Anna VillariniDipartimento di Medicina Preventiva e

Predittiva

Istituto Nazionale Tumori - Milano

La prevenzione del tumore alseno con l’alimentazione:

i progetti DIANA

Fattori di rischioper CM

e sue recidive

Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella

e delle sue recidive

PESO EBMI

Rischio Relativo di CM e BMI

Sestak I et al. JCO 2010;28:3411-3415

©2010 by American Society of Clinical Oncology

Note: Anastrazole superior to tamoxifen only in lean women

Recidive di CM e BMI

Fattori di rischioper CM

e sue recidive

Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella

e delle sue recidive

PESO EBMIVITA

SEDENTARIA

Attività fisica e CM

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

1°

quintile

3° 5°

quintile

mortalità x cancromammario

Intensità di esercizio fisico dopo la diagnosi

Holmes 2009AJE 170:1250

Nurses’ Health Study

0.11-0.27

0.39-0.71

Attività fisica e mortalitàin donne operate di CM

30 min/di di camminata con passo veloce

Fattori di rischioper CM

e sue recidive

Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella

e delle sue recidive

PESO EBMI

INSULINA

VITASEDENTARIA

Il rischio relativo di recidiva e livelli di insulina nel siero

Fattori di rischioper CM

e sue recidive

Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella

e delle sue recidive

PESO EBMIVITA

SEDENTARIA

ANDROGENIESTROGENI

INSULINA

FATTORIDI CRESCITA

Hormones and Cancer Collaborative Group, JNCI 2002

RR trend-p

Testosterone

Androstenedione

Estrone

12345

12345

12345

12345

Estradiol

< 0.001

< 0.001

< 0.001

< 0.001

0.5 1 2 4

Rischio di cancro mammario ed ormoni dopo la menopausa:meta-analisi di nove studi prospettici

DHEAS

Androstenedione

Testosterone

Estrone

Estradiolo

SHBG

Freetestosterone

Freeestradiolo

1.001.281.061.681.69

1.001.471.351.701.73

1.001.141.331.561.85

1.001.601.892.051.96

1.001.101.451.542.05

1.000.980.720.870.61

1.001.831.921.862.50

1.001.301.341.712.00

RR

0.5 1 2

P trendP trend

0.00020.0002

0.0010.001

<0.0001<0.0001

0.00040.0004

<0.0001<0.0001

0.0040.004

<0.0001<0.0001

<0.0001<0.0001

Kaaks, Key, Berrino et al , ERC 2005

Rischio di cancro mammario ed ormoni dopo la menopausa:Studio EPIC

Testosterone

SHBG

DHEAS

Androstenedione

Estrone

Estradiol

Progesterone

1.001.331.361.58

1.001.050.971.02

1.001.341.151.37

1.001.111.141.64

1.001.130.731.22

1.000.760.960.99

1.001.161.070.63

OR

0.5 1 2

Ptrend

0.02

0.98

0.17

0.01

0.76

0.75

0.07

Micheli et al, Int J Cancer 2005; Kaaks, Berrino, Keys et al. JNCI2005

Rischio di cancro mammario ed ormoni prima dellamenopausa: Studio Epic

50

Surv

ival%

0

25

75

100

Log - rank test: P = 0.004

(5)

(25)

(43)

(61)

(81)

(97)

(7)(38)

(65)(76)

(86)

(97)

Testosterone < 0.40 ng/ml

Testosterone ≥ 0.40 ng/ml

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Follow-up(y)

NOTE. Cancer-event-free survival was estimated by the Kaplan-Meier method; events considered were: local relapse,regional relapse, distant metastases, ipsilateral breast cancer, contralateral breast cancer, and second primary cancerat non breast site. In parentheses the number of women at risk. (Micheli et al JCO 2007)

Sopravvivenza libera da recidive o nuovi tumori e livelli ditestosterone in 194 donne postmenopausali operate per CM

Pre- menopausa Post- menopausa

Studio Autore Anno n°ca/co RR (IC 95%) n°ca/co RR (IC 95%)

Nurses Hankinson 1998 76/105 2.3 (1.1-5.2) 305/483 0.9 (0.5-1.4)

estensione Shernhammer

<50 anni

2005 218/281 1.6 (2.0-2.6) 514/754 1.0 (0.7-1.4)

60/ 78 4.6 (1.8-12 )

estensione Shernhammer 2005 155/193 3.8 (1.7-8.3)

