Ipertensione e obesità tra gli student delle scuole superiori: fattori genetici e ambientali nello studio HYGEFSimone Fontana1, Laura Zagato2, Chiara Lanzani2, Elisabetta Messaggio2, Simona Delli Carpini2, Lorenza Citterio2, Marco Simonini2, Elena Brioni2, Cristiano Magnaghi2, Stefano Bianchi3, Roberto Bigazzi3, Giada Santini3, Francesca Nistri3, Filippo Cellai3, Giovanni Battista Pertosa4, Maria Teresa Rocchetti4, Massimo Papale4, Valeria Mezzolla4, Loreto Gesualdo4, Salvatore Lenti5, Maria Pina Concas6, Gualtiero Ivanoe Colombo7, Vito Campese8, and Paolo Manunta1,2

1 Chair of Nephrology, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano, Italy; 2 Genomics of renal diseases and hypertension Unit, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy; 3 Nephrology and Dialysis Unit, Livorno, Italy; 4 Nephrology, Dialysis and Transplantation Unit, Department of Emergency and Organ Transplantation, University of Bari Aldo Moro, Bari, Italy; 5 Hypertension Center - Department of Internal Medicine - San Donato Hospital Arezzo, USL Sud-Est Toscana, Italy; 6 Institute for Maternal and Child Health, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste, Italy; 7 Unit of Immunology and Functional Genomics, IRCCS Centro Cardiologico Monzino, Milan, Italy; 8 Division of Nephrology and Hypertension, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA.

Milano 904 (32%)

Livorno 1242 (43%)

Grottaglie 744 (25%)

Questo progetto, finanziato dal Ministero dellaSalute (RF2011), prevedeva di reclutare 3000studenti delle scuole superiori da 3 regioni italiane,Lombardia, Toscana, Puglia, allo scopo di:

• determinare la prevalenza di obesità eipertensione;• studiare la relazione tra fattori genetici eambientali (indice di massa corporea, consumo disodio) con la pressione arteriosa in una popolazionedi adolescenti.

Sono stati arruolati 3057 studenti.La pressione arteriosa (PA) (Fig.1) e i parametriantropometrici sono stati raccolti insieme a unquestionario sulle abitudini alimentari deglistudenti e dei loro genitori.Urine spot del mattino sono state raccolte pervalutare la funzione renale.Su un sottogruppo di soggetti è stata fattaun’analisi proteomica sulle urine.Il DNA genomico estratto dalla saliva (OrageneG500), è stato genotipizzato per 15 SNPs(polimorfismi a singolo nucleotide) giàindividuati tra le cause di ipertensione e dannod’organo nell’adulto.

Classificazioneda Linee Guida

ESC 2016

<16 anniPAS/PAD

≥16 anniPAS/PAD(mmHg)

Pressione normale < 90° percentile <130/85

Pressione normale-alta > 90° ma < 95° 130-139/85-89

Ipertensione > 95° percentile > 140/90

77%

11%

12%

FIG. 2 PA e PESO CORPOREO NELLA COORTE HYGEF

81%57%

12%

16.9%

7%26.1%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Normal weight Overweight/obese

155

160

165

170

175

180

185

190

195

Northern Italy Middle Italy Southern Italy

FIG. 3 Differenze tra regioni italiane nell’escrezione urinaria di sodio (mEq/24h)

P <0.0001

L’IMC è risultato più alto nelleragazze che nei ragazzi (p-value<0.0001), in aumento conl’aumentare dell’età e maggiore nelgruppo di Grottaglie (p=0.0006).

La PA sistolica è risultata correlataal BMI (p<0.0001, Fig.2) e al sesso(p<0.01).

La stima dell’escrezione di sodionelle 24 ore non si associa alla PAsistolica ed è maggiore nel gruppodi ragazzi di Grottaglie rispetto aMilano e Livorno (Fig.3)

FIG. 1 PRESSIONE ARTERIOSA NELLA COORTE HYGEF

L’analisi dell’associazione dei valoridi PA (corretti per IMC, sesso, età eregione) e dei polimorfismi (SNPs)ha evidenziato un’associazionestatisticamente significativa con ipolimorfismi nei geni LSS(lanosterolo sintasi), NEDD4L ePRKG1 (Fig.4).

LSS è un enziama coinvolto nellabiosintesi del colesterolo e dellaouabaina endogena.

NEDD4L regola l’espressione diENaC sulla superficie cellulare.

PRKG1 codifica per la protein-kinasi cGMP-dipendente di tipo 1coinvolta nella contrazione delmuscolo liscio .

-0.1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

GG GT TT

IL10

p<0.0001

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

GG GT TT

IL1B

p<0.0001

Figure 2. Levels of urinary excretion of IL10 and IL1B according to rs4961 ADD1 genotypes (26 GG, 26 GT, 21 TT). In the diagrams, the 25th to 75th percentiles are plotted as box, the 90th and 10th percentiles as bars. The observations less than the 10th percentile and greater than the 90th percentile are reported as points. The central horizontal line within each box represents the 50th percentile. The urine protein levels were normalized to urine creatinine (mg/mL), data are expressed as picograms of cytokine per micrograms of urinary creatinine.

ADD1 rs4961 ADD1 rs4961

La microinfiammazione è risultata attivata negliadolescenti portatori della variante ADD1 rs4961 T:è stato osservato un incremento significativodell’escrezione urinaria di IL-10 e IL-1b nei soggetti conalleli T rispetto ai soggetti GG (wild-type).

La variante G del polimorfismomissense rs9536314 nel geneKlotho (KL) è associato a unaescrezione di sodio maggiore(p=0.0083).Lo stesso polimorfismo portaallo sviluppo di ipertensionesodio-sensibile nell’adulto.

170

175

180

185

190

GG+GT TT

Escrezione giornaliera di sodio (espressa in mEq/24h)

in base al genotipo di Klotho rs9536314

P =0.002

1

2

3

4

6

5 6

6431672

118,6

118,8

119,0

119,2

119,4

119,6

119,8

120,0

AA+AC CC

12381271

p = 0.016

PA sistolica e LSS rs2254524

68,4

68,6

68,8

69,0

69,2

69,4

69,6

69,8

70,0

70,2

70,4

AA AC CC

1041 1238231

p = 0.03

PA diastolica e LSS rs2254524

115

116

117

118

119

120

121

122

123

AA AG GG

p = 0.022

PA sistolica e PRKG1 rs1904694

FIG. 4 POLIMORFISMI GENETICI E PA (mmHg)

68,6

68,8

69

69,2

69,4

69,6

AA+AG GG

PA diastolica e NEDD4L rs4149601

p = 0.034

Conclusioni

Le varianti genetiche giàcorrelate all’ipertensionenegli adulti sono risultateassociate alla pressionearteriosa e/o all’escrezionedi sodio anche negliadoolescenti.Componenti genetiche e l’attivazione di fattori pro-infiammatori potrebberopredisporre a dannocardiovascolare precoce.

Hypertension 2020, 75;71-78.

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