Post on 01-May-2015
Il test per la ricerca dell’HPV:
prospettive di utilizzo nello screening
Manuel Zorzi
Registro Tumori del Veneto - IOV
Riunione annuale screening citologico
Padova, 12 novembre 2008
Regione del VenetoIstituto Oncologico Veneto
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
www.gisci.it
Utilizzo del test per la ricerca dell’HPV nello screening del
cervicocarcinoma
• triage delle ASC-US
• triage delle LSIL in donne > 35 anni
• come indicatore di recidiva post-terapia nelle lesioni CIN2 – CIN3
Utilizzo del test per la ricerca dell’HPV come test di screening
Pubblicazione dei risultati di due trial randomizzati
controllati che hanno paragonato la performance del
test per l’HPV con quella del pap test tradizionale.
- studio olandese
- trial svedese
Risultati preliminari del trial multicentrico italiano NTCC.
I dati definitivi saranno disponibili a fine 2008.
• 17.155 donne di età 29-56 anni
• follow up di 5 anni
Lesioni diagnosticate all’arruolamento
HPV PapSensibilità
Relativa (IC 95%)
CIN 2+ 98 63 1.56 (1.14-2.13)
CIN 3+ 68 40 1.70 (1.15-2.51)
Trial olandese. Diagnosi di CIN2+ e CIN3+ e Sensibilità Relative per round di screening
Bulkmans, Lancet 2007.
Lesioni diagnosticate al re-screening
HPV PapSensibilità
Relativa (IC 95%)
39 74 0.53 (0.36-0.78)
24 54 0.45 (0.28-0.72)
Lesioni diagnosticate all’arruolamento
HPV PapSensibilità
Relativa (IC 95%)
CIN 2+ 98 631.56 (1.14-
2.13)
CIN 3+ 68 401.70 (1.15-
2.51)
Trial olandese. Diagnosi di CIN2+ e CIN3+ e Sensibilità Relative per round di screening
Lesioni diagnosticate al re-screening
HPV PapSensibilità
Relativa (IC 95%)
39 740.53 (0.36-0.78)
24 540.45 (0.28-0.72)
Totale lesioni HPV Pap
CIN2+ 137 137
CIN3+ 92 94
Rischio di anomalie cervicali
in donne HPV+ e citologia negativa
La maggioranza delle donne con test HPV+ in uno screening di popolazione hanno una citologia normale. Cosa succede negli anni successivi?
Popolazione studiata 7200 donne 22-32a e 1300 donne 40-50a
Tra le HPV + e citologia negativa
Pap test anormale entro 5 anni: giovani 18%, anziane 24%
CIN 3 o Cancro entro 10 anni: giovani 14%, anziane 21%
Conclusione: un test HPV+ ha un’alta predittività per lesioni citologiche di alto grado anche se la citologia è risultata negativa
Kjaer S et Al – Cancer Res 2006; 66: (21). Nov 2006
Rischio di anomalie cervicali
in donne HPV- e citologia negativa
Popolazione studiata 7200 donne 22-32a e 1300 donne 40-50a
VPN per CIN2+ a 5 anni
99% nella coorte giovane e
99.6 % nella coorte anziana
Kjaer S et Al – Cancer Res 2006; 66: (21). Nov 2006
Dillner J. BMJ. 2008 Oct 13.
Incidenza cumulativa
I.C. 95%
HPV - 0.27% 0.12-0.45
PAP - 0.97% 0.53-1.34
PAP -
a 3 anni
0.51% 0.23-0.77
Studio di coorte europeo. Incidenza di casi CIN 3+
a 6 anni dal test negativo (n=24.295)
Convenzionale (Pap test)
Sperimentale (HPV)
Arruolate 24093 24565
Invii a colposcopia 3.4% 7.8%
Sensibilità relativa per CIN2+
25-34 anni 1 1.63
35-60 anni 1 3.50
VPP per CIN2+ 25-34 anni 8.9% 7.2%35-60 anni 9.0% 8.0%
Studio NTCC - fase 2 (25 – 60 anni)
Test di screening HPV
Test di screening HPV
NEGATIVORipetizione a 3 anni o +
NEGATIVORipetizione a 3 anni o +
POSITIVOCitologia
POSITIVOCitologia
NEGATIVAHPV e Citologia a 1 anno
NEGATIVAHPV e Citologia a 1 anno
≥ ASCUSColposcopia
≥ ASCUSColposcopia
Test HPV di primo livello con triage citologico
75%
Test HPV di primo livello con triage citologico
Razionale
1. Test più sensibile per primo:
NON SI PERDONO LESIONI
2. Test più specifico per secondo:
NON SI TROVANO LESIONI IN PIU’
PERO’
SI IDENTIFICANO DONNE A RISCHIO
AUMENTATO (HPV+, PAP-)
50% lesioni in più
COMUNICAZIONE
1. Riduzione degli invii a colposcopia
2. No sovradiagnosi
3. Possibilità di allungare l’intervallo di screening
4. Virtuale assenza di doppio test inadeguato
(riduzione della perdita di compliance)
Test HPV di primo livello con triage citologico
Quale screening in era vaccinale?
