IL DIFETTO DI CRESCITA FETALE

O IUGR (intrauterine growth restriction)

Definizione IUGR

• STATISTICA: peso alla nascita < 2DS per l’epoca gestazionale

• CLINICA: peso alla nascita < 10° percentile

Limiti alla definizione di IUGR

• è correlata all’epoca gestazionale che deve essere certamente conosciuta

• le misure standard variano in relazione alla popolazione ed alla razza

• sono considerati normali gli IUGR che ancora sono nel range di normalità

• sono considerati IUGR alcuni feti normali, ma strutturalmente piccoli

Cause di IUGR

• FETALI

• PLACENTARI

• MATERNE

Cause di IUGR

• FETALI

• PLACENTARI

• MATERNE

Fattori fetali di IUGR

• ALTERAZIONI GENETICHE

• ANOMALIE CONGENITE

• GRAVIDANZA MULTIPLA

Fattori fetali di IUGR

• ALTERAZIONI GENETICHE

• ANOMALIE CONGENITE

• GRAVIDANZA MULTIPLA

Geni e crescita fetale

E’ noto che i geni materni hanno una maggiore influenza sul peso fetale alla nascita rispetto a quelli paterni

Alterazioni genetiche e IUGR

Le anomalie del cariotipo come la trisomia 21 o 18 contribuiscono per

circa il 5% di tutti gli IUGR

Cause di IUGR

• FETALI

• PLACENTARI

• MATERNE

Fattore utero-placentare e IUGR

Le anomalie primitive della placentazione sono la causa più frequente di IUGR

Fattori annessiali e IUGR

• arteria ombelicale unica

• inserzione velamentosa del funicolo

• placenta bilobata

• corioangioma placentare

• placenta previa

Cause di IUGR

• FETALI

• PLACENTARI

• MATERNE

FATTORI GENETICI

La sorella di una donna che ha avuto uno IUGR ha un rischio aumentato dell’80%, il fratello del 30%.

I fattori genetici possono influenzare per quasi il 50% il determinarsi di uno IUGR e sono causati principalmente da geni fetali

Svensson AC, Am J Obstet Gynecol, 2006

Fattori materni e IUGR

• utero-placentari

• uterini

• infezioni

• nutrizionali

• malattie

• droghe

• altitudine

• farmaci

Fattori materni e IUGR

• utero-placentari

• uterini

• infezioni

• nutrizionali

• malattie

• droghe

• altitudine

• farmaci

Fattori uterini e IUGR

• alterato impianto (placenta previa, distacco di placenta)

• fibromi

• setti

Fattori materni e IUGR

• utero-placentari

• uterini

• infezioni

• nutrizionali

• malattie

• droghe

• altitudine

• farmaci

Infezioni e IUGR

• rosolia

• citomegalovirus

• varicella• herpesvirus• HIV• toxoplasmosi• micoplasma• clamidia

Infezioni e IUGR

E’ STATO STIMATO CHE LE INFEZIONI CAUSANO DAL 5% AL

10% DEI DIFETTI DI CRESCITA FETALI

Fattori materni e IUGR

• utero-placentari

• uterini

• infezioni

• nutrizionali

• malattie

• droghe

• altitudine

• farmaci

Fattori nutrizionali e IUGR

E’ necessaria una grave malnutrizione materna nel III trimestre (carestie, guerre) perché si verifichi una riduzione del peso

fetale del 10%

Fattori materni e IUGR

• utero-placentari

• uterini

• infezioni

• nutrizionali

• malattie

• droghe

• altitudine

• farmaci

Malattie materne e IUGR

• IPERTENSIONE GESTAZIONALE

• IPERTENSIONE CRONICA

• PREECLAMPSIA

• NEFROPATIE

• DIABETE INSULIN DIPENDENTE

• LUPUS ERITEMAT SISTEMICO

• ASMA GRAVE

• ANEMIA GRAVE

Fattori materni e IUGR

• utero-placentari

• uterini

• infezioni

• nutrizionali

• malattie

• droghe

• altitudine

• farmaci

Droghe e IUGR

• TABACCO

• ALCOOL

• OPPIACEI

Droghe e IUGR

• TABACCO

• ALCOOL

• OPPIACEI

Tabacco e IUGR

• la carbossiemoglobina riduce l’ossigenazione del sangue fetale

• la nicotina provoca riduzione del flusso placentare

• l’ossido di carbonio e la nicotina riducono la sintesi degli estrogeni

Tabacco e IUGR

Fumare più di 10 sigarette in gravidanza provoca danni genetici al feto, che può sviluppare in giovane età, patologie neoplastiche come la leucemia o il linfoma

De La Chica RA, JAMA, 2005

Droghe e IUGR

• TABACCO

• ALCOOL

• OPPIACEI

Fetal Alcohol Syndrome e IUGR

L’alcool ed i suoi metaboliti interferiscono con la biologia dei

fibroblasti e dei collageni e quindi con i processi morfogenetici e di crescita

fetale.

