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IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
I SISTEMI COLINERGICI PERIFERICI
A: abenulaBO: bulbo olfattorioBB: banda diagonale del BrocaCC: corpo callosoI: ippocampoIpo: ipotalamoNB: nucleo basale magnocellulareNC: nucleo caudatoSM: setto medialeT: talamoC: cortecciaNPP: nucleo tegmentale laterodorsale
SISTEMI COLINERGICI CENTRALI
Organo effettore Simpatico Parasimpatico
Occhio:m. radiale dell’iridem. sfintere dell’iride
contrazione,midriasiManca innervazione
Manca innervazioneContrazione, miosi
Muscolo ciliare Rilasciamento Contrazione: visione da vicino
Ghiandole salivari Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione
Ghiandole lacrimali Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione
Polmoni Rilasciamento musc. bronchiale
Contrazione muscolatura bronchiale; stimolazione secrezioni
EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL PARASIMPATICO
Organo effettore Simpatico Parasimpatico
Cuore Aumento di: frequenza, forza contrazione conduzione
Riduzione di:frequenza, periodo refrattario
Stomaco Diminuzione di tono e motilità, contr. sfinteri
Aumento di: tono e motilità; rilasc. sfinteri, stimolaz. secrezioni
Fegato
Vie biliari
glicogenolisi
Diminuzione flusso biliare
Manca innervazione
Contraz. aumento flusso biliare
EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL PARASIMPATICO
Organo effettore Simpatico Parasimpatico
Rene VasocostrizioneSecrezione di renina
Manca innervazione
Vescica:DetrusoreTrigone e sfinteri
RilasciamentoContrazione
ContrazioneRilasciamento
Organi genitali:Tessuto erettile Manca innervazione contraz. sfinteri
venosi: erezione
EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL PARASIMPATICO
BIOSINTESI DELL’ACETILCOLINA
L’ACETILCOLINESTERASI
METABOLISMO DELL’ACETILCOLINA
RECETTORI MUSCARINICI RECETTORI NICOTINICI
I RECETTORI PER L’ACETILCOLINA
I muscarinici sono recettori a sette domini transmembranache regolano secondi messaggeri di tipo metabotropico(cAMP e IP3)
I nicotinici sono recettori-canale permeabili allo ione Na+
Studi di tipo farmacologico hanno suggerito l’esistenza di due famiglie di recettori muscarinici chiamate M1 e M2.
La famiglia M1 contiene tre sottotipi recettoriali chiamati M1, M3 e M5
La famiglia M2 contiene due sottotipi recettoriali chiamati M2 e M4
I recettori della famiglia M1 attivano la formazione di IP3 e la liberazione del calcio intracellulare
I recettori della famiglia M2 inibiscono la formazione di cAMP e attivano i canali per il potassio
I RECETTORI MUSCARINICI
RECETTORE M1 (nervoso)
Localizzazione: SNC (corteccia, ippocampo)ganglicellule parietali gastriche
Agonisti: Ach, carbacolo
Antagonista selettivo: pirenzepina
Meccanismo di trasduzione: IP3/DAG
Proteina G: Gq/G11
RECETTORE M2 (cardiaco)
Localizzazione: cuore: atri, tessuto di conduzioneSNC
Agonisti: Ach, carbacolo
Antagonisti selettivi: tripitramina, AFDX384
Meccanismo di trasduzione: cAMP correnti K
Proteine G: Gi/Go
RECETTORE M3 (ghiandolare)
Localizzazione: ghiandole esocrinemuscolatura lisciaendotelio
Agonisti: Ach, carbacolo
Antagonisti selettivi: 4-DAMP
Trasduzione: IP3/DAG
Proteine G: Gq/G11
RECETTORE M4
Localizzazione: SNCpolmone
Agonisti: Ach
Antagonista selettivo: MT3
Trasduzione: cAMP correnti K
Proteine G: Gi/Go
RECETTORE M5
Localizzazione: SNC
Agonisti: Ach
Antagonisti selettivi: ?
Trasduzione: IP3/DAG
Proteine G: Gq/G11
Effetti della stimolazione dei recettori muscarinici
Occhio m. ciliare contrazione, visione da vicinom. sfintere iride contrazione, miosi
G. salivari e lacrimali stimolazione della secrezione (M3)
Bronchi contrazione (M3)stimolazione delle secrezioni
Cuore riduzione della frequenza (M2)
Apparato gastrointestinale aumento del tono e della motilitàrilascio degli sfinteri (M3)
Apparato genitourinario contrazione della vescica (M2 e M3)rilasciamento del trigono e sfinteri
RECETTORI NICOTINICI
Nicotinico muscolare (NM)
Localizzazione: giunzione neuromuscolare
Funzione: depolarizzazione di placca; contrazione
Composizione: α1, β1, δ, γ o ε
Meccanismi molecolari: apertura del canale e ingresso di Na+
Agonisti: Feniltrimetilammonio
Antagonisti: d-Tubocurarina
Nicotinico neuronale (NN)
Localizzazione: Gangli SNA; midollare del surrene; SNC
Funzione: Depolarizzazione dei neuroni postgangliari e trasmissione gangliareSecrezione di catecolamine dal surrene
Composizione: α2β2 o α2β3
Meccanismi molecolari: apertura del canale e ingresso di sodio
Agonisti: dimetilfenilpiperazinio
Anatgonisti: trimetafano
IL RECETTORE NICOTINICO
IL RECETTORE NICOTINICO
IL RECETTORE NICOTINICO
SITI D’AZIONE DELL’ACETILCOLINA
FARMACI AGONISTI COLINERGICI
AGONISTI DIRETTI• acetilcolina• betanecolo• carbacolo• pilocarpina
AGONISTI INDIRETTI ad azione reversibile• fisostigmina• neostigmina• edrofonio
AGONISTI INDIRETTI ad azione irreversibile• organofosforici• gas nervini
Agonisti indiretti
Il meccanismo d’azione dei farmaci agonisti indiretti dell’acetilcolina
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI AGONISTI INDIRETTI
Ach Reversibili Organofosforici
Impieghi terapeutici degli inibitori della colinesterasi
Atonia della muscolatura liscia del tratto gastrointestinalee urinario
Glaucoma: contrazione del muscolo sfintere della pupilla e del muscolo ciliare con diminuzione della pressione intraoculare per facilitazione dell’efflusso di umore acqueo
Miastenia grave
Intossicazione da anticolinergici
Malattia di Alzheimer: tacrina, donepezil, rivastigmina 15-30%dei pazienti ha mostrato miglioramento dei sintomi cognitivi
Diarrea
Sudorazione
Miosi
Nausea
Cautela nei pazienti asmatici
Effetti collaterali
Intossicazione da inibitori irreversibili
MiosiSalivazione abbondanteBroncocostrizioneIpersecrezione bronchialeBradicardiaDiarreaVomitoScosse muscolari seguite da paralisiParalisi della muscolatura respiratoriaConfusione mentale Coma
La morte è dovuta a paralisi respiratoria e può avvenire entro 5 minuti o 24 ore a seconda della dose, del composto e della viadi somministrazione.