Se il vaccino funziona, si dovrà continuare a screenare?
• Il vaccino è registrato da 9 a 26 anni.
Per le donne ≥ 27 anni l’unica prevenzione possibile è lo screening. Esisterà quindi una popolazione target dello screening per oltre 30 anni.
• Il vaccino copre i due ceppi responsabili del 70% dei cancri invasivi. Lo screening triennale offre una protezione di più dell’80%. Passare al solo vaccino porterebbe a un aumento del rischio di cancro invasivo del 33%.
• Anche le donne vaccinate dovranno essere screenate. Come e quanto deve essere valutato.
P.Giorgi Rossi 2007
SCREENING CON IL PAP TEST IN UNA POPOLAZIONE NON VACCINATA
CIN2+
Si No Totale
+ PAP TEST
-
Totale 20.000
Dei 672 vetrini classificati come positivi, quelli con
lesione CIN2+ sono 75 (VPP = 11,2%)
PARAMETRIsensibilità 75%, specificità 97%; proporzione di malate (CIN2+): 5 x 1000
100 19.900
75
25
597
19.303
672
SCREENING CON IL PAP TEST IN UNA POPOLAZIONE VACCINATA
CIN2+
Si No Totale
+ PAP TEST
-
Totale 20.000
Dei 636 vetrini classificati come positivi, quelli con
lesione CIN2+ sono 37 (VPP = 5,8%)
PARAMETRIsensibilità 75%, specificità 97%; proporzione di malate (CIN2+): 2.5 x 1000
50 19.950
37
13
599
19.351
636
PEGGIORAMENTO DELLA QUALITA’ DELLA CITOLOGIA DOVUTO ALLA VACCINAZIONE
- Lavoro più noioso con calo dell’attenzione e del rigore: perdita di casi. Aumento dei falsi negativi e riduzione della sensibilità
- Maggior peso a lesioni reattive/infiammatorie: aumento dei falsi positivi e riduzione della specificità
- Ulteriore peggioramento del VPP
- Invii a colposcopia pressoché invariati (636 vs 672)
Riduzione progressiva della prevalenza di anomalie alla citologia
PEGGIORAMENTO DELLA QUALITA’ DELLA COLPOSCOPIA DOVUTO ALLA VACCINAZIONE
• peggiore VPP della citologia: casistica a
bassa prevalenza di lesioni
aumento del sovratrattamento
• quadri colposcopici da HPV non-16 sono di più difficile interpretazione ed a concordanza più bassa
1. Popolazione vaccinata a ridotta prevalenza di malattia
riduzione del VPP della citologia
2. Test HPV: protezione più durevole
intervallo di screening più lungo
minor n° di test nella vita
minor rischio di sovratrattamento
3. Triage citologico: popolazione HPV+ a maggior rischio
aumento del VPP della citologia
Il nuovo contesto
Casi osservati°
(no vaccino)
Screenate 24661
HPV+ (tutti i tipi) 1942 (7.9%)
CIN3+ 59
CIN2 78
CIN1 236
Negative 1440
° Ronco G. JNCI 2008;100:492-501. * Clifford. Lancet 2008;991-8.
EFFETTO DELLA VACCINAZIONE SULLO SCREENING CON IL TEST HPV
Quota dovuta a
HPV 16/18*
52.1%
35.2%
30.0%
27.3%
Casi attesi nelle
vaccinate
1291 (5.7%)
28
51
165
1047PPV per CIN2+: 6,1%
PPV per CIN2+: 7,5%
EFFETTO DELLA VACCINAZIONE SULLO SCREENING CON IL TEST HPV
ULTERIORE RIDUZIONE DEL PPV
Storia naturale della malattia:
- la probabilità di progressione delle
infezioni da HPV non 16/18 è inferiore
STRATEGIE PER AUMENTARE IL VPP DEL TEST HPV NELLE VACCINATE
- triage citologico dei casi HPV+
- allungare ulteriormente l’intervallo di
screening
- alzare la soglia di positività al test
- utilizzare markers prognostici molecolari
per il triage
QUANTO AUMENTARE L’INTERVALLO DI SCREENING NELLE VACCINATE?
OBIETTIVO
Aumentare la prevalenza di malattia (lesioni di alto grado da HPV non 16/18)
- aumento del VPP
- riduzione n° test nella vita
e sovratrattamento
RISCHIO
Aumento dei cancri di intervallo
QUANTO AUMENTARE L’INTERVALLO DI SCREENING NELLE VACCINATE?
