Post on 15-Feb-2019
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Tubuli seminiferi
Setto
Lobulo
Testa dell’epididimo
Rete testis
Dotto deferente
Coda dell’epididimo
Tubuli seminiferi con epitelio germinale Tra i tubuli seminiferi si riconoscono
le cellule di Leydig produttrici di testosterone
Testicolo Epididimo
Funzione endocrina ⇒ produzione ormonaleFunzione esocrina ⇒ spermatogenesi
Il testicolo
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Alfa sub
betaFSHbetaLHbetaHCGbetaTSH
FSH LH
LHRH
Controllo e regolazione asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
Secrezione GnRH
LH FSH
Testosterone
γ-aminobutirrato±Dopamina ±Endorfine- ù
Corteccia
Noradrenalina +
GnRH
FSH LH
Estrogeni
InibinaTestosterone Tessuto adiposo
TesticoloStimolazione
InibizioneOra del giorno
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Effetti del T e dei suoi metaboliti
Testosterone
• Diff. Sessuale• Peluria secondaria• Produzione di sebo• Prostata
Diidrotestosterone Estradiolo
5α-reduttasi Aromatasi
• Diff. Sessuale• Muscolatura• Massa ossea• Eritropoiesi• Azione psicotropa• Libido
• Massa ossea• Chiusura epifisaria• Azione psicotropa• Metabolismo lipidico• Azione di feedback• Prostata
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Conseguenze della carenzadi testosterone
Organi target degli androgeni
Ossa
Muscoli
Composizione corporea
Cervello
Potenza
Eritropoiesi
Cute
Sistema riproduttivo
Sintomi cliniciOsteoporosi, frattureAtrofia, debolezzaAumento massa viscerale grassaPerdita di libido, depressioneDisfunzione erettileAnemia, faticaPerdita peluria corporea, disidratazione cutaneaInfertilità
Ipogonadismo maschile
Deficit – Funzione endocrina dei testicoli (produzione
di androgeni)
– Funzione esocrina (spermatogenesi)
– di entrambe
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Ipogonadismo
Ipogonadismosecondario
Ipogonadismoprimario
Resistenzaorgano target
Ipotalamicopituitario
Testicoli
Tessuti target per testosterone, estradiolo e DHT
• Alterazione recettore per gli androgeni
• Carenza 5α-riduttasi• Carenza aromatasiààààààààààààààà
IPOTALAMO
IPOFISI
GnRH
LHFSH
T,E2
INH B
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO
ALTERAZIONISECREZIONE EPISODICA DEL GnRH IPOTALAMICO
ALTERAZIONI ORGANICHE O FUNZIONALI IPOFISARIE
BASSI LIVELLI DI T CON BASSI O NORMALI LIVELLI DI GONADOTROPINE
SECREZIONE ANDROGENI
MATURAZIONE C. GERMINALI
β-LH, β-FSHα-sub, Prop1, HESX1
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IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO
D. ISOLATO DI GNS.DI KALLMANN• Con anosmia/iposmia• Senza anosmiaIPOPLASIA SURRENALE(DAX1)DEFICIT ISOLATO DI LHDEFICIT ISOLATO DI FSHD. IPOFISARIO MULTIPLO • Idiopatico• Mutazioni Prop1• Acquisito SINDROMILAURENCE-MOON, BARDET-BIEDLPRADER-WILLI
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO
TUMORI• CRANIOFARINGIOMA• GERMINOMA/ALTRI T. A C. GERMINALI• GLIOMI IPOTALAMICI E DELL’OTTICO• ASTROCITOMI• T. IPOFISARIM.INFETTIVE/GRANULOMI• ISTIOCITOSI X• LESIONI POST-INFETTIVEA. ANATOMICHE/VASCOLARI• ANOMALIE CRANIO-FACCIALI• ALTERAZIONI VASCOLARITRAUMA CRANIOIRRADIAZIONE CRANIO
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IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO
DEFICIT FUNZIONALE DI GONADOTROPINEM.SISTEMICHE Anemia a c. falciformi
• Fibrosi cistica• AIDS• M.gastrointestinali croniche• M. renali cronicheMALNUTRIZIONEANORESSIA NERVOSABULIMIAAMENORREA PSICOGENAESERCIZIO FISICO,SPORT
IPOTIROIDISMODIABETE MELLITOM. CUSHINGIPERPROLATTINEMIAUSO DI MARIJANAM.GAUCHER
