Strategie & AggiornamentoStrategie & Aggiornamento

Il Tumore di Il Tumore di WilmsWilms

Riunione del Gruppo Chirurgico Oncologico Pediatrico Italiano

Napoli, 11.4.2008

Dr. Gianni BisognoClinica di Oncoematologia Pediatrica, Padova

Tumore di Tumore di WilmsWilmsMortalitàMortalità

NWTS & AIEOPNWTS & AIEOP SIOPSIOP

ChirurgiaChirurgia

ChemioterapiaChemioterapiapost chirurgicapost chirurgica

++RadioterapiaRadioterapia

ChemioterapiaChemioterapiaprechirurgicaprechirurgica

ChirurgiaChirurgia

ChemioterapiaChemioterapiapostchirurgicapostchirurgica

++RadioterapiaRadioterapia

SIOP1SIOP1Settembre 1971 - Ottobre 1974: 398 pazienti

Risultati

RT - Chir – RT 4% rotture31% stadio 1

Diagnosi Random (p=0.001)

Chir - RT 32% rotture14% stadio 1

Conclusioni: 1) Il pretrattamento riduce il numero delle rotturee produce una distribuzione in stadi più favorevole

Nefrectomia Nefrectomia vs.vs. PrePre--opop chemochemo

•• IstologicaIstologica

•• basata sulle basata sulle caratteristiche caratteristiche iniziali del tumoreiniziali del tumore

•• commisurato allo commisurato allo stadio inizialestadio inizialee all’istologiae all’istologia

•• caratteristiche iniziali caratteristiche iniziali della neoplasiadella neoplasia

•• ClinicaClinica

•• basata sulle basata sulle caratteristiche del tumore caratteristiche del tumore e sulla risposta alla CT e sulla risposta alla CT

•• ““downstagingdownstaging” dovuto alla ” dovuto alla CT preCT pre--operatoriaoperatoriae all’istologiae all’istologia

•• studio delle modificazioni studio delle modificazioni indotte dal trattamentoindotte dal trattamento

DiagnosiDiagnosi

StadiazioneStadiazione

TrattamentoTrattamento

Istologia/BiologiaIstologia/Biologia

Diagnosi Clinica ?Diagnosi Clinica ?

• SIOP6:SIOP6:38 non TW/1095 pazienti registrati (3.5%) 38 non TW/1095 pazienti registrati (3.5%) di cuidi cui16 (1.5%) con lesioni benigne16 (1.5%) con lesioni benigne

• SIOP9:SIOP9:28 non TW/511 pazienti 28 non TW/511 pazienti prepre--eligibilieligibili (5.5%)(5.5%)di cuidi cui8 (1.6%) con lesioni benigne8 (1.6%) con lesioni benigne

non segnalati problemi di tossicità, non segnalati problemi di tossicità, ma esiste un rischio di ma esiste un rischio di epatotossicitàepatotossicità da ACT (3da ACT (3--8%)8%)

UKCCSG UKCCSG WilmsWilms tumortumor studystudy 33

RandomRandom

ArmArm AA

NefrectomiaNefrectomia

chemioterapiachemioterapia

ArmArm BB

Biopsia Biopsia ((trutru--cutcut))

chemioterapia (6 chemioterapia (6 settsett.).)

chirurgiachirurgia

UKW3: UKW3: TruTru cut cut resultsresults

TruTru cutcut

•• 9 non diagnostici (4%)9 non diagnostici (4%)

•• 204 (85%) TW204 (85%) TW(4 con (4 con anaplasiaanaplasia))

•• 28 (12%) altri tumori28 (12%) altri tumori

NefrectomiaNefrectomia

•• 7 TW, 7 TW, 2 rabdoidi2 rabdoidi

•• 203 TW + 203 TW + 1 CCS1 CCS(4 + 7 con (4 + 7 con anaplasiaanaplasiafocale + 6 diffusa)focale + 6 diffusa)