RAZIONALE
Storia naturale della malattia:
- HPV 16 è il più rapido nell’indurre la
trasformazione neoplastica
- HPV 16 e 18 sono responsabili dell’80%
degli AdK = parte rilevante dei cancri di
intervallo
Kotaniemi-Talonen L. Int J Cancer. 2008 Sep 12.
Test Positivity and Detection Numbers and Rates by Screening Test and Histological Lesion
CIN2+ CIN3+
Conventional cytology(N = 21,446)
n RR n RR
58 1.00 20 1.00
HPV test, rlu ratio cutoff (N = 18,438)
1.00
n RR n RR
77 1.54 22 1.28
2.00 77 1.54 22 1.28
3.00 77 1.54 22 1.28
5.00 73 1.46 21 1.22
10.00 70 1.40 20 1.16
Distribution of women according to HPV DNA and histology results (n=24661)
Ronco G. J Natl Cancer Inst 2008;100:492–501
Distribution of women according to HPV DNA and histology results (n=24661)
Ronco G. J Natl Cancer Inst 2008;100:492–501
18% degli HPV+
Basate sul riconoscimento di cambiamenti associati all’oncogenesi, piuttosto che sull’infezione:
- P16-INK4A
- HPV mRNA
- markers dell’integrazione dell’HPV
- markers di metilazione
- anomalie cromosomiche
Nuove tecnologie a maggiore specificità
- intervalli più brevi
- utilizzo di un singolo test
- difficoltà a distinguere tra vaccinate e non
La difficile coesistenza con i Pap test spontanei
Goldhaber-Fiebert JD. JNCI. 2008;100(5):308-20
- copertura vaccinale inadeguata (<25%)
- riduzione del ricorso al Pap test (>30%)
- impatto negativo sul controllo del tumore della
cervice uterina
ALARM
Inadeguatezza della copertura vaccinale e/o dell’accesso allo
screening
Kim JJ. Vaccine 26S (2008):K76-86.
- se la copertura vaccinale nelle pre-adolescenti è a
carico della fascia a maggior adesione allo
screening, benefici marginali della vaccinazione
sullo screening pressoché inesistenti
- disparità di salute (incidenza e mortalità da
cancro) possono aumentare o ridursi fortemente
ALARMDisequità della copertura vaccinale
e dell’accesso allo screening
Tipizzazione virale
Discriminazione di HPV16/18 dagli altri tipi virali:
- sorveglianza epidemiologica sulle vaccinate
- follow up più stretto
Distinzione tra infezioni persistenti e subentranti
Sorveglianza epidemiologica della popolazione:
- prevalenza dell’infezione
- distribuzione dei tipi virali, fenomeni di rimpiazzo
CONCLUSIONI
- integrazione tra vaccinazione e screening
secondo criteri di qualità ed efficienza
- distinzione tra vaccinate e non
- introduzione di vaccini multivalenti: doppia
popolazione di vaccinate
- vaccinazione di giovani adulte HPV- a
bassa adesione allo screening
Campagna di vaccinazione anti HPV nel Veneto
il Veneto ha proposto a partire dal 1 Gennaio 2008,
l’offerta attiva e gratuita del vaccino anti-HPV alle ragazze nel corso del dodicesimo anno di vita - coorte 1996 e coorte 1997(dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni):
vaccino somministrato prima dell’inizio dell’attività sessuale protezione elevata prima di un eventuale contagio con il virus HPV
ragazze che frequentano la scuola dell’obbligo facilita l’offerta attiva anche a gruppi a rischio difficili da raggiungere.
La somministrazione del vaccino La vaccinazione anti-HPV verrà erogata attraverso le strutture delle
Aziende ULSS deputate alla somministrazione delle vaccinazioni.
Le utenti di altre coorti che lo richiedano (sotto i 26 anni), possono vaccinarsi presso i Servizi Vaccinali con pagamento di un prezzo agevolato (circa 50% del prezzo di mercato) di 105 euro a dose.
Età target della vaccinazione a cavallo tra infanzia ed età adulta
Importante ruolo nella promozione della vaccinazione:operatori sanitari dei DPpediatri di famigliamedici di medicina generaleginecologi.
Obiettivi di copertura del programma di vaccinazione
Raggiungimento di una copertura >95%, con tre dosi di vaccino, entro i cinque anni dall’inizio del programma di
vaccinazione
Es: per le ragazze nate nel 1996, che saranno invitate
attivamente alla vaccinazione nel 2008, la copertura vaccinale
sarà valutata al 31 dicembre 2009.
Avvio campagna vaccinale (dati del Servizio Sanità Pubblica e screening Regione Veneto)
AULSS Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Set Ott Nov Dic
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
%
coorte 1996 coorte 1997
% invitate al 31.07.2008
Adesione alla vaccinazione anti-HPV (al 31.07.2008)
Coorte 1996
81,0
020406080
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Med
ia R.
%