- Mannino Gaia - Studio... · Log IGF-1. r = - 0.22; P =0.02 corretto per età e sesso Log AIR...

Studio genetico e molecolare degli effetti di IGF-1

sui fenotipi complessi che caratterizzano la condizione di insulino-resistenza

Gaia Chiara Mannino, MSc PhD

Diaposit

iva prep

arata da

GAIA M

ANNINO

e cedu

ta alla S

ocietà It

aliana d

i Diabeto

logia.

Per rice

vere la v

ersione

original

e sipreg

a di scr

ivere a

siditalia

@sidita

lia.it

Ipotalamo

Ipofisi

GHRHSRIF

GH

LEPTIN

INSULINIGF-1

SonnoEsercizioStress

Glicemia

IGF-1 - Cenni di Fisiologia

Diaposit

iva prep

arata da

GAIA M

ANNINO

e cedu

ta alla S

ocietà It

aliana d

i Diabeto

logia.

Per rice

vere la v

ersione

original

e si pre

ga di scr

ivere a

siditalia

@sidita

lia.it

Siddle K, J Mol Endocrinol; 2011 47(1):R1–10

IGF-1 e Insulina

Diaposit

iva prep

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GAIA M

ANNINO

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ocietà It

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i Diabeto

logia.

Per rice

vere la v

ersione

original

e si pre

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ivere a

siditalia

@sidita

lia.it

IGF-1 e resistenza insulinica

• Gli effetti dell’ IGF-1 sull’omeostasiglicemica sono ancora controversi.

• In passato sono stati dimostrati effettiopposti dell’IGF-1 sulla secrezione esensibilità insulinica.

Diaposit

iva prep

arata da

GAIA M

ANNINO

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ocietà It

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i Diabeto

logia.

Per rice

vere la v

ersione

original

e si pre

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ivere a

siditalia

@sidita

lia.it

Leahy JL et al. Endocrinology 126: 1593-1598, 1990

IGF-1 e secrezione insulinica

Effetto dell’infusione di 2 ng/ml

di IGF-1 sulla secrezione

insulinica in pancreas di ratti

normali (ex vivo)Diap

ositiva

preparat

a da GA

IA MANN

INO e c

eduta a

lla Socie

tà Italia

na di Dia

betologi

a.

Per rice

vere la v

ersione

original

e si pre

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siditalia

@sidita

lia.it

Leahy JL et al. Endocrinology 126: 1593-1598, 1990


Effetto di dosi crescenti di

IGF-1 sulla riduzione (%)

della secrezione insulinicaDiap

ositiva

preparat

a da GA

IA MANN

INO e c

eduta a

lla Socie

tà Italia

na di Dia

betologi

a.

Per rice

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@sidita

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Log IGF-1

r = - 0.22; P=0.02 corretto per età e sesso

Log

AIR

(µU

/ml

min

)

Succurro E et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 19: 713-719, 2009


CATAMERIs - (CATAnzaro

MEtabolic RIsk factors

study)

Correlazione inversa tra

secrezione insulinica acuta

(AIR) misurata tramite

IVGTT e livelli di IGF-1Diap

ositiva

preparat

a da GA

IA MANN

INO e c

eduta a

lla Socie

tà Italia

na di Dia

betologi

a.

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Log IGF-1

Who

le b

ody

gluc

ose

disp

osal

(mg/

m2

x m

in)/

SSPI

)

r=0.31; P

rs35767 SNP funzionale di IGF-1• In due grandi meta-analasi il polimorfismors35767 localizzato nella regione del promotore di IGF-1 è risultato associato a:

• Livelli di glicemia a digiuno• Sensibilità insulinica• Secrezione insulinica

Diaposit

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rs35767 nel suo contesto genomico

