Nel 2005 il Karolinska Institutet di Stoccolma assegnograve a Marshall e Warren il premio Nobel per la Medicina con la seguente motivazione Per avere scoperto il batterio Helicobacter pylori e il suo ruolo nella gastrite e nellulcera peptica
The story continueshelliphelliphellip In 1987 Thomas Borody invented the first triple therapy for the treatment
of duodenal ulcer In 1994 -the NIH (USA) published an opinion stating most recurrent duodenal
and gastric ulcers were caused by H pylori and recommended antibiotics be included in the treatment regimen
-HP is classified as a type I (definite) carcinogen In 1995 the risk of gastric Malt Lymphoma is significantly increased In 1996 European Helicobacter Pylori Study Group Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection The Maastricht Consensus Report Gut 1997 In 1997 was sequenced the complete genome of H pylori strain 26695
isolated in UK in early 1980s In 2015 Guidelines Management of Helicobacter pylori infection The Maastricht V Consensus Report Gut 2017
In 2019 Professor Fulvio Pomero organizes the Alba update of HP
Relatore
Note di presentazione
Thomas Julius Borody was born in Poland and migrated to Australia with his family in 1960 He gained degrees in Science and Medicine from the University of New South Wales in the mid-1970s and then worked for nine years at St Vincents Hospital in Sydney before undertaking postgraduate research at Sydneys Garvan Institute of Medical Research and at the Mayo Clinic He gained his Doctorate in Medicine in 1984 Borody is most famous for his work on the development of the triple therapy for infection with Helicobacter pylori bacteria The triple therapy which was invented around 1987 is a combination of bismuth metronidazole and tetracycline Dr Borody has also made significant contributions to innovative treatment for Pseudomembranous colitis which involves repopulating the gut with beneficial bacteria using fecal material from healthy individuals
44 miliardi H pylori +ve
Gastroenterology 2017
Relatore
Note di presentazione
Italia prevalenza del 56 inserita nellrsquoeuropa meridionale con lrsquoalbania la grecia la spagna13Europa occidentale Francia 47 Germania 35 Svizzera 18513La pololazione mondiale ad ottobre 2017 ammonta a 77 miliardi di persone13The vast majority of people infected with H pylori infection have no symptoms and will never develop problems 13
bull Transmissible ndash Oral-oral and oral-fecal
bull Infects the human stomach
bull Produces inflammatory response
bull This brings up the point of the importance of ldquohand washingrdquo
H pylori Infection transmission
Relatore
Note di presentazione
Le ricerche effettuate non hanno chiarito quale ruolo abbiano le mosche nel determinismo dellinfezione da Hp Lidea che gli animali possano essere una fonte di infezione per lHp deriva da studi di sieroprevalenza su persone che sono a stretto contatto con gli animali come ad esempio i veterinari e gli addetti al mattatoio Gli autori di uno studio in cui egrave stato isolato lHp in gatti domestici acquistati in negozi di animali hanno concluso che lHp egrave un possibile patogeno zoonotico la cui infezione puograve trasmettersi dal gatto alluomo Nella trasmissione oro-orale levidenza epidemiologica suggerisce che la placca dentaria possa rappresentare un importante serbatoio In uno studio molti soggetti hanno presentato una positivitagrave in diversi siti orali quali le tasche periodontali ed il dorso della lingua e lHp egrave stato anche ricercato anche sotto le unghie della mano dominante dove egrave stato trovato nel 58 dei casi Coupled with the extreme sensitivity of H pylori to atmospheric oxygen pressure lack of nutrients and temperatures outside the 34 to 40degC range direct person-to-person transmission remains the most likely transmission route
Relatore
Note di presentazione
Urease is thought to allow short-term survival in the highly acidic gastric lumen whereas motility is thought to allow rapid movement toward the more neutral pH of the gastric mucosa this may explain why both factors are prerequisites for colonization of the gastric mucosa
Per cortesia di Alberto Comino SC Anatomia Patologica
Dynamics of Hpylori infection
DrTVRao MD 18
Relatore
Note di presentazione
