Interpretazione del test mnesico nella diagnosi di ‘MCI due to AD’

Camillo Marra

Clinica della Memoria

Localizzazione tipica delle alterazioni neuropatologiche nella malattia di Alzheimer

(Braak and Braak, Acta Neurol Scand, 1993)

what where/when

RAVLT IR and DR

FCSRT

Rey’s Figure

Prose memory

Paired learning

Necessità di definire il disturbo cognitivo precoce in assenza di demenza

• Benign senescent forgetfulness (Kral 1962)

• Age associated memory impairment - AAMI (National Institute of Mental Health, 1986)

• Age associated cognitive decline (International Psychogeriatric Association, 1994)

• Cognitive impairment no dementia - CIND (Canadian study of Health and aging (1997)

• Mild Cognitive impairment (Petersen, Ach of Neurology, 1997)

Mild Cognitive Impairment (MCI) MCI due to AD and prodromal AD

(Petersen ,2014)

Ruolo dei markers neuropsicologici

Quale tipo di prova?

• Free and cued reminding selective test(FCRST) sec. paradigma di Grober e Buschke

Dubois et al, 2010

Aree sensoriali associative dei lobi

parietale, temporale e occipitale

Encoding

Aree mesio-temporali

Storage

Lobi frontali

Encoding elaborativo

Retrieval strategico

Aree cerebrali coinvolte nelle funzioni di memoria episodica a lungo termine

Per Conc. A. Carlesimo

Amnesia “mesio-temporale” Amnesia “frontale”

Consolidamento deficitario della traccia mnesica

Deficit di encoding elaborativo e/o di

retrieval strategico

Paradigma di Grober-Buschke

Codifica categoriale “assistita” di una lista di 16 figure di oggetti concreti

Tre trial di free recall immediato…

….. ognuno seguito da un cued recall categoriale per le parole non rievocate

Un trial differito (30 min.) di free recall…..

….. seguito da un cued recall categoriale per le parole non rievocate

L’ipotesi da verificare è che i pazienti con AD (anche in fase preclinica) si giovino meno di soggetti con deficit di memoria non-AD della disponibilità di cued di recall dopo una codifica assistita del memorandum

Apprendimento codificato di 12 figure -Free recall -Cued recall Ripetuto tre volte -Delayed free recall -Delayed cued recall

Un solo test o molti test nella diagnosi precoce di AD?

Batteria che sia in grado di identificare il disturbo mnesico associato ad altri disturbi delle funzioni linguistiche, gnosiche, esecutive, prassiche ed attentive

Quale grado di sensibilità?

Tipo di test Livello del cut-off

Ruolo della gravità del deficit neuropsicologico

TEST CUT-OFF CONV. REV.

Ritchie et al., 2001 Rich. Nomi e

facce

1 DS 13,2% 26-31%

Unverzagt et al., 2001 CERAD 10° perc. 18% 24%

Ganguli et al., 2004 Mem. Visiva e

verbale

1 DS 5,5-8,3% 33-55%

Ravaglia et al., 2008 RAVLT 1,5 DS 22% 4%

Marra et al., 2011 Mem. Visiva e

verbale

5° perc. 36% 12,8%

Quale cut-off ?

Ruolo della gravità del deficit neuropsicologico

TEST CUT-OFF CONV. REV.

Ritchie et al., 2001 Rich. Nomi e

facce

1 DS 13,2% 26-31%

Unverzagt et al., 2001 CERAD 10° perc. 18% 24%

Ganguli et al., 2004 Mem. Visiva e

verbale

1 DS 5,5-8,3% 33-55%

Ravaglia et al., 2008 RAVLT 1,5 DS 22% 4%

Marra et al., 2011 Mem. Visiva e

verbale

5° perc. 36% 12,8%

Quale cut-off ?

Ruolo della gravità del deficit neuropsicologico

TEST CUT-OFF CONV. REV.

Ritchie et al., 2001 Rich. Nomi e

facce

1 DS 13,2% 26-31%

Unverzagt et al., 2001 CERAD 10° perc. 18% 24%

Ganguli et al., 2004 Mem. Visiva e

verbale

1 DS 5,5-8,3% 33-55%

Ravaglia et al., 2008 RAVLT 1,5 DS 22% 4%

Marra et al., 2011 Mem. Visiva e

verbale

5° perc. 36% 12,8%

Quale cut-off ? “the harder, the better” (Petersen, 2004)

Effetto di diversi cut-off nella diagnosi di MCI

Effetto di diversi cut-off nella diagnosi di MCI

Studio su una popolazione di 1485 soggetti

oltre i 65 in cui 316 CIND sono divisi per il

grado di compromissione al MMSE rispetto

alla popolazione di controllo

MILD: >1 SD

MODERATE: >1,5 SD

SEVERE: >2 SD

Numero dei test alterati e progressione del MCI:

esiste una correlazione

Il numero di prove mnesiche compromessse è un indice di

progressione del MCI, Prestazioni i inferiori al cut-off isolate sono indice

di ritorno alla normalità

Combinazione di prove mnesiche di

Recognition e logical memory

raggiungono un’accuratezza del 90%

nel prevedere il MCI dovuto ad AD

Valutazione neuropsicologica

Test di memoria episodica verbale (Rey’s auditory verbal learning task- RAVLT)