• Regione cromosomica: 12q23.2• Posizione (GRCh38/hg38): 102481791• ~1.2 kb a monte dell’esone I di IGF-1

https://genome-euro.ucsc.edu/index.html

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rs35767 GG GA AA Padditivo PdominanteN (f/m) 791 / 776 375 / 364 76 / 64 0.68 0.69

Età (anni) 51.6 ± 14 52.0 ± 14 51.1 ± 13 0.72 § 0.62 §BMI (kg/m2) 29.6 ± 5 29.4 ± 5 29.8 ± 5 0.69 # 0.72 #

IGF-1 (ng/ml) 156.4 ±60 158.5 ±65 159.3 ±64 0.089 * 0.028 *

Analisi corretta per :§ sesso #età e sesso * Età, sesso e BMI

SNP rs35767G/A

Mannino GC, et al. PLoS One. 2013; Sesti G, et al. Atherosclerosis. 2014

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13,3

10,3

0

2

4

6

8

10

12

14

Insu

lin(μ

U/m

l)

GG carriers(n=413)

A carriers(n=156)

P=0.05 corretto per età, sesso e BMI

Mannino GC et al. PLoS One. 8: e85483, 2013

rs35767 e insulina

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Insu

lin-s

timul

ated

glu

cose

dis

posa

l (m

g/m

in x

kg)

P=0.03Correzione per età e sesso

GG carriers(n=413)

A carriers(n=156)

rs35767 e sensibilità insulinica

Mannino GC et al. PLoS One. 8: e85483, 2013

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Grafico1

8.9

10.1

Colonna1

Foglio1

Colonna1

8.9

10.1

Per ridimensionare l'intervallo di dati del grafico, trascinare l'angolo inferiore destro dell'intervallo.

IGF-1 e Diabete Mellito Tipo 2

• Pochi studi prospettici hanno studiato larelazione tra i livelli di IGF-1 e l’incidenzadel DM2, con risultati contrastanti.

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Teppala S. et al. Diabetes Care 33:2257–2259, 2010

III National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)

• 5511 partecipanti

• Bassi livelli di IGF-1sono associati adiabete

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Perticone F. et al Eur J Clin Invest 42: 1325–1331, 2012

• 1126 partecipanti CATAMERIs

• I livelli di IGF-1 sono ridotti

con il peggioramento della

tolleranza glucidica


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• 567 soggetti non diabetici

• Durata follow-up 5.7±1.5 anni

• Stratificazione in quartili

secondo i livelli basali di IGF-1

Quartili di IGF-1 nel CATAMERIs

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IGF-1 e glicemia a digiuno basale

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original

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1st quartile(n=141)

2nd quartile(n=140)

4° quartile(n=139)

3° quartile(n=142)

2-h

post

-loa

d gl

ucos

e (m

g/dl

)IGF-1 e glicemia a 2-h basale

P

1st quartile(n=141)

2nd quartile(n=140)

4° quartile(n=139)

3° quartile(n=142)

HO

MA-

IR

P

Analisi di sopravvivenza

• 60/567 hanno sviluppato diabete di tipo 2

• Periodo medio di follow-up: 5.7 anni

• Tasso di incidenza: 18 casi/1000 anni-persona.

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1st quartile(n=141)

2nd quartile(n=140)

4° quartile(n=139)

3° quartile(n=142)

Haz

ard

ratio

CI95%( 1.3-15.6)

CI95%(0.6-7.9) CI95%(0.5-7.3)

Analisi corrette per età, sesso e BMI

IGF-1 e incidenza di diabete tipo 2

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Grafico1

4.5

2.2

2

1

Serie 1

Foglio1

Serie 1Serie 2Serie 3

4.52.42

2.24.42

2.01.83

12.85


1st quartile(n=141)

2nd quartile(n=140)

4° quartile(n=139)

3° quartile(n=142)

Haz

ard

ratio

Analisi corrette per età, sesso,BMI, fumo, pressione sistolica, HDL, trigliceridi e HOMA

CI95%( 1.4-29.8)

CI95%(0.8-17.1) CI95%

(0.7-15.5)

IGF-1 e incidenza di diabete tipo 2

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Grafico1

6.5

3.7

3.3

1

Serie 1

Foglio1


6.52.42

3.74.42

3.31.83

12.85


Conclusioni su IGF-1 e diabete tipo 2• In questo studio prospettico, abbiamo osservatouna forte associazione tra i livelli basali di IGF-I el’incidenza di diabete di tipo 2, confermandol’ipotesi che l’IGF-1 influenzi il rischio diinsorgenza di diabete.