•• 28 altri tumori28 altri tumori

ArmArm BB:: 241 casi con diagnosi clinica di TW

(Vujanic et al., MPO 2003)

Tumore di Tumore di WilmsWilmsdiagnosi istologica vs diagnosi clinicadiagnosi istologica vs diagnosi clinica

NWTSNWTS SIOPSIOP

Tumore di Tumore di WilmsWilms -- StadiazioneStadiazione

Stadio IStadio I il tumore è confinato al rene il tumore è confinato al rene ed è completamente asportatoed è completamente asportato

Stadio IIStadio II il tumore si estende oltre il reneil tumore si estende oltre il renema è completamente asportatoma è completamente asportato

Stadio IIIStadio III vi è tumore residuo evidentevi è tumore residuo evidenteo sospetto: o sospetto: -- N+, N+,

-- rotturarottura

Stadio IVStadio IV presenza di metastasi presenza di metastasi

Stadio VStadio V tumore bilateraletumore bilaterale

La stadiazione SIOP è adeguata ?La stadiazione SIOP è adeguata ?

Il Il microsubstagingmicrosubstaging è è problematico/non problematico/non applicabile dopo CTapplicabile dopo CT

Stadio I + Stadio I + istolistol. favorevole. favorevole+ assenza di:+ assenza di:-- invasione della capsulainvasione della capsula-- pseudocapsulapseudocapsula infiammatoriainfiammatoria-- invasione del seno renaleinvasione del seno renale-- tumore nei vasi tumore nei vasi intrarenaliintrarenali

Solo chirurgiaSolo chirurgia

Le informazioni per lo Le informazioni per lo staging ottenute dopo CTstaging ottenute dopo CTnon riflettono lo stadio non riflettono lo stadio iniziale del tumoreiniziale del tumore

StadioStadio IIIICT + RTCT + RT

Distribuzione per stadio Distribuzione per stadio dei pazienti con TW localizzato dei pazienti con TW localizzato

Stadio IStadio I 29 %29 % 61%61%

Stadio IIStadio II 35 %35 % 22%22%

Stadio IIIStadio III 36%36% 17%17%

NWTS 5NWTS 5 SIOP 9SIOP 9

““DownstagingDownstaging” ”

Tumore di Tumore di WilmsWilmsTerapie a confrontoTerapie a confronto

Stadio I:Stadio I:

Stadio II:Stadio II:

Stadio III:Stadio III:

NWTS 5NWTS 5

29%29%

35%35%

36%36%

SIOP 2001SIOP 2001

61%61%

22%22%

17%17%

A + VA + V

A + V + Doxo+ RT

A + V + Doxo

A + V + Doxo+ RT

Rischio di sequele dopo RTRischio di sequele dopo RT

Crescita accorciamento del tronco ~ 3 cm

ipertensione, parto prematuro, malformazioni

oligo-azoospermia, menopausa precoce

tasso di incidenza standardizzato- 8.4 NWTS (Breslow, JCO 1995)- 4.97 SIOP (Carli, MPO 1997)

Danno gonadico

Gravidanza

Secondo tumore

Rischio cumulativo:Rischio cumulativo: 4.4% a 20 anni4.4% a 20 anni

Rischio di Rischio di cardiotossicitàcardiotossicità

Effetti collaterali del trattamento

Complicanze post chirurgicheComplicanze post chirurgiche

RitcheyRitchey NWTS 3NWTS 3 19.8%19.8%6.7% ostruzione intestinale6.7% ostruzione intestinale

NWTS 4NWTS 4 12.7%12.7%5.1% ostruzione intestinale5.1% ostruzione intestinale

GodzinskyGodzinsky SIOP 9SIOP 9 5.5%5.5%3.7% ostruzione intestinale3.7% ostruzione intestinale

N.B.N.B. i dati non considerano lanon considerano la rottura intraoperatoriarottura intraoperatoria

vs.vs.