This inflammatory response is characterized by an influx of neutrophils mononuclear cells and T-helper 1 (Th1) cells typically aimed at clearing intracellular infections However H pylori is not an intracellular pathogen and thus the Th1 response results in epithelial cell damage rather than in the removal of H pylori13Approximately 50 of all H pylori strains secrete VacA a highly immunogenic 95-kDa protein that induces massive vacuolization in epithelial cells in vitro The VacA protein plays an important role in the pathogenesis of both peptic ulceration and gastric cancer The activities of VacA include membrane channel formation disruption of endosomal and lysosomal activity effects on integrin receptor-induced cell signaling interference with cytoskeleton-dependent cell functions induction of apoptosis and immune modulation 13CagA (for ldquocytotoxin-associated gene Ardquo) Patients infected with CagA+ strains usually have a higher inflammatory response and are significantly more at risk for developing a symptomatic outcome (peptic ulcer or gastric cancer) in Western populations 13
La storia Clinica
UpToDate 2019
HP gastritis is an infectious disease with the recommendation of treatment of all H pylori infected subjects Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis Gut 2015
Relatore
Note di presentazione
Il cancro gastrico e una malattia ad eziologia multifattoriale e con molti gradini di evoluzione Lrsquoinfezione da H pylori e il fattore patogenetico piu importante della gastrite cronica ed e un attore essenziale nel 71-95 di tutti i cancri gastrici H pylori induce gastrite cronica attiva in tutti i pazienti infettati I pazienti con gastrite da H pylori prevalente nel corpo gastrico sono a rischio notevolmente aumentato di cancro gastrico Dati prospettici indicano che soggetti infettati da H pylori presentano un rischio incrementato di sviluppare cancro gastrico quelli con atrofia e metaplasia intestinale di 5-6 volte pan gastrite 15 volte e gastrite dominante nel corpo gastrico 34 volte Metaplasia intestinale e atrofia sono indicatori di un aumentato rischio di trasformazione maligna e possono essere considerate lesioni precancerose La metaplasia intestinale che interviene come risultato di infezione da H pylori e dopo lo sviluppo di gastrite atrofica225 e comune nello stomaco umanoed e associata con un aumentato rischio di cancro gastrico Lrsquoadenocarcinoma tipo intestinale e spesso preceduto o accompagnato da cambiamenti metaplasici laddove lrsquoadenocarcinoma tipo diffuso puo insorgere su mucosa non metaplasia In ogni caso alcuni casi di adenocarcinoma tipo intestinale possono sorgere da mucosa gastrica senza metaplasia intestinale H pylori is more likely in a non-replicative state when gastric pH is low (pH 3ndash6) by raising pH bacteria enter the replicative state
Le manifestazioni Cliniche
- Deficit di B12
GUT 2016
Relatore
Note di presentazione
Ulcer defined as mucosal defects with a diameter of at least 05 cm penetrating through the muscularis mucosa In Western countries duodenal ulcers are approximately fourfold more common than gastric ulcers elsewhere gastric ulcers are more common Duodenal ulcers in particular occur between 20 and 50 years of age while gastric ulcers predominantly arise in subjects over 40 years old13The gastric mucosa does not normally contain lymphoid tissue but MALT nearly always appears in response to colonization with H pylori13antigenic mimicry between H pylori and host epitopes leading to autoimmune disorders The pathogenesis of a wide range of H pylori-related gastric lesions is still not fully understood Development of these lesions is probably led by a combination of H pylori virulent factors and the host immune response but the specific combination of H pylori factors and the host genetic profile has not yet been clarified
Le manifestazioni Cliniche
La diagnostica
N Engl J Med 2010 UpToDate 2019
sensitivity 88 to 95 specificity 95 to 100
sensitivity and specificity comparable to the UBT
sensitivity 90 specificity 95 sensitivity 95 specificity 98
low sensitivity as HP is difficult to culture
Relatore
Note di presentazione
H pylori eradication results in significant improvement of gastritis and gastric atrophy but not of intestinal metaplasia H pylori eradication reverses gastric atrophy if intestinal metaplasia is not present and arrests the progression of preneoplastic to neoplastic lesions in a subset of patients
69 74 79 84
14-day TT 808 (783 to 832)
10-day TT 754 (724 to 782)
7-day TT 714 (693 to 733)
proportion (95 confidence interval)
BMJ 2013
Tasso di eradicazione totale della triplice terapia
Terapia di prima linea
2015
Relatore
Note di presentazione
However the most recent data show that this combination has lost efficacy with an eradication rate ranging from 71 in the United States to 60 in Western Europe BMJ 201313La quadrupla terapia seconda linea di trattamento non contiene lrsquoantibiotico chiave del regime originale (claritromicina) il13trattamento non puo essere influenzato dalla resistenza alla claritromicinala resistenza al metronidazolo in vitro non influenza in modo significativo i risultati della quadruplice la compliance egrave alta e il regime e efficace nella maggior parte dei paesi del mondo