NY WH Toniolo 2000 172/486 1.6 (0.9-2.8) 115/220 1.0 (0.5-1.9)

<50 anni 96/280 2.3 (1.1-4.9)

estensione Rinaldi 2005 138/259 1.9 (1.0-3.7)

ORDET Muti 2002 69/265 3.1 (1.1-8.6) 64/238 0.6 (0.2-1.4)

Kaiserpermanente

Krajcik 2002 66/ 66 3.5 (0.7-18.7) 60/60 0.8 (0.2-2.6)

Umeå-Malmö Kaaks 2002 116/330 0.6 (03-1.4) 274/519 1.3 (0.8-2.1)

HPR Decensi 2003 45/220 1.9 (0.9-4.3)

Utrecht Keinan-B 2003 149/333 1.1 (0.6-2.1)

Danish DCH Grønbæk 2004 411/397 1.0 (1.0-1.1)

Guernsey Allen 2005 70/209 1.2 (0.6-2.5) 47/141 0.8 (0.3-1.7)

Washingtoncolumbia

Rollison 2006 175/175 1.4 (08-2.4) 91/91 1.7 (0.8-3.6)

EPIC Rinaldi 2006 250/491 1.0 (0.6-1.8) 745/1440 1.4 (1.0-1.9)

escluse le diagnosi entro 2 anni 1.9 (1.0-3.4) 1.5 ( 1.0-3.4)

Melbourne Baglietto 2007 423/1901 0.6 (0.3-1.5) 423/1901 1.6 (1.0-2.5)

Studi di coorte su IGF-I e cancro della mammella

Latte IGF-I

g/day

-24 227

25 -148 240

149 -232 239

233 -399 242

400+ 248

Ptrend 0.0001

Proteine IGF-Ig/day

-62 22663-74 23875-85 23686-99 242100+ 257

Ptrend 0.0007

IGF-I

(Norat et al., EJCN 2007 61:91)

ALTO IGALTO I insulinico

IPERINSULINEMIA

ANDROGENIESTROGENI

LIBERI

ECCESSO diGRASSI

INSULINORESISTENA

SHBG

Fattori di rischioper CM

e sue recidive

Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella

e delle sue recidive

CONSUMOGRASSI

PESO EBMI

INSULINA

FATTORIDI CRESCITA

VITASEDENTARIA

ANDROGENIESTROGENI

Correlazione tra consumo di grassi e mortalitàper K mammario

Riduzione dei grassi (Interv.- Controllo)= - 8.0 % delle calorie

Modifica del peso (Interv. – Controllo)= - 2.7 Kg

WIN’S: Women’s Intervention Nutrition Study

Fattori di rischioper CM

e sue recidive

Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella

e delle sue recidive

CONSUMOALCOL

CONSUMOGRASSI

PESO EBMI

INSULINA

FATTORIDI CRESCITA

VITASEDENTARIA

ANDROGENIESTROGENI

Media geometrica delle concentrazioni ormonali in funzionedel consumo di alcol prima e dopo la menopausa

(Rinaldi et al., CCC 2006 17:1033)

g/giorno 0 5-14 25+ Ptrend

DHEAS(µmol/L)

Pre-menopausa 3.5 3.6 4.5 0.0001

Post- menopausa 2.0 2.1 2.4 0.0001

Testosterone(µmol/L)

Pre- 1.5 1.6 1.9 0.0001

Post- 1.2 1.2 1.3 0.01

Estrone(µmol/L)

Pre- 372 413 490 0.0001

Post- 148 152 180 0.0001

Estradiolo(µmol/L)

Pre- 239 272 242 0.66

Post- 99 101 102 0.38

EPIC

3200 donne con aggiustamento per età, centro, calorie totali, BMI, contraccettivi orali e fase mestruale

Fattori di rischioper CM

e sue recidive

Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella

e delle sue recidive

SINDROMEMETABOLICA

CONSUMOALCOL

CONSUMOGRASSI

PESO EBMI

INSULINA

FATTORIDI CRESCITA

VITASEDENTARIA

ANDROGENIESTROGENI

1. Circonferenza vita ≥ 100 cm/ 85 cm

2. Glicemia a digiuno ≥ 100 mg/dl

3. Pressione arteriosa ≥ 130/85 mmHg

4. Colesterolo HDL < 40 mg/dl < 50 mg/d

5. Trigliceridi ≥ 150 mg/dl

Almeno tre di questi fattori

di rischio ed è caratterizzata da alti livelli di insulinaplasmatici

Stadio pre-clinico: la Sindrome Metabolica

N°

controlli

N°

casiOR non aggiustato OR aggiustato*

Nessun

componente142 24 1 1

1-3

componenti408 113 1.50 (0.96-2.35) 1.95 (1.17-3.28)