Quadro clinico dell’Ipogonadismo– Età di comparsa
• Feto– 9ª–14ª settimana: Intersessualità (insufficiente
mascolinizzazione dei genitali esterni)– oltre la 24ªa settimana
IpospadiaCriptorchidismoMicropene
• Pre Pubertà– Mancato sviluppo puberale (eunucoidismo: processo
irreversibile !)• Adulto
– Nessuna variazione somatica (proporzioni corporeeevolume
– genitali, timbro della voce)– Nel tempo, sintomi andropausali
– Ampiezza del deficit
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SINDROME DI KALLMANNPREVALENZA 1:7500EREDITARIETA’Casi sporadici o familiariX-linked recessiva-Delezione Xp22.3Autosomica dominante o recessivaCLINICA• ASSENZA DI SVILUPPO PUBERALE• ANOSMIA-IPOSMIA• MICROPENE,CRIPTORCHIDISMO• TESTICOLI PICCOLI (<2.5 Ml)• Ht NORMALE • PROPORZIONI SCHELETRICHE EUNUCOIDI• ETA’ OSSEA RITARDATA• ADRENARCA NORMALE• MALFORMAZIONI ASSOCIATE (labbro leporino, a. cranio-faccial)• LH,FSH E T BASSI• RMN: ANOMALIE BULBO OLFATTORIO
Sindrome di Kallmann
FISIOPATOLOGIA
• DEFICIT DI SECREZIONE LH-RH• DIFETTO DI MIGRAZIONE DEI
NEURONI LH-RH• APLASIA-IPOPLASIA BULBO
OLFATTORIO
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• KAL-1
• FGFR1
•NELF
• PROK2
• PROKR2
• GNRHR
• FGFR1
• GPR54
KS
nIHH
• fenotipi eterogenei nell’ambito di componenti di una stessa famiglia portatori della stessa mutazione in un singolo gene
• un dato genotipo in uno stesso locusnon predice le manifestazioni fenotipichein ogni membro delle famiglie affette
• alcune mutazioni in geni determinanti IHH (specialmente FGFR1), apparentemente dimostrano una penetranza incompleta
• <30% casi sono giustificati da difetti nei geni identificati
KS: DEFICIT GN-RH ED ANOSMIADifetto di migrazione neuronale
NELF KAL1 FGFR1 PK2/PKR2
X-KS AD-KS AR-KS
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IPOTALAMO
IPOFISI
GnRH
LHFSH
T,E2
INH B
IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO
INTERESSAMENTO GLOBALE DEL TESTICOLO
INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE INTERSTIZIALE
INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE TUBULARE
SECREZIONE ANDROGENI
MATURAZIONE C. GERMINALI
ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVEAD INTERESSAMENTO GLOBALEFORME CONGENITE• ABERRAZIONI CROMOSOMICHE (S. DI
KLINEFELTER E SUE VARIANTI, MASCHIO XX)
• S. DI NOONAN• S. DI STEINERT, ATASSIA ED
IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO• CRIPTORCHIDISMO• ANORCHIA BILATERALEFORME ACQUISITE• CASTRAZIONE• TORSIONE DEL TESTICOLO
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S.KLINEFELTERFREQUENZA: 1/500 FETI MASCHI 1:1000 NATI MASCHIALTERAZIONE CROMOSOMICA: 47,XXY O MOSAICISMI; CLINICA: • NESSUN SEGNO IN PREPUBERTà• PUBERTà RITARDATA, IPOPLASIA TESTICOLI,
PROPORZIONI EUNUCOIDI, GINECOMASTIA• AZOOSPERMIA O SEVERA OLIGOZOOSPERMIA
(RARAMENTE)• ANOMALIE FISICHE ASSOCIATEQUADRO ORMONALEPREPUBERTA’ NESSUNA DIFFERENZA CON I NORMALIPOSTPURE ED ADULTO• FSH ED LH AUMENTATI, T NORMALE O SUBNORMALE• IPOTIROIDISMO PRECLINICO
S. KLINEFELTER
• 1942 Klinefelter et al.: associazione di testicoli atrofici, ginecomastia, eunucoidismo e aumento delle gonadotropine urinarie
• 1959 Jacob & Strong: definirono che il cariotipo47,XXY si associava ai quadri clinici descritti da Klinefelter
1956: Tjio& Levan: Cariotipo umano 46,XY1959: Lejeune et al. Cariotipo trisomia 21
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SK: ANOMALIE CROMOSOMICHE
ANOMALIE CROMOSOMICHE
47,XXY 80%46,XY/47XXY 16%48,XXXY48,XXYY 4%49,XXXXYANOMALIE Y
EPIDEMIOLOGIA(Bojesen et al. 2003, Nielsen & Wohlert 2001, Lanfranco et al.