Trattamento dell’intossicazione
atropina
riattivatori della colinesterasi: pralidossima
FARMACI ANTAGONISTI COLINERGICI
ANTIMUSCARINICI• atropina• scopolamina• pirenzepina• orfenadrina
BLOCCANTI GANGLIARI (antagonisti dei recettori NN)• nicotina• trimetafano• mecamilamina
BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI (antagonisti dei recettori NM)• tubocurarina (antagonista competitivo)• pancuronio• succinilcolina (agente depolarizzante)
Siti d’azione dei farmaci anticolinergici
Farmaci antimuscarinici
AtropinaScopolaminaButilscpolaminaBiperideneCiclopentolatoOrfenadrinaPirenzepinaProciclidinaTriesifenidileTropicamide
Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici
OCCHIO
Il muscolo sfintere dell’iride e il muscolo ciliare dipendono dall’attivazione colinergica di tipo muscarinico.
L’atropina applicata localmente causa paralisi di questi muscoli con conseguente:
MidriasiFotofobiaPerdita della capacità di accomodazione: l’occhio rimane paralizzato sulla visione da lontanoRiduzione della secrezione lacrimale
Utilizzati in oftalmologia a scopo diagnostico
SISTEMA CARDIOVASCOLARE
CUORE: gli antimuscarinici modificano la frequenza cardiaca
Alle dosi più basse provocano bradicardia transitoria per effetti sia centrali che sui recettori M1 localizzati sui neuroni parasimpatici postgangliari con conseguente aumento della liberazione di Ach.
Alle dosi più alte (terapeutiche) provocano tachicardia per blocco dei recettori M2 nel nodo SA
Utilizzati nel trattamento iniziale dell’infarto del miocardio acuto in cui l’aumento del tono vagale causa bradicardia
Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici
Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici
TRATTO GASTROINTESTINALEIl blocco dei recettori muscarinici ha effetti molto evidenti sullamotilità e su alcune funzioni secretorie del tratto gastrointestinale
SECREZIONISalivare: è bloccata. La bocca secca è un sintomo frequente nei pazienti trattati con antimuscarinici
Gastrica: è bloccata con minore efficacia
Pancreatica e intestinale: poco influenzate
MOTILITA’E’ inibita dallo stomaco fino al colon. Le pareti intestinali sono rilassate, il tono e i movimenti propulsivi sono diminuiti.
Utilizzati come spasmolitici
Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici
TRATTO GENITO-URINARIO
Rilassamento della muscolatura liscia degli ureteri e della parete vescicale con conseguente rallentamento dello svuotamento.
Questo effetto è utile nel trattamento degli spasmi indotti daprocessi infiammatori lievi, ma comporta il pericolo di indurreritenzione urinaria
Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici
SISTEMA RESPIRATORIO
Recettori M3 nella muscolatura liscia bronchiale mediano la broncocostrizione
Recettori M3 nelle ghiandole submucosali mediano un aumento delle secrezioni
Gli antimuscarinici provocano broncodilatazione e inibizione delle secrezioni bronchiali
Usati nella medicazione pre-anestetica per diminuire le secrezioni bronchiali e diminuire il rischio di laringospasmo.
Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
ATROPINA: alle dosi usate in terapia ha solo un live effetto stimolante sul SNC, soprattutto a carico dei centri midollari parasimpatici.
A dosi tossiche causa stimolazione del SNC con allucinazioni, agitazione, delirio
Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
SCOPOLAMINA: si distribuisce in maniera molto rapida e completa nel SNC e possiede effetti sedativi.
Provoca depressione del SNC con sonnolenza, amnesia, fatica, diminuzione del sonno REM.
Utilizzata come antiemetico nel trattamento delle chinetosi
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Biperidene, Orfenadrina, Prociclidina, Triesifenidile
Utilizzati nel morbo di Parkinson in associazione alla l-DOPA
Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici
Usi terapeutici degli antimuscarinici
Morbo di ParkinsonChinetosiOftalmologiaMedicazione preanesteticaInfarto del miocardioDisturbi gastrointestinaliDisturbi infiammatori a carico della vescicaAvvelenamento da anticolinesterasiciAvvelenamento da funghi
EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTIMUSCARINICI