Ipertensione arteriosa nel bambino:

strategie terapeutiche

Patrizia Salice – Mario Bianchetti – Gianluigi Ardissino per il gruppo CHIld

Milano 17 Giugno 2008

Componente genetica

Componente ambientale (stress , dieta, farmaci): e’ importante non solo la durata dello stimolo, ma il periodo della vita in cui viene applicato (programming)

Fattori responsabili di ipertensione primaria

Effetto dell’assunzione di latte materno sulla PA nelle eta’ successive

BP a Età 14-16 aa

Singhal et al. Lancet, 2001

Componente ambientale

Volume Expansion Cortisolo Exanguinotrasfusion Vasopressin NSAID Clonidine Reserpine Oxymetazoline Methyldopa Alfa agonists Beta agonists Ca K

Substances inhibiting RAS

Humana bio 15.2 100 Nidina PE 15.3 101 Humana 15.6 103 Milumil 17.0 112 Nutrilon 17.3 114 Plasmon 18.3 120 Aptamil 19.3 127 Vivena 19.6 129 Similac Formula 20.0 132 Mellin 20.3 134

Contenuto di K in alcuni latti adattati per neonati fisiologici

mEq/L %

Nakaya et al. JASN, 2001

Sperimentale : effetto a lungo termine di una terapia con ACEi and AT1R-Ant effettuata nelle prime settimane di vita.

1. Riduzione del peso corporeo: – Efficace nei bambini obesi ma difficile da ottenere. Rocchini AP et al. Pediatrics (1988) 82; 16-23

2. Esercizio fisico: – Utile per ridurre il peso e la PA, ma non a livelli

normali Hansen HS et al. J Hum Hypertens (1990) 4; 615-620

– Meno efficace nei bambini, specie con ipertensione borderline, rispetto agli adulti

Gillvan RF et al.Minneapolis Children’s Blood Pressure Study.

Hypertension (1981) 3; 698-70 segue

QUALE Attivita’ fisica da endurance (corsa,ciclismo su strada) Evitare l’attivita’ isometrica (sollevamento

pesi) QUANTO Almeno tre ore alla settimana

ESERCIZIO FISICO

• Clyburn EB et al: Hypertension induced by drugs and other substances Semin. Nephrol. (1995) 15; 72-86

• Grossman E et al: High blood pressure. A side effect of drugs, poisoning and food. Arch Intern Med (1995) 155; 450-460

1.Elevazione persistente della PA > 95°<99° percentile, in assenza di danni d’organo

Unanime accordo MISURE DIETETICHE-

FISICHE

2.Elevazione persistente della PA > 99° percentile, in assenza di danni d’organo

Parziale accordo FARMACI

3 Presenza di compromissione d’organo (cuore, rene, SNC)

.

Unanime accordo FARMACI

PRIMASCELTA • ACE- inibitori (Captopril, Enalapril Ramipril) o bloccanti del recettore

dell’Angiotensina II • Betabloccanti (propranololo, atenololo)

• Calcioantagonisti (nifedipina, felodipina, amlodipina)

• Diuretici (idroclorotiazide, furosemide) SECONDA SCELTA 1. Clonidina 2. Minoxidil 3. Alfa bloccanti

•PTA percutaneous transluminal angioplasty •Rivascolarizzazione chirurgica •Nefrectomia

Revisione della letteratura dal 1990 di pubblicazioni unicamente su farmaci A , B, C o D

• A, B, C e D: effetto identico sulla pressione arteriosa • Farmaci A superiori a B, C e D in pazienti ipertesi (se

proteinurici) • I farmaci in monosomministrazione hanno un effetto non

inferiore a farmaci in 2 o 3 dosi al giorno

Effects of antihypertensive drugs on blood pressure and proteinuria in childhood. Simonetti GD, Rizzi M, Donadini R, Bianchetti MG.

J Hypertens 25: 2370–6, 2007

Meccanismo d’azione

• Fisiologia = ipertensione R/V - Tipo R (Resistenza) - Tipo V (Volume)

• Farmaci R: bloccanti renina-Angiotensina e Beta-bloccanti

• Farmaci V: Calcio-antagonisti e Diuretici

Renina

Elevata Ridotta

BUONE E CATTIVE ASSOCIAZIONI

“Raccomandato” numeratore + denominatore:

A + C; A + D; B + C; B + D “Sconsigliato”: A + B; C + D

A B Farmaci R

C D Farmaci V

Rational two-drugs- combinations

Diuretics

Angiotensin Blockers

Calcium Antagonists

Converting enzyme Inhibitors

ß-blockers

-blockers

Valori ottimali • Ipertensione arteriosa = pressione superiore

al 95mo centile

• Valore bersaglio in ipertensione essenziale senza danno d’organo = centile 95mo

• Valore bersaglio in ipertensione secondaria o con danno d’organo = centile 90mo

LUCA 12 mesi

Anamnesi • Nato a termine da parto eutocico

• 2-3 “forme virali” negli ultimi mesi : riscontro di epato-splenomegalia

• Sta bene ma “vomiticchia” da qualche giorno

Esame obiettivo Buone condizioni generali, molto vivace, età 12 mesi, peso 12.6 kg, 36.5 oC,

pressione arteriosa 149/93 mm Hg (media di 12 misurazioni), polso 94/min.

