare gli errori e generalizzarele conclusioni

• Un grosso passo avanti venne fatto nel campo della salutementale, dove per la prima volta apparve una metaanalisi(*)

(*) Smith ML, Glass GV. Meta-analysis of psychotherapy outcome studies. American Psychologist 1977;32:752-60

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• Risolvere dubbi e controversie derivanti da dastudi con risultati contrastanti

• Fornire risposte chiare a domande che non lehanno avute fino a quel momento

• Riassumendo ed aiutando a comprendere ilrisultato complessivo degli studi su undeterminato argomento

Metanalisimotivazioni

• Tra i criteri per valutare la qualità metodologica– l’attenzione posta nel rintracciare tutti gli studi pertinenti, (pubblicati e

non) interrogando in modo approfondito le banche dati di letteraturascientifica e in particolare Medline, EMBASE , Internet Grateful Med(che offre l'accesso gratuito ad altre banche dati), PsychLIT (per laletteratura psicologica), CINAHL (per la letteratura delle professionisanitarie non mediche) e la Cochrane Library;

– esplicitazione dei criteri di inclusione degli studi;– la valutazione della qualità metodologica degli studi secondo criteri definiti e

riproducibili;– la stima dell’omogeneità degli studi che si vogliono mettere insieme;– la scelta degli esiti (rilevanza, pertinenza e omogeneità);– la generalizzabilità dei risultati.

Metanalisi

30

• I risultati di una metaanalisi vengono di solitosintetizzati in un grafico caratteristico,

• dove le linee orizzontali corrispondono agliintervalli di confidenza dei singoli studi presi inesame e in corrispondenza delle stime puntuali visono quadrati di area proporzionale alledimensioni dello studio;

• il rombo in basso rappresenta l’intervallo diconfidenza delle stime complessive o pooled(aggregate).

Metanalisi

Esempio di metanalisi:effetto dell’aspirina sugli eventi vascolari

31

Livelli di evidenzaElevato

Basso

Misure di associazione (il trattamento riduce il rischio di un

evento sfavorevole)[1]• RR (Rischio Relativo o Rapporto tra i Rischi, Relative Risk o Relative

Ratio, pure RR). E’ il rapporto tra le frequenze dell’evento in esame(tassi o probabilità dell’evento) nel gruppo trattato e nel gruppo dicontrollo. Se il trattamento è efficace, e l’evento è sfavorevole, RR èinferiore ad 1

• OR (Odds Ratio o Rapporto tra gli odds). Corrisponde a RR, ma ilrischio non è calcolato come probabilità o tasso ma come odds. Se P èla probabilità di un evento, l’odds è uguale a P/(1-P), ossia allaprobabilità dell’evento divisa per la probabilità del non evento. In casodi effetto protettivo del trattamento in esame, l’odds ratio risulteràinferiore ad 1. Per reagioni statistiche, è la misura di associazione piùfrequentemente utilizzatanelle metaanalisi.

• RAR (Riduzione Assoluta del Rischio, Absolute Risk ReductionARR). Differenza in valore assoluto fra il tasso di eventi, |FEC-FES|.

32

Misure di associazione (il trattamento modifica il rischio di un

evento sfavorevole)[2]

• RRR (Riduzione Relativa del Rischio, in inglese Relative Risk Reduction,pure RRR). La riduzione relativa degli eventi sfavorevoli nei pazienti delgruppo sperimentale viene calcolata come |FES-FEC|/FEC o RAR/FEC anchecome RR-1.

• NNT (Numero Necessario da Trattare, in inglese Number Needed to Treat,pure NNT). Numero di pazienti che è necessario trattare con il nuovotrattamento perché un paziente in più non abbia un esito sfavorevole rispetto altrattamento di controllo; si ottiene come 1/RAR. E’ questa la misura che vieneattualmente consigliata per sintetizzare l’efficacia di un trattamento.

I princìpi della medicina basatasulle prove di efficacia

(evidence based medicine)

33

Trasformazione della sanità

• Aumento dell’aspettativa di vita e dellapopolazione anziana

• Aumentata prevalenza delle patologiecronico degenerative

• Sviluppo delle biotecnologie• Diffusa richiesta di servizi e migliori

prestazioni

Aumento della spesa sanitaria1982-1991

34

Spesa Sanitaria 1982-1998

Spesa pro-capite in UK ‘89-’90 (£)

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Appropriatezza clinica o specifica (diagnostica,terapeutica, ecc.): misura in cui un particolareintervento è sia efficace sia indicato per la persona chelo riceve.