UKW3UKW33/913/91--10/200110/2001

PatientsPatients

842 842 registeredregistered317 317 notnot eligibleeligible525 525 elegibleelegible

SurgicalSurgical preferencepreference 203203-- Immediate 104Immediate 104-- DelayedDelayed 9999ParentsParents refusalrefusal 102102OtherOther 1515

205 205 randomizedrandomized::-- armarm A: A: nephrectomynephrectomy-- armarm B: B: bxbx + 6 + 6 wkswks VAVA

UKW3 UKW3 ResultsResults & Stage & Stage distributiondistribution

Bx + CT EFS 5 yrs

Nephrectomy EFS 5 yrs

Stage I 65.2 82.5 54.3 80.1

Stage II 23.9 75 14.9 84.6

Stage III 9.8 77.8 29.8 72.8

All 78 79

p = 0.008 p = 0.008 forfor stage stage distributiondistribution

Tumore di Wilmsalla diagnosi o post chemioterapia

è lo stesso tumore ?

A. For pretreated cases I - Low risk tumors

Mesoblastic nephroma Cystic partially differentiated nephroblastoCompletely necrotic nephroblastoma

II - Intermediate risk tumors

Non-anaplastic nephroblastoma and its variants (epithelial type, stromal type, mixtype, regressive type) Nephroblastoma-focal anaplasia

III - High risk tumors

Nephroblastoma-blastemal type Nephroblastoma-diffuse anaplasia Clear cell sarcoma of the kidney Rhabdoid tumor of the kidney

B. For Primary nephrectomy cases I - Low risk tumors

Mesoblastic nephroma Cystic partially differentiated nephroblasto

II - Intermediate risk tumors

Non-anaplastic nephroblastoma and its variants Nephroblastoma-focal anaplasia

III - High risk tumors

Nephroblastoma-diffuse anaplasia Clear cell sarcoma of the kidney Rhabdoid tumor of the kidney

RevisedRevised S.I.O.P. Working S.I.O.P. Working ClassificationClassificationof of RenalRenal TumoursTumours of of ChildhoodChildhood (2001)(2001)

RevisedRevised S.I.O.P. Working S.I.O.P. Working ClassificationClassificationof of RenalRenal TumoursTumours of of ChildhoodChildhood (2001)(2001)

A. For pretreated cases I - Low risk tumors

Mesoblastic nephroma Cystic partially differentiated nephroblastoCompletely necrotic nephroblastoma

II - Intermediate risk tumors

Non-anaplastic nephroblastoma and its variants (epithelial type, stromal type, mixtype, regressive type) Nephroblastoma-focal anaplasia

III - High risk tumors

Nephroblastoma-blastemal type Nephroblastoma-diffuse anaplasia Clear cell sarcoma of the kidney Rhabdoid tumor of the kidney

B. For Primary nephrectomy cases I - Low risk tumors

Mesoblastic nephroma Cystic partially differentiated nephroblasto

II - Intermediate risk tumors

Non-anaplastic nephroblastoma and its variants Nephroblastoma-focal anaplasia

III - High risk tumors

Nephroblastoma-diffuse anaplasia Clear cell sarcoma of the kidney Rhabdoid tumor of the kidney

•• CompletelyCompletely necroticnecrotic nephroblastomanephroblastoma::elevata chemiosensibilità ottima prognosielevata chemiosensibilità ottima prognosi=> non ulteriore CT dopo la chirurgia=> non ulteriore CT dopo la chirurgia

•• NephroblastomaNephroblastoma--blastemal blastemal typetype::5yrs EFS 75% 5yrs EFS 75% vsvs 90% di tutti gli altri 90% di tutti gli altri istotipiistotipi, , (indipendentemente dallo stadio)(indipendentemente dallo stadio)maggiore maggiore chemioresistenzachemioresistenza=> trattamento più aggressivo=> trattamento più aggressivo