• L’associazione tra bassi livelli di IGF-I edaumentato rischio di insorgenza di diabete di tipo2 è indipendente da potenziali fattori confondentitra cui età, sesso, BMI, fumo, pressione sistolica,lipidi e HOMA-IR.

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IGF-1

Omeostasi glucidica↓ Secrezione insulinica↑ Sensibilità insulinica↓ Incidenza Diabete

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IGF-

1 (n

g/m

l)

P

IGF-

1(n

g/m

l)

P =0.002 after adjustment for age and gender

227

196

164

50

70

90

110

130

150

170

190

210

230

250

Normal weight Overweight

Succurro E et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 19: 713-719, 2009

Obesity

P =0.01 after adjustment for age and gender

IGF-1 e obesità

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1st quartile(n=141)

2nd quartile(n=140)

4° quartile(n=139)

3° quartile(n=142)

P

1st quartile(n=141)

2nd quartile(n=140)

4° quartile(n=139)

3° quartile(n=142)

Wai

stci

rcum

fere

nce

(cm

)

P

1st quartile(n=141)

2nd quartile(n=140)

4° quartile(n=139)

3° quartile(n=142)

HD

L (m

g/dl

)

IGF-1 e colesterolo HDL basaleP=0.007

Correzione per età, sesso e BMI

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Grafico1

49

50

53

54

Serie 1

Foglio1


492.42

504.42

531.83

542.85


1st quartile(n=141)

2nd quartile(n=140)

4° quartile(n=139)

3° quartile(n=142)

Trig

lyce

ride

s(m

g/dl

)IGF-1 e trigliceridi basali

P=0.01Correzione per età, sesso e BMI

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Grafico1

147

127

131

129

Serie 1

Foglio1


1472.42

1274.42

1311.83

1292.85


1st quartile(n=141)

2nd quartile(n=140)

4° quartile(n=139)

3° quartile(n=142)

hsCR

P(m

g/l)

IGF-1 e hs-CRP basaleP=0.03

Correzione per età, sesso e BMI

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Grafico1

5.3

4.8

3.3

3.5

Serie 1

Foglio1


5.32.42

4.84.42

3.31.83

3.52.85


IGF-1


Sindrome metabolica↓ Obesità↓ Dislipidemia↓ NAFLD

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• 50 soggetti partecipanti alCATAMERIs

• Associazione tra statofibrotico e livelli diespressione di IGF-1 inbiopsie epatiche

• Stato fibrotico valutatosecondo I criteri del NASHClinical Research Network

Hribal ML. et al J Clin Endocrinol Metab 98: E304–E308, 2013

IGF-1 e fibrosi epatica

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Log

IGF-

1

Succurro E. et al. Diabetes Care 31:1886–1888, 2008

Log IL-6

r= -0.15; P=0.04 dopo correzione per età e sesso

IGF-1 e IL-6

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r = -0.15P = 0.03 dopo correzione

per età e sesso

IGF-1(ng/ml)


IGF-1 e hs-CRP

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per età e sesso

IGF-1(ng/ml)


IGF-1 e velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES)

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per età e sesso

IGF-1(ng/ml)Hribal ML. et al J Clin Endocrinol Metab 98: E304–E308, 2013

IGF-1 e fibrinogeno

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r = 0.14P = 0.04 dopo correzione

per età e sesso

IGF-1(ng/ml)


IGF-1 e albumina

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IGF-1 (100nM) -- +-

- + + +- - -+IGF-1 (10nM)

IL-6 (20ng/ml)

0200400600800

10001200140016001800

fold

-inc

reas

e ov

er b

asal

Fibr

inog

enm

RN

A le

vels P

0

50

100

150

200

fold

-inc

reas

eov

erba

sal

ALBU

MIN

mR

NA

leve

ls

IGF-1 (100nM) -- +-

- + + +- - -+IGF-1 (10nM)

IL-6 (20 ng/ml)

P=0.05


IGF-1 contrasta gli effetti infiammatori di IL-6 e aumenta

l’espressione di albumina in cellule HepG2.

Azione anti-infiammatoria di IGF-1

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IGF-1 Sindrome metabolica↓ Obesità↓ Dislipidemia↓ NAFLD


Infiammazione↓ IL-6↓ CRP↓ Fibrinogeno↓ VES↑ Albumina

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Glucagone e insulino-resistenza• I livelli di glucagone nei pazienti diabetici sonoaumentati, sia a digiuno che dopo l’assunzione diun pasto.

• Glucosio e insulina non riescono a sopprimere lasecrezione di glucagone, portando ad un ulterioreincremento della glicemia.

• È stato ipotizzato che la disfunzione alfa-cellularepossa contribuire all’eziopatogenesi del T2DM.Diapo

sitiva pr

eparata

da GAI

A MANN

INO e c

eduta a

lla Socie

tà Italia

na di Dia

betologi

a.

Per rice

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IGF-1 e glucagone

Boulware SD et al. J Clin Invest. 93:1131-9. 1994

Kerr D et al. J Clin Invest. 91:141-7. 1993

Diaposit

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IGF-1 e glucagone

Correzione per età, sesso e BMI, eccetto:* per sesso, ** per sesso e età

Mancuso E. et al Oncotarget 8(31):51719-51732, 2017

Clinical Characteristic Pearson’s correlationcoefficient (r) P-value

Age [years] -0.19 0.003*

BMI [kg/m2] 0.14 0.05 **

Waist circumference [cm] 0.14 0.05 **

Systolic blood pressure [mmHg] 0.08 0.19

Diastolic blood pressure [mmHg] 0.01 0.48

Total cholesterol [mg/dl] -0.15 0.07

HDL cholesterol [mg/dl] -0.18 0.02

Triglycerides [mg/dl] 0.02 0.44

HbA1c [%] (mmol/mol) 0.05 0.49

IGF-1 [ng/ml] -0.17 0.03

Fasting plasma glucose [mg/dl] 0.04 0.40

2-h glucose [mg/dl] 0.18 0.03

Fasting plasma insulin [mU/ml] 0.14 0.05

HOMA index 0.17 0.03

Diaposit

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Correlazione tra livelli di IGF-1 e glucagone a digiuno

r = - 0.178P = 0.02


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Dose-resposta degli effetti di IGF-1 sui livelli di preproglucagone

• α-TC1 esposte per 24h a concentrazioni crescenti di IGF-1 (5, 10,50 and 100 nM) prima dello stimolo ipoglicemico.


* p

Il pathway


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IGF-1 induce la fosforilazione di AKT e FoxO1 via PI3K * p

IGF-1 inibisce l’espressione di preproglucagone via PI3K

# p

L’inibizione di PI3K ripristina la funzione α-cellulare

# p

Conclusioni su IGF-1 e glucagone• Abbiamo osservato una correlazione inversa tra livelli circolanti di IGF-1 e glucagone.

• In vitro, alti livelli di IGF-1 sono associati ad una riduzione dell’espressione di glucagone.

• Questa associazione è mediata dall’attivazione del pathway PI3K/AKT/FOXO1.

• IGF-1 ha un ruolo regolatorio sulla funzione α-cellulare.