Efficacia: la capacità dell’intervento in esame dimigliorare gli esiti della condizione in esame.

Efficienza: Si definisce come efficiente un interventoche ottiene il massimo beneficio utilizzando al minimole risorse economiche, organizzative e professionali.

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Il confronto

• Medicina basata su– Impressioni– Intuizioni– Occhio clinico

• Medicina basata sulleprove (EBM)

La medicina basata sulle prove

37

Il confronto

• Medicina come arte– Come tale non può

essere sottoposta avalutazione generale

• Medicina basata sulleprove– Maggiori elementi di

certezza scientifica su• Ciò che giova• Ciò che è ininfluente• Ciò che è dannoso

Le nostre percezioni possonoessere fallaci (1)

38

Le nostre percezioni possonoessere fallaci (2)

Le nostre percezioni possonoessere fallaci (3)

39

Le nostre percezioni possonoessere fallaci (4)

Definizione EBM

• l'uso consapevole, esplicito e giudiziosodelle migliori prove di efficaciadisponibili, per prendere decisioni sullacura dei singoli pazienti (David Sackett BMJ1996)

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EBM come integrazione di:

• Esperienza clinica individuale– cioè l’abilità ed il giudizio che i singoli medici acquisiscono attraverso la

pratica clinica nel far diagnosi e nel decidere la condotta terapeuticamigliore per uno specifico paziente;

• Migliori conoscenze disponibili– le conoscenze scientifiche risultate dalla ricerca medica, valutate e

aggregate;

• Valori del paziente– Preferenze, timori, attese.

Radici storiche

• Florence Nightingale 1820-1910– Il suo studio sulla mortalità

materna da febbrepuerperale è un formidabileesempio di come prenderedecisioni evidence-based inambito sanitario

41

Radici storiche

• 1972: Archibald Cochrane, lancia la sfida su“Effectiveness and efficiency”

Archibald Cochrane

Effectiveness and Efficiency:Random Reflections on HealthServicesOriginally published in 1972, ArchieCochrane's classic text has had a profoundinfluence on the practice of medicine and onthe evaluation of medical interventions. Hewas the first to set out clearly the vitalimportance of randomised controlled trials(RCTs) in assessing the effectiveness oftreatments, and his work led directly to thesetting-up of the Cochrane Collaboration, nowa world-wide endeavour dedicated to trackingdown, evaluating and synthesising RCTs in allareas of medicine

42

Radici storiche

• 1992: Gordon Guyatt, primo riferimento aEBM su JAMA

• 1996: David Sackett, definizione su BMJ

I procedimenti “evidence based”

• Evidence based medicine (EBM)• Evidence based healthcare (EBH)

– Include i servizi sanitari

• Evidence based practice (EBP)– Include corsi formativi, gestione ed economia sanitaria

• Evidence Based Nursery (EBN)

43

La pratica dell’EBM

• Formulazione del quesito clinico• Ricerca delle migliori prove di efficacia• Interpretazione critica• applicabilità

Formulare il quesito

• Tradurre la complessità dei problemaclinico alla struttura degli studi clinicicontrollati che affrontano, di solito,un solo problema alla volta,esaminando un solo (o pochi)interventi e valutandone l'effettoper mezzo di poche misure dirisultato

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Quesiti possibili– TERAPIA

• Può il farmaco X ridurre l’intensità del dolore delle crisi emicraniche in unpaziente come il mio ?

– PREVENZIONE• Può il dosaggio del PSA ridurre il rischio di morte se eseguito in quest’uomo

anziano?

– PROGNOSI• La convulsione febbrile che ha avuto questo bambino di 6 anni aumenta il

rischio di sviluppare epilessia?

Prima di un intervento èimportatnte chiedersi:

• “Quali sono le basi scientifiche?”,• “Che benefici posso attendere?”,• “Quali sono i rischi”,• “Se non prescrivo questo

trattamento il paziente avràsvantaggi?"

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Valutazione critica dei singolistudi:

criteri (1)• L’assegnazione del trattamento deve essere

casuale e in “doppio cieco” (gruppi bilanciati);• Criteri di reclutamento ampi, caratteristiche simili

alla popolazione reale;• Il periodo del follow-up deve essere adeguato;• L’analisi dei dati deve considerare i pazienti in

base al gruppo originariamente assegnato;

Valutazione critica dei singolistudi: criteri (2)

• Il rischio assoluto o tasso di eventi nelgruppo di controllo

• Il rischio relativo (IC 95%) quale indicatoredell’effetto

• Il numero dei soggetti da trattare (NNT),indice del beneficio assoluto

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Rischio Assoluto—> Il rischio che ilnostro paziente fronteggia!

• Che probabilità ha il paziente di avere unevento? = Rischio Assoluto Controllo (RAC)

• Considera i fattori di rischio di questo pazienteper stimare il Patient Expected Event Rate =PEER.

• Il Rischio assoluto aumenta generalmente conl’età.

• Il vantaggio è misurato come RiduzioneAssoluta del Rischio (RAR)

Rischio Relativo (RR = RAT/RAC) elimiti di confidenza (IC)

• Se RR = 1, o IC include 1, non ≠significativa fra gruppo di controllo egruppo di trattamento

• Se RR>1 e IC non include 1: eventi piùprobabili nel gruppo di trattamento

• Se RR<1 e IC non include 1: eventi menoprobabili nel gruppo di trattamento

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Riduzione del Rischio Relativo:• Comunemente riportato negli studi.• Rapporto del miglioramento di risultato (RAT-

RAC) su risultato senza intervento (RAC)• (RAC-RAT)/RAC• Spesso indipendente dalla prevalenza!• Spesso simile a differenti età!

Valutazione del rischio relativo

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Per il nostro paziente è utile unariduzione del rischio assoluto (RRA):

• Una riduzione del 40% del Rischio Cardiacogiustifica terapia orale giornaliera per 10 anni?

• Se ho un rischio di IM/morte del 30%– {30 persone come me su 100 andranno incontro a

IM o morte} nei prossimi 10 anni– > 40% RRR >> solo 18 su 100 andranno incontro a

IM o morte. RRA= 12 su 100! >>Interessante!• MA se ho l’1% di rischio in 10 anni, 40% in

meno è pari a rischio 0.6%>> molto diverso!

Number Needed to Treat (NNT)

• NNT è l’inverso della Riduzione del RischioAssoluto: NNT = 1/RAR

• Definito soltatanto per specifica prevalenza-Patient’s Expected Event Rate=PEER!

• Definito soltanto per un specifico intervento!• Definito soltanto per uno specifico risultato!

– es. Pravastatina™ 40 mg x 10 anni, in unuomo di 65, ex-fumatore con ipertensione ediabete, per ridurre in rischio di infarto omorte.

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Number Needed to Treat (NNT) perl’esempio precedente:

• 12 casi in meno di IM o morti in 10 anni per 100soggetti trattati RAR=12/100

• NNT = 1/(12/100)=100/12= 8.3• Ma la stessa Riduzione di Rischio Relativo

(RRR) del 40% con bassa prevalenza:• 0.4 in meno IM/morti per 100 trattati,

RAR=0.4/100.• NNT = 1/(0.4/100) = 100/0.4 = 250!

Banca dati degli NNT:http://cebm.jr2.ox.ac.uk/nnts/allnnts.html

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Le revisioni sistematiche:definizione

• Tutti gli studi su un determinato argomento sono statiidentificati, valutati e riassunti secondo criteripredeterminati

• Nel contesto può, ma non necessariamente, essere condottauna metanalisi (combinazione statistica dei risultati deglistudi con requisiti minimi di qualità)

Valutazione critica dellemetanalisi

• L’esclusione dei dati negativi fornisceinformazione distorta: positive result bias

• L’eterogeneità (statistica o clinica) puòrendere inadeguata la combinazione(pooling) dei dati

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Esempio di metanalisi:effetto dell’aspirina sugli eventi vascolari

OK, lo studio è corretto, ma ilrisultato è rilevante?

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Se anche è rilevante, èapplicabile al mio paziente?

• Il mio paziente è simile a quelli dellostudio?

• Il trattamento/intervento è fattibile nel miocontesto clinico?

• Qual è il rapporto rischio/beneficio?• Quali sono le preferenze e le aspettative

riguardo alla malattia ed al trattamento?

I nemici dell’EBM

• La mancanza dei dati– Oltre il 50% degli atti medici non ha una solida

base scientifica• La pubblicità

– Conoscenza distorta a favore del venditore• Più del 20% del fatturato delle aziende• Oltre 20.000 informatori farmaceutici

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Livelli di Evidenza

3 diversi modi di praticare lamedicina

“Replicare” la pratica di esperti– Il metodo più veloce, ma può non distinguere le raccomandazioni

evidence-based da quelle ego-based

“Cercare & valutare”– consente una condotta E-B, ma richiede dispendio di tempo e

risorse

“Cercare soltanto”– Molto più veloce, e se effettutato su risorse E-B, può consentire

una pratica E-B

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Ricerca delle migliori prove diefficacia: nuovi strumenti (1)

• Cochrane Library• ACP Journal Club• EB Medicine• EB Health Care Policy and Practice• EB Cardiovascular Medicine• EB Nursing

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Risorse e database EB on-line

The Cancer Library

Acluster Software for theDesign and Analysis of ClusterRandomisation Trials Evidence-Based Medicine Guidelines

Gold Nuggets Abstracts of new CochraneReviews in print.

MeerKat A package for ReviewGroups to build and maintainstudy based registers

The Cochrane Library High quality evidence to inform people providing and receivingcare, and those responsible for research, teaching, funding and administration at all levels.

The WHO Reproductive Health Library

• Pubblicata trimestralmente dalla CochraneCollaboration su CD ROM e su internet

• L’ultima edizione contiene– 1.200 revisioni sistematiche complete– 900 protocolli di revisioni in corso– 300.000 studi clinici controllati– Ecc.

Distribuita previa sottoscrizioneGli abstract sono liberamente consultabiliPreparing, maintaining and promoting theaccessibility of systematic reviews of the effects ofhealth care interventions

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Cosa sono le linee-guida

• Definiscono una strategia trattamento/prevenzione o di diagnosi ottimale infunzione dello stato attuale dell’ “arte”,precisando ciò che è appropriato e ciò chedovrà essere oggetto di ulteriori studi

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Cosa sono le linee-guida

• Le linee-guida sono ottimi strumenti per:

– garantire l’efficacia e l’appropriatezza della praticaclinica

– ridurre la variabilità dei comportamenti clinici con ilconseguente sovra o sotto utilizzo delle risorse edelle prestazioni sanitarie

– aggiornare ed informare correttamente gli operatorisanitari ed i cittadini

Cosa NON sonole linee-guida per la pratica

clinica• protocolli da seguire e applicare rigidamente a ciascun• paziente• trattati voluminosi• descrizioni generiche di problemi clinici• strumenti amministrativi• strumenti burocratici

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Le Linee Guida

• Documentazione dei metodi• Chiarezza espositiva e delle eccezioni

ammesse• Esplicito livello di evidenza di ogni

raccomandazione• Contesto organizzativo a cui si riferiscono

National Guideline Clearinghouse™ (NGC)

• E’ un database di linee guida inerenti la pratica clinica basata sull’evidenzaprodotto a cura della Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) incollaborazione con l’ American Medical Association (AMA) e l’AmericanAssociation of Health Plans (AAHP).

• Si rivolge a medici, infermieri, altre figure professionali sanitarie

• Le componenti chiave della NGC includono:

– Abstracts strutturati circa la specifica linea guida ed il suo sviluppo;– Uno strumento per confrontare le caratteristiche di due o più linee guida, fianco a

fianco;– Sintesi di linee guida che coprono lo stesso argomento, evidenziando aree di

similitudine e diversità.– Links per linee guida full-text, quando disponibili, e/o informazioni per ordinale

copie stampate;– Un forum elettronico, NGC-L per lo scambio di informazioni sulle linee guida

cliniche, il loro sviluppo, l’implementazione e l’uso;– Bibliografia sulla metodologia di sviluppo delle lilee guida, la loro applicazione ed

utilizzazione.

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Scopo della National GuidelinesClearinghouse

• 1) sostenere la ricerca volta al miglioramento della qualità degliinterventi sanitari, ridurne i costi, ampliare l’accesso ai suoiservizi essenziali

• 2) sviluppare e diffondere l’informazione basata sull’evidenza alfine di incrementare la conoscenza scientifica necessaria afacilitare i processi decisionali clinici, migliorare la qualità degliinterventi sanitari, promuovere l’efficienza organizzativa deisistemi sanitari pubblici e privati

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Esempio di linee guida