Torace nei limiti, non esantemi, non edemi periferici, comportamento adeguato per l’età, esame neurologico nei limiti. Epatosplenomegalia organi di consistenza elevata, non caput medusae

Esami Sangue: Hb 11,4 g%, leucociti 5.600mm2 , piastrine 156.000 , sodio, potassio, cloro, pH, bicarbonati, proteine totali, creatinina, urea, acido urico, LDH, ALAT, ASAT, fosfatasi alalina, glucosio normali

Urine: proteine +, glucosio -, chetoni -, sedimento normale

Esami strumentali Ecografia milza e fegato: epatomegalia, splenomegalia, densita milza normale, densità fegato a “leopardo”, vena ombelicale visibile

Ecografia renale: vie urinarie nei limiti, diametro renale 10-11 cm, numerose “cisti” puntiformi

Ecocardio: importante ipertrofia ventricolare sinistra (concentrica)

Diagnosi

• “Policistosi renale recessiva” – Fibrosi epatica con ipertensione portale e

splenomegalia – “nefropatia”: nefromegalia, ipertensione arteriosa, non

grave riduzione della funzionalità renale • Importante ipertrofia ventricolare sinistra • Trombocitopenia borderline

Luca 12 m 149/93mmHg

Emergenza Urgenza Ipertensiva?

Urgenza - Emergenza ipertensiva?

Although there are justifiable concerns to prevent the complications of hypertension such as cerebral haemorrhage, too rapid blood pressure reduction is more harmful in a circulation that has 'adjusted' to the hypertensive state.

Deal JE, Barratt TM, Dillon MJ. Management of hypertensive emergencies. Archives of Disease in Childhood 1992; 67: 1089-1092

Risposta

FARMACI “POLVERIZZATI” PALATABILITÀ

Smile Face Scale

Really Good Good Not sure Bad Really

Bad

13579

Cande sartan

Irbe sartan

Lo sartan

Telmi sartan

Val sartan

Visual Analog Scale Palatability Score

Sco

re

Comparative Palatability of Angiotensin Antagonists Among Children

Meier C, Simonetti GD, Ghiglia S, Fossali E, Salice P, Limoni C, Bianchetti MG, CHIld Project. Palatability of angiotensin II antagonists among nephropathic children. Br J Clin Pharmacol 63: 628-31, 2007

Fattori che influenzano la compliance

• Palatabilità

• Effetti collaterali “soggettivi”: A < C < B < D

• Semplicità: “once daily”

Bianchetti MG, Ardissino G, Fossali E, Ramelli GP, Salice P, CHIld Project. Tips for the use of antihypertensive drugs: DELTAREPROSI. J Pediatr 145: 288-90, 2004.

Luca 12 mesi, peso 12.6 kg, pressione arteriosa 149/93 mm Hg, polso 94/min, malattia del parenchima renale (policistosi)

ABCD?

Mattino successivo: 145/89 mm Hg, Soddisfatti?

Decisione: farmaco A, gruppo inibitori del recettore dell’angiotensina II Candesartan (polverizzato) che abbiamo visto avere una buona palatabilita’

dose 2 mg (1/2 past. da 4 mg)

Luca

Dimissione a domicilio lo stesso giorno

Prosegue terapia con candesartan 2 mg/die

Quando e come aumentare la posologia

• It is clinical practice to escalate medication every couple of weeks if target blood pressure is not achieved although escalating the dose every 6 weeks provides an optimal blood pressure control with fewer adverse events (J Pediatr 145: 288-90, 2004)

• Luca: dopo 10 giorni pressione 140/78 mm Hg, il candesartan viene aumentato da 2 a 4 mg/die (sempre unica somministrazione)

• Dopo altri 30 giorni 115/73 mm Hg

Luca 13-14 mesi, pressione arteriosa 115/73 mm Hg con candesartan 4 mg/die

Perché un tiazidico e perché il clortalidone? a funzionalità renale “conservata”, nessuna indicazione per furosemide

i calcioantagonisti sono meno popolari dei diuretici in nefrologia (un po’ più costosi),

l’amlodipina e’molto amara clortalidone: emivita più lunga dell’ idroclorotiazide

Si aggiunge clortalidone 12.5 mg/die (= 1/2 cp)

Definire il valore ottimale • Tabelle Task Force • Regoli (es: regolo “Italkid”, vari siti Internet)

• Formule di Somu (Arch Dis Child 88:302, 2003) = percentile 95 semplificato – sistolica: 100 + età x 2 1-17 anni – diastolica: 60 + età x 2 1-10 anni – diastolica: 70 + età 11-17 anni

• Percentile 90 semplificato: “Somu” x 0.95

Luca (14 mesi) sist: [100 + (1 x 2)] x 0.95 = 97 mm Hg diast: [60 + (1 x 2)] x 0.95 = 59 mm Hg

Ipertensione refrattaria

• Ipertensione camice bianco (ABPM)

• Cattiva compliance – Troppe pillole (negli adult l‘ideale e‘ 1/die!) – Scarsa palatabilita‘ (pillole amare) – Fattori sconosciuti

Il medico • Fattori alimentari (NaCl, NaHCO3)

Tre o più farmaci, pressione non normalizzata

Luca 13-14 mesi, pressione arteriosa 115/73 mm Hg con candesartan 4 mg/die

Sei settimane dopo il clortalidone la pressione arteriosa e’ 95/50 mm Hg

Importante regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra

Dopo tre settimane di clortalidone (= Igroton) 12.5 mg/die pressione arteriosa 105/60 mm Hg (perdita peso 0.7 kg)

DELTAREPROSI • DEfine Low Target: definire e avere sempre

presente il valore bersaglio (il 90mo centile nella malattia REnale)

• Importanza dei bloccanti del sistema REnina-angiotensina II nelle malattie REnali e in caso di PROteinuria

DELTAREPROSI • SImplified = semplicità

– monosomministrazione (ma non a lento rilascio ) – Combinazioni fisse di farmaci – palatabilità – farmaci ben tollerati

• Adjust every SIx weeks – Azione talvolta dopo settimane – Non bisogna cedere al nervosismo (la forma

refrattaria non esiste)