4-5

componenti79 26 1.89 (1.05-3.41) 2.82 (1.43-5.55)

*Aggiustato per età, età al menarca, anni dalla menopausa, numero di figli, età al primo figlio,

assunzione in passato della pillola anticoncezionale, assunzione in passato della terapia ormonale

sostitutiva, istruzione, storia familiare di tumore alla mammella, allattamento al seno, abitudine al fumo

(pack years) e consumo di alcool (0, <=1 bicchiere/giorno e >1 bicchiere/giorno).

ORDET 2008: RR di carcinoma mammario in funzione delnumero di componenti della sindrome metabolica

6.7

3.4

1

0

1

2

3

4

5

6

7

w ith metabolic

syndrome

w ithout

metabolic

syndrome

testosterone ≤ 0.40 ng/ml

other tw o categories

testosterone ≥ 0.40 ng/ml

Diana-2: Rischio di recidiva in funzione della presenza disindrome metabolica e dei livelli sierici di testosterone

Bevande alcolicheDavies JAMA 2002

Eccesso di proteineTremblay 2007

Eccesso di saleTownsend Clin Sci 2007

Grassi saturiRiccardi Clin Nutr 2004

Cibi ad alto IndiceGlicemico

McAuley J Lip Res 2006

Acidi grassi transCarpentier AJCN 2006

SindromeMetabolica

Dietamediterranea Esposito

JAMA 2004

Attività fisica Barnard

2003

Acidi grassimonoinsaturi

Pérez-Jiménez Diabetologia 2001

Acidi grassi ω-3Carpentier AJCN 2006

Fattori di rischio per la SM

Gli studi in corso

di intervento alimentare del Dipartimento di

Medicina Preventiva e Predittiva

dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano

DIANA 5

• RESTRIZIONE CALORICA

• RIDURRE IL CONSUMO DI CIBI AD ALTO INDICEGLICEMICO ED INSULINEMICO

• RIDURRE IL CONSUMO DI GRASSI IN GENERALE, INPARTICOLARE QUELLI SATURI

• RIDURRE IL CONSUMO DI PROTEINE ANIMALI

• RIDURRE IL CONSUMO DI LATTE

• SCEGLIERE VERDURA E FRUTTA SECONDO LASTAGIONALITA’

Strategia nutrizionale

Studio randomizzato e controllato multicentrico sudieta e attività fisica per prevenire o ritardare lo

sviluppo di recidive in pazienti con cancro al senoche risultano essere ad alto rischio sulla base dei

loro valori ormonali e/o metabolici

Diana 5

INTIEOARNAS-PalermoUNIVERSITA’-NapoliCPO-TorinoRionero-PotenzaLUMEN-Piacenza

ER negativi

oppure

Testosterone ≥ 0,4 ng/ml o 1,338 nmole/L

oppure

Insulina sierica ≥ 7 uU/ml (50 pmol/L)

oppure

Sindrome Metabolica

Diana 5

Reclutamento di 3000 pazientiSelezione di 2000 donne in base ai fattori endocrino-metabolici

Randomizzazioneper ETA’, ER, linfonodo sentinella

Gruppo verdeGruppo verdeGruppo bluGruppo blu

Monitoraggio delle recidive

Gruppo arancioneGruppo arancione

Diana 5

Differenza

(n=406)

Differenza

(n=372)P

Peso (Kg) -2,40 -1,00 <0,01

Circonf. vita (cm) -2,80 -1,10 <0,01

Glicemia (mg/dl) -0,80 +0,25 0,17

Colest.tot. (mg/dl) -8,62 -4,46 0,03

HDL (mg/dl) +0,33 -0,02 0,68

LDL (mg/dl) -4,41 -1,50 0,10

Trigliceridi (mg/dl) -19,7 -9,30 0,02

Colesterolo tot. Trigliceridi

RisultatiConfronto randomizzato al termine del primo anno

RisultatiAnalisi preliminare del Testosterone in 205 donne (gruppi blu e verde)

TEL. Diana 5 02 2390 3573

Mangi pure ciòche vuole….

Dottore cosadevo mangiare?