Droghe e IUGR

• TABACCO

• ALCOOL

• OPPIACEI

Oppiacei e IUGR

L’eroina ed il metadone hanno un effetto diretto sul metabolismo dei carboidrati e sui livelli ematici del GH, causando

IUGR nel 20% delle gravidanze

Fattori materni e IUGR

• utero-placentari

• uterini

• infezioni

• nutrizionali

• malattie

• droghe

• altitudine

• farmaci

Fattori materni e IUGR

• utero-placentari

• uterini

• infezioni

• nutrizionali

• malattie

• droghe

• altitudine

• farmaci

Farmaci e IUGR

• warfarina

• anticonvulsivanti

• antineoplastici

• antagonisti dell’ac. folico

Placenta

E IUGR

Placenta e crescita fetale

Studi su animali hanno dimostrato che la crescita fetale non è alterata finchè non viene

rimossa metà della placenta

Alexander G, 1974

Placentazione

Già all’8° settimana la parete dei vasi spirali della decidua è composta da uno strato

fibrinoide, per cui è evidente che l’invasione trofoblastica inizia subito dopo l’impianto per poi fermarsi alla giunzione

deciduo-miometriale

Pijnenborg R., 1980

Placentazione

Soltanto dopo la 14°-15° settimana l’invasione trofoblastica endovascolare procede nel segmento intramiometriale

delle arterie spirali

Placentazione

Presso il termine di una gravidanza normale più del 90% dei vasi ha subito le

fisiologiche modificazioni, laddove a 16-18 settimane solo 1/3 delle arterie spirali sono

state invase dal trofoblasto

Brosens I., 1988

Lesioni vascolari utero-placentari

• Incompleto o assente adattamento vascolare utero-placentare

• necrosi fibrinoide e aterosi del vaso

• trombosi dei vasi utero-placentari

• vasculite (sindrome da anticorpi antifosfolipidi)

Lesioni vascolari utero-placentari

• Incompleto o assente adattamento vascolare utero-placentare

• necrosi fibrinoide e aterosi del vaso

• trombosi dei vasi utero-placentari

• vasculite (sindrome da anticorpi antifosfolipidi)

Mancato adattamento vascolare

E’ caratterizzato dalla permanenza della lamina elastica e muscolare delle arterie spirali.

Studi col Doppler hanno dimostrato che ciò può determinare una riduzione del flusso dal

50% al 70%

Trudinger, 1985

Trombosi vasi utero-placentari

I vasi utero-placentari sono particolarmente suscettibili alle trombosi perché l’endotelio viene eroso dall’invasione trofoblastica e quindi la membrana basale è esposta alle piastrine per più di metà della gravidanza

Salafia CM, 1992

Trombosi vasi utero-placentari

L’occlusione di un’arteria per meno del 50% del suo calibro è un reperto frequente a

termine di gravidanza: non determina danno ai villi e prepara al parto, in quanto protegge

la madre dall’eccessiva perdita di sangue

Salafia CM, 1992

Trombosi vasi utero-placentari

Quando le arterie utero-placentari si occludono cessa il flusso nello spazio

intervilloso, che si collassa, per cui i villi, compressi, vanno incontro a necrosi

ischemica

Trombosi vasi utero-placentari

La singola trombosi di un vaso utero-placentare non può provocare un infarto,

poiché vi è un ricco circolo collaterale. Per cui, quando si verifica, deve esserci una tale

ipoperfusione da far fallire il circolo collaterale

Lesioni vascolari placentari

La distruzione dei capillari del villo provoca una situazione analoga all’enfisema

polmonare, con un aumento delle resistenze placentari. Ne consegue un aumentato

lavoro cardiaco fetale

Lesioni vascolari placentari

Perché si verifichi un’assenza del flusso in diastole o un “reverse flow” è necessario che il letto capillare placentari sia ridotto

più del 50%

Gileswb, 1985

Vasculite utero-placentare

La villite cronica , che è comunemente associata alla vasculite feto-placentare,

viene considerata una caratteristica dell’infezione da TORCH. Ricorre anche

nelle sindromi autoimmuni, come da anticorpi antifosfolipidi

Fisiopatologia

DEGLI IUGR

Adattamento fetale all’ipossia

La centralizzazione del circolo che si osserva nei difetti di crescita fetali si caratterizza

per una riduzione delle resistenze a livello dell’arteria cerebrale ed un aumento a

livello dell’aorta addominale; di conseguenza si verifica ipoperfusione

renale e quindi l’oliguria, che determina oligoidramnios

L’attività cardiaca nello IUGR

La lesione placentare è responsabile dell’incremento delle resistenze nell’arteria ombelicale e conseguentemente del carico ventricolare sinistro. Il peggioramento di

questa condizione, come l’assenza di flusso in diastole, può determinare una dilatazione del ventricolo sinistro fino allo scompenso