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Funzione α-cellulare↓ mRNA pre-proglucagone

↓ Secrezione glucagone↑ PI3K/AKT/FOXO1Diap

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lla Socie

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betologi

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• 100 soggetti ipertesi di nuova diagnosi partecipantial CATAMERIs

• I livelli di IGF-1 sonodirettamente correlati allavasodilatazione endotelio-dipendente indotta da Ach, valutata tramitepletismografia

Perticone F et al. J Clin Endocrinol Metab 93: 2806–2810, 2008

IGF-1 e vasodilatazione

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rs35767 e funzione endoteliale*P=0.02 corretto per età, sesso e BMI

Sesti G. et al. Atherosclerosis 232: 25-30, 2014

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rs35767 e anemiaP

Succurro E. et al. Atherosclerosis 207 : 245–249, 2009

IMT

(mm

)

Log IGF-1

P

rs35767 e cIMT

Sesti G. et al. Atherosclerosis 232: 25-30, 2014

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Sesti G et al. J Hypertens 25:471–477, 2007

IGF-1 e massa ventricolare sx

• 230 soggetti ipertesi di nuova diagnosi

• I livelli di IGF-1 sono inversamente associati alla massa ventricolare sx

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IGF-1 GH

Analisi corrette per età, sesso, presenza di diabete, terapia ipoglicemizzante e statine

Sesti G et al. J Hypertens 25:471–477, 2007

IGF-1 e massa ventricolare sx

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Funzione α-cellulare↓ mRNA pre-proglucagone↓ Secrezione glucagone↑ PI3K/AKT/FOXO1

Rischio cardiovascolare↑ Funzione endoteliale↓ Anemia↓ cIMT↓ Massa ventricolare sx

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IGF-1 e acido urico

4,5

5

5,5

I II III IV

Acido Urico (mg/dl)*

Sesti G, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014

Quartili di IGF-1 I II III IV *p

N 354 357 359 360

IGF-1 (ng/ml) 93±19 141±13 181±11 260±54

Associazione tra varianti comuni del recettore di IGF-1 (IGF1R) e A.U.

• Il polimorfismo intronico rs6598541 nel recettore di IGF-1 (IGF1R) è associato a livello genome-wide alla concentrazione serica di acido urico, ma non alla gotta in una meta-analisi del Global UrateGenetics Consortium (GUGC) su ~110.000 soggetti

Köttgen A, et al. Nat Genet. 2013

SNP Posizione β (SE) - A.U. P OR - gotta P

rs6598541 Chr15 :98727906 0.043 (0.006) 4.8x10-15 1.04 0.25Diapos

itiva pre

parata d

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Società

Italiana

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Associazione tra varianti comuni vicino IGF-1 e A.U.

• 2 proxy dello SNP rs35767 sono nominalmente associati ai livelli di acido urico, ma non alla gotta in una meta-analisi di studi GWAs (GUGC) su oltre 110.000 soggetti

SNP Posizione r2 rs35767 Prs35765 Chr12 : 102487918 0.74 0.013

rs855214 Chr12 : 102514419 0.74 0.026

Köttgen A, et al. Nat Genet. 2013

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I livelli di IGF-1 modulano la fisiologia renale

• L’associazione tra acido urico e IGF-1 è abrogata solo dopo correzione per eGFR

• IGF-1 modula l’emodinamica glomerulare aumentando l’afflusso di plasma al rene e il GFR

• L’infusione acuta o cronica di IGF-1 riduce la concentrazione serica di acido urico

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rs35767 e acido urico• 2694 soggetti partecipanti allo studio CATAMERI

• I livelli plasmatici di acido urico sono significativamente associati allo SNP rs35767 dopo correzione per età, sesso e BMI


Età (anni) 50.9 ± 14 51.5 ± 14 50.2 ± 13 0.43 § 0.45 §BMI (kg/m2) 29.6 ± 5 29.1 ± 5 29.3 ± 5 0.13 # 0.06 #