Relatore
Note di presentazione
H pylori is more likely in a non-replicative state when gastric pH is low (pH 3ndash6) by raising pH bacteria enter the replicative state13
Terapia di prima linea
APT 2018 D Vaira
Second line therapy Therapy regimen Duration (days)
Number of
tablets
Sequential 10 50
Concomitant 14 112
Pylera 10 140
Relatore
Note di presentazione
La quadrupla terapia seconda linea di trattamento non contiene lrsquoantibiotico chiave del regime originale (claritromicina) il13trattamento non puo essere influenzato dalla resistenza alla claritromicinala resistenza al metronidazolo in vitro non influenza in modo significativo i risultati della quadruplice la compliance egrave alta e il regime e efficace nella maggior parte dei paesi del mondo13
J Clin Gastroenterol 2018 Feb
257746 triple-resistant HP pts
12 days esomeprazole 40 mg bid amoxicillin 1 g bid rifabutin 150 mg od
Relatore
Note di presentazione
All patients received triple therapy with esomeprazole 40 mg bid amoxicillin 1 g bid and rifabutin 150 mg od for 12 days13Myelotoxicity and consequent neutropenia are potential side-effects of rifabutin therapy particularly with high dosages and prolonged therapy
J Clin Microbiol 2017 Aug55(8)2400-2405 doi 101128JCM00506-17 Epub 2017 May 17 A Novel Stool PCR Test for Helicobacter pylori May Predict Clarithromycin Resistance and Eradication of Infection at a High Rate Beckman E Saracino I Fiorini G Clark C Slepnev V Patel D Gomez C Ponaka R Elagin V Vaira D
The end of the story
Relatore
Note di presentazione
PPIs have an anti-H pylori activity and decrease the load of H pylori leading to false-negative results on urease test UBT and SAT Furthermore the bacterium may inhibit urease activityThe 14 days are considered a lsquosafetyrsquo interval while a 7-day withdrawal has been shown to be sufficient H2 receptor antagonists have been shown to have minimal effect on the sensitivity of UBT and antacids do not impair the sensitivity of UBT or SAT H2-blockers do not have13anti-H pylori activity In contrast the antibacterial activity of antibiotics and bismuth compounds necessitate their discontinuation for 4 weeks to allow an increase of a detectable13bacterial load
Proton pump inhibitors are drugs blocking the gastric HK-ATPase inhibiting gastric acid secretion They are used for treatment of bull gastroesophageal reflux disease bull peptic ulcers disease bull hypersecretory disorders ( Zollinger-Ellisson Syndrome ) bull the eradication of Helicobacter pylori as part of combination regimens bull prophylaxis of upper gastrointestinal injury caused by drugs bull nonvariceal upper GI bleeding
AMJ 2014 7 ( 11)
PPIs
INNAPROPRIATE SITUATIONS
Proton pump inhibitors are among the top
10 most widely used drugs in the world
GUT 2015
Relatore
Note di presentazione
This class of medication has been available for commercial use for nearly 25 years Inibisce lenzima gastrico H+K+-ATPasi (la pompa a protoni) catalizzatore dello scambio degli ioni H+ e K+ Questo crea uninibizione efficace sulla secrezione acida13Nel micro-canale dove il pH egrave basso vicino al 2 questi inibitori vengono ionizzati e trasformati in molecole che stabiliscono dei legami covalenti col gruppo tiolico (SH) della cisteina della sotto-unitagrave della pompa Cosigrave facendo la pompa egrave inibita in modo irreversibile La ripresa dellattivitagrave di pompaggio necessita la produzione di nuove pompe Mediamente il tempo per la sintesi di nuove pompe egrave tra le 18 e le 24 ore ununica dose permette uninibizione di circa 24 ore13Il fatto che gli inibitori siano attivi solo in ambiente acido prima della protonazione spiega che hanno un effetto minimo sulla H+K+-ATPasi extra-gastrica situata al livello del retto e del colon13
(H+ K+ adenosintrifosfatasi)
Rapporto dose-risposta simili quando utilizzati a dosaggio comparabile Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics Twelfth Edition
Relatore
Note di presentazione
Essi rappresentano i piugrave potenti soppressori della secrezione gastrica acida inibendo la H+K+-ATPasi gastrica cioegrave la pompa protonica alle dosi tipicamente utilizzate questi farmaci diminuiscono la produzione giornaliera di acido (basale e stimolata) dellrsquo80-95 I farmaci inibitori della pompa protonica sono pro-farmaci che richiedono unrsquoattivazione in ambiente acido Dopo lrsquoassorbimento nella circolazione sistemica il pro-farmaco diffonde nelle cellule parietali dello stomaco e si accumula nei canalicoli secretori dellrsquoacido dove viene attivato attraverso un processo catalizzato da protoni La forma attivata si lega covalentemente con i gruppi sulfidrilici delle cisteine della H+K+-ATPasi inattivando irreversibilmente la pompa protonica La secrezione acida riprende solo dopo che nuove molecole di H+K+-ATPasi vengono sintetizzate e inserite nella membrana luminale delle cellule parietali in questo modo si ottiene una prolungata (fino a 24-48 ore) soppressione della secrezione acida nonostante le13emivite plasmatiche dei composti originari siano molto piugrave brevi (da 05 a 2 ore) I farmaci inibitori della pompa protonica sono acido-labili e per prevenirne la degradazione da parte dellrsquoacido nel lume gastrico le forme farmaceutiche per la somministrazione orale sono gastroresistenti e sono assorbite nel piccolo intestino ( pH alcalino ) Siccome non tutte le H+K+-ATPasi o non tutte le cellule parietali sono attive nello stesso istante la massima soppressione della secrezione acida richiede diverse somministrazioni di farmaci inibitori della pompa protonica Per esempio possono essere necessari 2-5 giorni di terapia con una somministrazione di una volta al giorno per raggiungere il 70 di inibizione delle pompe protoniche osservabile allo stato di equilibrio
We Are Using Too Many PPIs and We Need To Stop
A European Perspective
Am J Gastroenterol 2016
PPIs have become a victim of their own success
Osservatorio Nazionale sullrsquoimpiego dei Medicinali Lrsquouso dei farmaci in Italia Rapporto Nazionale 2017 AIFA 2018 Spesa procapite IPP 1335 E
Regione Piemonte - 2016
Inappropriate prescription of proton pump inhibitors very high at admission (62 ) remained equally high at discharge (63 )
Relatore
Note di presentazione
these studies did show a high degree of inappropriate prescription not only at the time of hospital admission (reflecting the prescriptions of general practitioners13as well as patient adherence) but also at discharge (reflecting the actual prescription of such specialists as hospital internists and geriatricians)
Andamento consumo farmaci antiacidi per unitagrave posologiche ASO S Croce e Carle-Cn
Infante Lucia Fruttero Claudia SC Farmacia Ospedaliera AO S Croce e Carle-Cn Fenoglio Luigi SC Medicina Interna
Choosing wisely
Choosing wisely
Grafico1
ASSOCIAZIONI FRA COMPOSTI DI ALLUMINIO CALCIO E MAGNESIO
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
INIBITORI DELLA POMPA ACIDA
ALTRI ANTIULCERA PEPTICA E MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOF
totale
Andamento consumi unitagrave posologiche per farmaci antiacidi
13738
16806
197800
2612
230956
7411
15965
183221
5612
212209
8190
14663
171638
1593
196084
10190
14686
175907
662
201445
12747
17081
172818
390
203036
13669
23003
155798
420
192890
15730
17995
173281
550
207556
176676
144552
175932
336
2083908
confronto ASO_med 2015 ricoveri
confronto med ricoveri anni
Aso andamenti ATC4
Aso andamenti ATC4
ASSOCIAZIONI FRA COMPOSTI DI ALLUMINIO CALCIO E MAGNESIO
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
INIBITORI DELLA POMPA ACIDA
ALTRI ANTIULCERA PEPTICA E MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOF
totale
anni
euro
andamento spesa per farmaci antiacidi
116904
199877
5840399
24248
6181428
112179
154339
4931819
16064
5214401
128177
256258
5069487
15272
5469194
121158
20745
4324023
10038
4662669
medicina andamenti ATC4
ripartizione spesa per farmaci antiacidi anno 2015
121158
20745
4324023
10038
ASO IPP per via di somm
ASSOCIAZIONI FRA COMPOSTI DI ALLUMINIO CALCIO E MAGNESIO
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
INIBITORI DELLA POMPA ACIDA
ALTRI ANTIULCERA PEPTICA E MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOF
totale
unitagrave posologiche
Med IPP per via di somm
ASSOCIAZIONI FRA COMPOSTI DI ALLUMINIO CALCIO E MAGNESIO
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
INIBITORI DELLA POMPA ACIDA
ALTRI ANTIULCERA PEPTICA E MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOF
totale
Andamento unitagrave posologiche per farmaci antiacidi
ASO dosaggi per os
ASO dosaggi per os
ASSOCIAZIONI FRA COMPOSTI DI ALLUMINIO CALCIO E MAGNESIO
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
INIBITORI DELLA POMPA ACIDA
ALTRI ANTIULCERA PEPTICA E MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOF
totale
numero unitagrave posologiche
Medicina andamento consumo farmaci antiacidi per unitagrave posologiche
418
370
9942
540
11270
108
360
9366
480
10314
272
100
8971
211
9554
769
30
8864
210
9873
Med dosaggi per os
INIBITORI DELLA POMPA ACIDA ev
INIBITORI DELLA POMPA ACIDA os
Medicina andamento u pos IPP per ev e per os
1752
8190
1274
8092
1131
7840
1010
7854
dati territoriali IPP
dati territoriali IPP
os
ev
anni
numero unitagrave posologiche
confronto unitagrave posologiche farmaci antiacidi per via di somministrazione