(test delle 15 parole di Rey):

Richiamo immediato

Richiamo differito

Riconoscimento tra distrattori (accuratezza )

Valutazione neuropsicologica

Test di memoria episodica visiva (Figura complessa di Rey Osterreith – ROCF)

‐Richiamo differito

Caratteristiche del campione

250 soggetti MCI amnesici

198 hanno completato il follow up a 24 mesi (età media 71.96 anni (SD 7.845) – Scolarità 10.71 anni (SD 4.767)

‐ 53 soggetti (26.8%) sono convertiti ad AD (MCI conv)

‐ 16 soggetti (8.1%) sono ritornati alla normalità (MCI rev)

‐ 129 soggetti (65.1%) sono rimasti stabili (MCI stab)

Marra C. et al, 2015 submitted

Episodic Memory Quotient- EMQ

RAVLT richiamo

immediato

RAVLT richiamo differito

RAVLT accuratezza

ROCF riproduzione differita

Terzile Min Max Min Max Min Max Min Max

1 10 22 0 1 0.5 0.7 0 3.2

2 23 27 2 3 0.71 0.78 3.5 5

3 28 44 4 7 0.8 0.97 5.6 19

• Suddivisione in terzili dei punteggi grezzi ottenuti in quattro sub test di memoria

• Distribuzione dei punteggi EMQ nell’intero campione.

Marra C. et al, 2015 submitted

Distribuzione percentuale dei pazienti MCI-conv, MCI-stabili e MCI-rev rispetto ai punteggi EMQ.

Episodic Memory Quotient- EMQ

MCI-stabili: 7.80 ± 2.293; MCI-conv: 6.08 ± 1.412; MCI-rev: 9.76 ± 1.480; F2,195=24,97; p<0,001

Marra C. et al, 2015 submitted

Affidabilità del punteggio EMQ rispetto alle altre prove di memoria

Episodic Memory Quotient- EMQ

Test AUC

MMSE 0.7701

RAVLT: richiamo immediato 0.6706

RAVLT: richiamo differito 0.7728

RAVLT: accuratezza nel riconoscimento 0.6950

ROCF: riproduzione differita 0.7643

EMQ 0.8298

Marra C. et al, 2015 submitted

Markers mnesici qualitativi

Serial Position Effect

Number of pathological markers in normal controls , Alzheimer patients (AD), non Alzheimer

demented patients including or not-including PDC (non-AD; non AD-PDC)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6

Number of pathological markers

Pe

rce

nta

ge

of

su

bje

cts

Controls

non-AD-PDC

non-AD

AD

Cut off >1

Specificity = 77%

Sensitivity =88%

Withouth PDC group

Specificity = 87%

Sensitivity = 88%

what where/when

RAVLT IR and DR

FCSRT

Rey’s Figure

Prose memory

Paired learning

Confrontation Naming

Visual matching

Verbal Matching

Category Fluency

Semantic memory deficits in AD When do the semantic deficits start in AD ?

Memoria semantica

Memoria semantica

Fluenza Categoriale

0

5

10

15

20

25

30

bassa tipicità alta tipicità

Converters

Non converters

60 soggetti MCI confrontati con gruppi di

soggetti di controllo giovani e anziani e

20 soggetti con AD

Take Home Messages • L’interpretazione delle prove di memoria deve essere

ponderata sulla base dei criteri di standardizzazione di ogni singola prova e del cut-off operativo scelto

• L’uso combinato di prove di memoria che misurano aspetti componenziali diversi della memoria a lungo termine può incrementare l’accuratezza diagnostica

• L’individuazione di markers neuropsicologici della memoria specifici della perdita del magazzino a lungo termine e dei meccanismi di storage può rappresentare un affidabile indicatore del deficit mnesico nel MCI legato ad un probabile AD

Ringraziamenti Istituto di Neurologia – Università Cattolica Direttore Prof. Paolo Maria Rossini Prof. Guido Gainotti Prof Carlo Masullo Dr. Giampiero Villa Dr.ssa Maria Caterina Silveri Dr. Antonio Daniele Dr. Davide Quaranta Dr. Alessandra Bizzarro Dr.ssa Maria Gabriella Vita Istituto di Medicina Nucleare Prof. Alessandro Giordano Dr.ssa Daniela Di Giuda Dr.ssa Maria Lucia Calcagni IRCCS- Fondazione S. Lucia Prof. Carlo Caltagirone Prof. Giovanni Augusto Carlesimo Dr. Marco Bozzali

Fluenza Categoriale

Markers qualitativi

Bertola L. et al. Frontiers in Aging Neuroscience, 2014