2004 )
PREVALENZAPrenatale 150/100000 maschi
(1 ogni 667 maschi)Postnatale 40/100000 maschiMaschi infertili 2-3%
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Sindrome di Klinefelteraspetti clinici
Ipogonadismo ipergonadotropoIpotrofia testicolareInfertilita’GinecomastiaStatura aumentata, arti allungati,OsteoporosiRitardo motorioDifficolta’ di linguaggio e di apprendimentoDislessiaProblemi psicosociali ecomportamentali
S. DI KLINEFELTER: PRESENTAZIONE
CLINICA
PREPUBERE• NESSUN SEGNO• AUMENTATA
LUNGHEZZA ARTI• GENITALI PICCOLI,
CRIPTORCHIDISMO• PUBERTA’ RITARDATA
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S. DI KLINEFELTER: PRESENTAZIONE
CLINICA
ADOLESCENTEADULTO• IPOPLASIA
TESTICOLI (95%)• PROPORZIONI
EUNUCOIDI• DIMINUITA LIBIDO• GINECOMASTIA
(62%)• INFERTILITA’ (95%) • ANOMALIE FISICHE
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ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVEAD INTERESSAMENTO GLOBALE
• CRIPTORCHIDISMO• ANORCHIA BILATERALE• CASTRAZIONE• TORSIONE DEL TESTICOLO
Rey et al. 2001
ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVEAD INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE
INTERSTIZIALE• APLASIA DELLE CELLULE DI LEYDIG (MUTAZIONE
DEL RECETTORE LH/HCG)• DEFICIT ENZIMATICI DELLA STEROIDOGENESI• MANCATA AZIONE DEGLI ANDROGENI PER
MUTAZIONE DEL RECETTORE DEGLI ANDROGENI (S. DA INSENSIBILITÀ AGLI ANDROGENI) O PER RESISTENZA ALL’AZIONE DEGLI ANDROGENI
• MANCATA AZIONE ESTROGENI: DEFICIT ERs ED ARO
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ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVE
AD INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE TUBULARE
FORME CONGENITE :• MICRODELEZIONE DEL CROMOSOMA Y• APLASIA DELLE CELLULE GERMINALI (S. A SOLE CELLULE
DEL SERTOLI O DI DEL CASTILLO)• DEGENERAZIONE TUBULARE IDIOPATICAFORME ACQUISITE :• INFEZIONI (ORCHITE POSTPAROTITICA)• RADIAZIONI, CHEMIOTERAPICI, SOSTANZE CHIMICHE
TOSSICHE• AUTOIMMUNITÀ (ORCHITE AUTOIMMUNE)
DIAGNOSI IPOGONADISMI
SEDE LESIONE• CENTRALE• PERIFERICA• MISTA
INSORGENZA• CONGENITO-PREPUBERALE• ACQUISITO/ADULTO
SEVERITA’• PARZIALE• COMPLETO
DURATA• FUNZIONALE• PERMANENTE
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DIAGNOSI IPOGONADISMI
DEFICIT ANDROGENICO• SINTOMI E SEGNI CLINICI
• TESTOSTERONE PLASMATICO• TESTOSTERONE LIBERO
• GONADOTROPINEDEFICIT SPERMATOGENESI
• VOLUME TESTICOLARE• LIQUIDO SEMINALE
• FSH• INIBINA B
• CITOLOGIA TESTICOLARE
CLINICADEFICIT GERMINALE
• INFERTILITA’
DEFICIT ANDROGENICOEPOCA FETALE• GENITALI AMBIGUI
• MICROPENE• IPOSPADIA
EPOCA PREPUBERALE• RITARDO/MANCATO
SVILUPPO PUBERALE • PROPORZIONI EUNUCOIDI
• MANCATA RECESSIONE CAPELLI
• VOCE A TONI ALTI