Condizione ematologica nello IUGR

I feti IUGR presentano una elevata concentrazione di emoglobina con

macrocitosi ed eritroblastemia, situazione che potrebbe essere mediata dalla

eritropoietina, in risposta all’ipossia

Condizione ematologica nello IUGR

Studi eseguiti mediante funicolocentesi hanno dimostrato che nei feti IUGR vi è una riduzione

del globuli bianchi, dei linfociti T e delle piastrine

Weiner, 1989

Thileganethan, 1993

Metabolismo e IUGR

Nei feti IUGR il GH e la prolattina sono aumentati, mentre l’IGF-1 è diminuito rispetto ai feti normali

Arosio M., 1995

IUGR

DIAGNOSTICA

CTG e IUGR

Un tracciato cardiotocografico non reattivo non è, di solito, predittivo di ipossia, che è

invece resa evidente da ripetute decelerazioni o da una riduzione della

variabilità (tracciato ristretto). In assenza, quindi, di alterazioni della CTG, si può

adottare un atteggiamento di vigile attesa

CTG e IUGR

Le alterazioni della CTG si verificano quando l’arteria cerebrale media ha

perso la vasodilatazione compensatoria

Forouzan I., 1996

Profilo biofisico nello IUGR

• riduzione/assenza dei movimenti respiratori

• riduzione/assenza dei movimenti fetali

• oligoidramnios

IUGR

In caso di IUGR precoce, specie se simmetrico, e se l’esame Doppler segnala resistenze normali, devono essere presi in considerazione come cause di IUGR: le anomalie cromosomiche e le infezioni

IUGR E MORTALITA’ NEONATALE

Tra i feti con ritardo di crescita, il rischio di mortalità neonatale è aumentato del doppio in caso di reverse flow sull’a. ombelicale e del quadruplo sul dotto

venoso

Cosmi E, Obstet Gynecol, 2005

Funicolocentesi e IUGR

• La funicolocentesi consente la valutazione del cariotipo fetale e la diagnosi di infezione:

• globuli bianchi aumentati• LDH “• yGT “• AST “

Fattori influenzanti il timing del parto nello IUGR

• Epoca gestazionale

• etiologia

• esame Doppler

• profilo biofisico

• CTG

• presenza di terapia intensiva neonatale

IUGR

TRATTAMENTO

Bed rest e IUGR

In uno studio eseguito su 107 pazienti con IUGR alla 32° settimana, avviati o al bed rest

o ai controlli ambulatoriali, non fu evidenziata alcuna differenza in relazione al

peso o all’outcome neonatale

Laurin J., 1987

Dieta e IUGR

E’ stato ipotizzato che una dieta ricca di olio di pesce, contenente acidi grassi polinsaturi omega

3, possa ridurre la sintesi di trombossano ed aumentare quella di prostaciclina; modificazioni

che migliorerebbero il flusso placentare e la crescita fetale

Andersen HJ, 1989

Dieta e IUGR

In una review relativa a 6 trials, per un totale di 1647 donne trattate, l’olio di pesce ha ridotto l’incidenza di parti pre-termine, ma non ha

avuto alcun effetto sulla prevalenza di IUGR e pre-eclampsia

Olsen SF, 2000 BJOG

Ossigeno terapia e IUGR

I DATI A RIGUARDO SONO CONTROVERSI

Ossigeno terapia e IUGR

Nel gruppo IUGR trattato non furono riscontrate significative differenze del peso

alla nascita rispetto al gruppo IUGR non trattato. Differenze significative furono invece riscontrate nel tasso di mortalità

perinatale

Battaglia C., 1993

Ossigeno terapia e IUGR

Studi eseguiti su animali hanno dimostrato che la discontinuità nell’iperossigenazione determina, nei periodi di sospensione del trattamento, una ossigenazione peggiore

rispetto al periodo pre-trattamento

Harding JE, 1992

Trattamento sperimentale nello IUGR

• TRH migliorerebbe la funzione cardiaca

• AMNIOINFUSIONE in caso di grave e precoce oligoamnios

Rizzo G., 1995

Sarno AP, 1995

IUGR

PREVENZIONE

Aspirina e IUGR

Una riduzione nell’incidenza di IUGR fu dimostrata somministrando, dopo il 1° trimestre,

aspirina a basse dosi (1-2 mg/Kg/die). Si verificherebbe una inibizione della

cicloossigenasi piastrinica e quindi del trombossano, senza alterare la sintesi di

prostaciclina

Wallemburg HCS, 1987

Aspirina e IUGR

In un ampio studio multicentrico (9364 pazienti), eseguito su di un campione a

rischio, nel gruppo trattato con aspirina 60 mg/die, la prevalenza di IUGR fu del 24.6%

rispetto al 33.8% del placebo. Tale differenza non era statisticamente significativa

Studio Clasp, 1994 _ Lancet

Aspirina e IUGR

In una metanalisi comprendente 42 trials per 32.000 pazienti, si ebbero i seguenti risultati nel

gruppo trattato:

• PREECLAMPSIA - 15%

• PARTO PRE-TERMINE - 8%

• IUGR - 9%

• MORTALITA’ PERINATALE - 14%

Cochrane Library, 2000