AU mg/dl 5.23 ± 1.3 5.11 ± 1.3 4.99 ± 1.3 0.046 * 0.032 *

Analisi corretta per : § sesso #età e sesso * Età, sesso e BMI

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NGT/IGT/T2D (%) 49/29/22 48/26/25 50/28/22 0.38 * 0.19 *AU mg/dl 5.23 ± 1.3 5.11 ± 1.3 4.99 ± 1.3 0.039 ¥ 0.022 ¥

Analisi corretta per : ¥ Età, sesso, BMI e tolleranza glucidica


Età (anni) 50.9 ± 14 51.5 ± 14 50.2 ± 13 0.43 § 0.45 §BMI (kg/m2) 29.6 ± 5 29.1 ± 5 29.3 ± 5 0.13 # 0.06 #

AU mg/dl 5.23 ± 1.3 5.11 ± 1.3 4.99 ± 1.3 0.046 * 0.032 *

Analisi corretta per : § sesso #età e sesso * Età, sesso e BMIDiaposit

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eGFR (ml/min/1.73m2) 118 ± 38 120 ± 39 121 ± 37 0.39 * 0.18 *AU mg/dl 5.23 ± 1.3 5.11 ± 1.3 4.99 ± 1.3 0.071 ¥ 0.064 ¥


Età (anni) 50.9 ± 14 51.5 ± 14 50.2 ± 13 0.43 § 0.45 §BMI (kg/m2) 29.6 ± 5 29.1 ± 5 29.3 ± 5 0.13 # 0.06 #

AU mg/dl 5.23 ± 1.3 5.11 ± 1.3 4.99 ± 1.3 0.046 * 0.032 *

Analisi corretta per : ¥ Età, sesso, BMI e eGFRAnalisi corretta per : § sesso #età e sesso * Età, sesso e BMIDiaposit

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Eliminazione renale di A.U. nel tubulo prossimale

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IGF-1 e i trasportatori di A.U.

Il trattamento con acido urico per 24 h aumental’espressione del trasportatore MRP-4, deputato allasecrezione di AU nel lume del tubulo prossimale

IGF-1 (nM) 1 5 10 50-

* p=0.04 **p

Il trattamento con acido urico per 24 h aumental’espressione del trasportatore MRP-4

MRP4

beta-actin


**p


Il trattamento con acido urico per 24 h aumental’espressione del trasportatore NPT-1, deputato allasecrezione di AU nel lume del tubulo prossimale

IGF-1 (nM) 1 5 10 50-

* p

Il trattamento con acido urico per 24 h aumental’espressione del trasportatore NPT-1

IGF-1 e i trasportatori di A.U. anti - NPT1

beta-actin

*p


Il trattamento con acido urico per 24 h aumental’espressione del trasportatore BCRP, deputato allasecrezione di AU nel lume del tubulo prossimale

IGF-1 (nM) 1 5 10 50-

* p

Il trattamento con acido urico per 24 h aumental’espressione del trasportatore BCRP

BCRP

beta-actin


* p


Il trattamento con acido urico per 24 h non modulal’espressione del trasportatore OAT-4, deputato alriassorbimento di AU

beta-actina

OAT4

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Il trattamento con acido urico per 24 h riducel’espressione del trasportatore GLUT9, deputato alriassorbimento di AU

beta-actina

GLUT9

* p


Il trattamento con acido urico per 24 h riducel’espressione del trasportatore URAT1, deputato alriassorbimento di AU

beta-actina

URAT1

*p

Conclusioni su IGF-1 e acido urico

• Il polimorfismo rs35767 è associato ai livellicircolanti di acido urico, indipendentemente daetà, sesso, BMI e tolleranza glucidica

• IGF-1 modula l’espressione dei trasportatori diacido urico in cellule di tubulo renale prossimale,in maniera dose-dipendente