EPOCA POSTPUBERALE• DIMINUZIONE DELLLA
LIBIDO
• RIDUZ. CARATTERI SESSUALI SECONDARI
• MODIFICA DELLA COMPOSIZIONE CORPOREA
• OSTEOPOROSI
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ESAME CLINICO
ALTERAZIONI ENDOCRINE ASSOCIATE• BASSA STATURA• IPOTIROIDISMO• IPOSURRENALISMO• GALATTORREA• ACROMEGALIA• OBESITA’
SINTOMI/SEGNI DA PROCESSO OCCUPANTE SPAZIO• CEFALEA• DISTURBI VISIVI• DEFICIT NEUROLOGICI• DIABETE INSIPIDO
ANOMALIE ASSOCIATE • ANOSMIA/IPOSMIA• DIFETTI LINEA MEDIANA• CECITA’ AI COLORI• MICROPENE• CRIPTORCHIDISMO• ANOMALIE RENALI• ANOMALIE NEUROLOGICHE
PUBERTA’maschi: 9-13.5 (11)
femmine: 7-13 (10.6) W6-13 (9.5) B
• VOLUME TESTICOLARE > 2.5 mL• LH bas. > 3 picco dopo LHRH > 15
mUI/ml • T > 0.3 ng/mL (1nmol/L)• età: 9-13.5 anni
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DIAGNOSI DIFFERENZIALERITARDO COSTITUZIONALE
• VARIANTE DELLO SVILUPPO NORMALE• STORIA FAMILIARE DI RITARDO DELLO SVILUPPO PUBERALE• ALTEZZA<3 C.LE, VC NORMALE PER L’ETÀ OSSEA• ADRENARCA RITARDATO• ALTEZZA FINALE PIU’ BASSA DI QUELLA PREDETTA
IPOGONADISMO-IPOGONADOTROPO• PREVALENZA NEL MASCHIO• FAMILIARE O SPORADICO• HT NORMALE, AUMENTATA SENZA TERAPIA• PROPORZIONI SCHELETRICHE EUNUCOIDI• ETA’ OSSEA RITARDATA• TESTICOLI PICCOLI (<2.5 ML)• CRIPTORCHISDISMO• MICROPENE +• ADRENARCA NORMALE• ALTERAZIONI OLFATTO +• MALFORMAZIONI ASSOCIATE (FACCIALI, SNC, RENE, OSSEE)
VALUTAZIONE ORMONALE
• T totale e biodisponibile• LH FSH basali• inibina B• AMH
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Ipogonadismo centrale
• LH bas. < o N• T < 2 ng/mL (7 nmol/L)
Ipogonadismo primitivo
• LH aumentato • FSH aumentato• T < 2 ng/mL (7 nmol/L)• Inibina B <50 pg/mL
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DIAGNOSTICA
FSH-LH ALTIIPO-IPO I
PRLRMN
FSH-LH B/NIPO-IPO SECONDARIO
<2FSH-LH
FT BASSO
2-3.5FT
>3.5NORMALE
ANAMNESIT ng/mL
VALUTAZIONE ORMONALE DINAMICA
• TEST GnRH• PROFILO SECREZIONE RITMICA LH• TEST HCG
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DIAGNOSTICA DI IMMAGINE
• RMN• TAC• ECOGRAFIA
TEST DIAGNOSTICIPRIMO LIVELLO• T,FSH,LH,INHB• LIQUIDO SEMINALE• CROMATINA SESSUALESECONDO LIVELLO• CARIOTIPO• E2,SHBG,AMH• Test hCG• ECOGRAFIA • RX MANO• MOC• ALTRI ORMONI, AUTOANTICORPI(TIROIDE)TERZO LIVELLO• STUDIO MOLECOLARE• BIOPSIA• CITOLOGIA
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TERAPIA
OBIETTIVI • MANTENIMENTO CARATTERI SESSUALI E
ATTIVITA’ SESSUALE• INDUZIONE PUBERTA’• MODIFICA COMPOSIZIONE CORPOREA• PREVENZIONE DEI DANNI PSICOLOGICITERAPIA SOSTITUTIVA• TESTOSTERONE ENANTATOTERAPIA DISORDINI ASSOCIATI (ORMONI
TIROIDEI,ANTIDIABETICI, DIETA)CHIRURGIA CORRETTIVASUPPORTO PSICOLOGICOCOUNSELING FAMILIARE
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