TW nuove entità “istologiche” post CTTW nuove entità “istologiche” post CT

THERAPY FOR LOCALIZED DISEASE

HIGH RISK + RT HIGH RISK + RTAVDHIGH RISK

RT / DOX+R <R <

RT / DOX -

DOX +R <R <

DOX -AV-1INTERMEDIATE

RISK

AV-2AV-2NO FURTHER TREATMENT

LOW RISK

STAGE IIISTAGE IISTAGE I

SIOP 2001

86%

69%

84%

89%

92%

72%

29%

74%

84%

82%

88%

72%

85%

90%

93%

93%

92%

100%

100%

90%

1611203131890All stages

2232816233Stage IV

3176224213Stage III

366463155Stage II

7056759939Stage I

AllHigh Risk# Survival

(2y)

Intermediate Risk# Survival

(2y)

Low Risk# Survival

(2y)

Stage by risk classification Stage by risk classification of localized and of localized and metastaticmetastatic WilmsWilms’ tumors’ tumors

NefrectomiaNefrectomia PrePre--opop chemochemo

• assenza di errori diagnostici• stadiazione “statica” • stadiazione dinamica

• microsubstaging

• meno antracicline

• radioterapia a dosi più basse

• stadi IV: meno eventi (?)

•• meno trattamento meno trattamento ((downstagingdownstaging))

•• meno radioterapiameno radioterapia

•• chirurgia più conservativa chirurgia più conservativa (parziale ?, meno complicanze)(parziale ?, meno complicanze)

•• stadi IV: meno sequelestadi IV: meno sequele

• istotipi “chemioindotti”

• possibili errori diagnostici

Da SIOP a NWTSDa SIOP a NWTS

NWTS usa la CT NWTS usa la CT preoperatoriapreoperatoria se:se:

-- TW bilateraleTW bilaterale 5%5%-- TW inoperabileTW inoperabile 10%10%-- Trombosi vena cava estesaTrombosi vena cava estesa(al di sopra delle (al di sopra delle vvvv epatiche)epatiche) 11--5%5%

-- TW in TW in monorenemonorene-- TW TW metastaticometastatico

Dal NWTS alla SIOPDal NWTS alla SIOP

- Il trattamento dei pazienti nefrectomizzati alla diagnosi (14% nel SIOP 9)- Sviluppo del trattamento chemioterapico post operatorio- Riduzione progressiva delle dosi di radioterapia

ConclusioniConclusioni

Pre-op Post-op

….grazie dell’attenzione.

Istologia e prognosiIstologia e prognosi

Nefrectomia parzialeNefrectomia parziale

•• TW bilateraleTW bilaterale•• sindromi genetichesindromi genetiche•• anomalie a carico del rene controlateraleanomalie a carico del rene controlaterale

SIOP2001 non raccomandata ma ……SIOP2001 non raccomandata ma ……-- si raccolgono i datisi raccolgono i dati-- vengono indicate le controindicazionivengono indicate le controindicazioni-- vengono date indicazioni sul vengono date indicazioni sul followfollow upup

Istologia e trattamentoIstologia e trattamento

Distribuzione dei sottotipi istologici nell’esperienza GPOH

WilmsWilms metastatico alla diagnosimetastatico alla diagnosi

•• ACT+VCR+ ACT+VCR+ DoxoDoxo•• RT addominale in base allo RT addominale in base allo

stadio locale stadio locale •• RT polmoni (12 RT polmoni (12 GyGy): tutti i pazienti): tutti i pazienti

NWTSNWTS--IV:IV:

•• ACT+VCR+ ACT+VCR+ DoxoDoxo•• RT addominale in base allo RT addominale in base allo

stadio localestadio locale•• RT polmoni solo in caso di RT polmoni solo in caso di

persistenza delle lesioni dopo persistenza delle lesioni dopo CT CT ++ chirurgiachirurgia

SIOP 93SIOP 93--0101

5 5 yrsyrs DFS 68% DFS 68%

40% dei pazienti 40% dei pazienti irradiatoirradiato

5 5 yrsyrs RFS 78% RFS 78%

7.7% polmonite interstiziale 7.7% polmonite interstiziale sequele a lungo termine ?sequele a lungo termine ?