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Funzione α-cellulare↓ mRNA pre-proglucagone↓ Secrezione glucagone↑ PI3K/AKT/FOXO1

Uricemia↓ Acido urico↑ Trasp. escrezione AU↓ Trasp. riassorbimento AU

Rischio cardiovascolare↑ Funzione endoteliale↓ Anemia↓ cIMT↓ Massa ventricolare sx

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Studio genetico e molecolare �degli effetti di IGF-1 �sui fenotipi complessi che caratterizzano �la condizione di insulino-resistenzaIGF-1 - Cenni di FisiologiaIGF-1 e InsulinaIGF-1 e resistenza insulinicaIGF-1 e secrezione insulinicaIGF-1 e secrezione insulinicaIGF-1 e secrezione insulinicaIGF-1 e sensibilità insulinicars35767 SNP funzionale di IGF-1rs35767 nel suo contesto genomicoSNP rs35767G/Ars35767 e insulinars35767 e sensibilità insulinicaIGF-1 e Diabete Mellito Tipo 2IGF-1 e Diabete Mellito Tipo 2IGF-1 e Diabete Mellito Tipo 2Quartili di IGF-1 nel CATAMERIsIGF-1 e glicemia a digiuno basaleIGF-1 e glicemia a 2-h basaleIGF-1 e indice HOMA basaleAnalisi di sopravvivenzaIGF-1 e incidenza di diabete tipo 2IGF-1 e incidenza di diabete tipo 2Conclusioni su IGF-1 e diabete tipo 2Diapositiva numero 38IGF-1 e sindrome metabolicaIGF-1 e obesitàIGF-1 e BMI basaleIGF-1 e circ. addome basaleIGF-1 e colesterolo HDL basaleIGF-1 e trigliceridi basaliIGF-1 e hs-CRP basaleIGF-1 e NAFLDDiapositiva numero 50IGF-1 e fibrosi epaticaIGF-1 e IL-6IGF-1 e hs-CRPIGF-1 e velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES)IGF-1 e fibrinogenoIGF-1 e albuminaAzione anti-infiammatoria di IGF-1Azione anti-infiammatoria di IGF-1Diapositiva numero 59Glucagone e insulino-resistenzaIGF-1 e glucagoneIGF-1 e glucagoneCorrelazione tra livelli di IGF-1 e glucagone a digiunoDose-resposta degli effetti di IGF-1 sui livelli di preproglucagoneIl pathwayIGF-1 induce la fosforilazione di AKT e FoxO1 via PI3KIGF-1 inibisce l’espressione di preproglucagone via PI3KL’inibizione di PI3K ripristina la funzione α-cellulareConclusioni su IGF-1 e glucagoneDiapositiva numero 82IGF-1 e vasodilatazioners35767 e funzione endotelialeIGF-1 e anemiars35767 e anemiaIGF-1 e cIMTrs35767 e cIMTIGF-1 e massa ventricolare sxIGF-1 e massa ventricolare sxDiapositiva numero 93IGF-1 e acido uricoAssociazione tra varianti comuni del recettore di IGF-1 (IGF1R) e A.U.Associazione tra varianti comuni vicino IGF-1 e A.U.I livelli di IGF-1 modulano la fisiologia renalers35767 e acido uricors35767 e acido uricors35767 e acido uricoEliminazione renale di A.U. nel tubulo prossimaleIGF-1 e i trasportatori di A.U. IGF-1 e i trasportatori di A.U. IGF-1 e i trasportatori di A.U. IGF-1 e i trasportatori di A.U. IGF-1 e i trasportatori di A.U. IGF-1 e i trasportatori di A.U. IGF-1 e i trasportatori di A.U. IGF-1 e i trasportatori di A.U. IGF-1 e i trasportatori di A.U. Conclusioni su IGF-1 e acido uricoDiapositiva numero 117Diapositiva numero 118Diapositiva numero 119Diapositiva numero 120

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