IL DIFETTO DI CRESCITA FETALE O IUGR (intrauterine growth restriction)
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IL DIFETTO DI CRESCITA FETALE
O IUGR (intrauterine growth restriction)
Definizione IUGR
• STATISTICA: peso alla nascita < 2DS per l’epoca gestazionale
• CLINICA: peso alla nascita < 10° percentile
Limiti alla definizione di IUGR
• è correlata all’epoca gestazionale che deve essere certamente conosciuta
• le misure standard variano in relazione alla popolazione ed alla razza
• sono considerati normali gli IUGR che ancora sono nel range di normalità
• sono considerati IUGR alcuni feti normali, ma strutturalmente piccoli
Cause di IUGR
• FETALI
• PLACENTARI
• MATERNE
Cause di IUGR
• FETALI
• PLACENTARI
• MATERNE
Fattori fetali di IUGR
• ALTERAZIONI GENETICHE
• ANOMALIE CONGENITE
• GRAVIDANZA MULTIPLA
Fattori fetali di IUGR
• ALTERAZIONI GENETICHE
• ANOMALIE CONGENITE
• GRAVIDANZA MULTIPLA
Geni e crescita fetale
E’ noto che i geni materni hanno una maggiore influenza sul peso fetale alla nascita rispetto a quelli paterni
Alterazioni genetiche e IUGR
Le anomalie del cariotipo come la trisomia 21 o 18 contribuiscono per
circa il 5% di tutti gli IUGR
Cause di IUGR
• FETALI
• PLACENTARI
• MATERNE
Fattore utero-placentare e IUGR
Le anomalie primitive della placentazione sono la causa più frequente di IUGR
Fattori annessiali e IUGR
• arteria ombelicale unica
• inserzione velamentosa del funicolo
• placenta bilobata
• corioangioma placentare
• placenta previa
Cause di IUGR
• FETALI
• PLACENTARI
• MATERNE
FATTORI GENETICI
La sorella di una donna che ha avuto uno IUGR ha un rischio aumentato dell’80%, il fratello del 30%.
I fattori genetici possono influenzare per quasi il 50% il determinarsi di uno IUGR e sono causati principalmente da geni fetali
Svensson AC, Am J Obstet Gynecol, 2006
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• uterini
• infezioni
• nutrizionali
• malattie
• droghe
• altitudine
• farmaci
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• uterini
• infezioni
• nutrizionali
• malattie
• droghe
• altitudine
• farmaci
Fattori uterini e IUGR
• alterato impianto (placenta previa, distacco di placenta)
• fibromi
• setti
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• uterini
• infezioni
• nutrizionali
• malattie
• droghe
• altitudine
• farmaci
Infezioni e IUGR
• rosolia
• citomegalovirus
• varicella• herpesvirus• HIV• toxoplasmosi• micoplasma• clamidia
Infezioni e IUGR
E’ STATO STIMATO CHE LE INFEZIONI CAUSANO DAL 5% AL
10% DEI DIFETTI DI CRESCITA FETALI
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• uterini
• infezioni
• nutrizionali
• malattie
• droghe
• altitudine
• farmaci
Fattori nutrizionali e IUGR
E’ necessaria una grave malnutrizione materna nel III trimestre (carestie, guerre) perché si verifichi una riduzione del peso
fetale del 10%
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• uterini
• infezioni
• nutrizionali
• malattie
• droghe
• altitudine
• farmaci
Malattie materne e IUGR
• IPERTENSIONE GESTAZIONALE
• IPERTENSIONE CRONICA
• PREECLAMPSIA
• NEFROPATIE
• DIABETE INSULIN DIPENDENTE
• LUPUS ERITEMAT SISTEMICO
• ASMA GRAVE
• ANEMIA GRAVE
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• uterini
• infezioni
• nutrizionali
• malattie
• droghe
• altitudine
• farmaci
Droghe e IUGR
• TABACCO
• ALCOOL
• OPPIACEI
Droghe e IUGR
• TABACCO
• ALCOOL
• OPPIACEI
Tabacco e IUGR
• la carbossiemoglobina riduce l’ossigenazione del sangue fetale
• la nicotina provoca riduzione del flusso placentare
• l’ossido di carbonio e la nicotina riducono la sintesi degli estrogeni
Tabacco e IUGR
Fumare più di 10 sigarette in gravidanza provoca danni genetici al feto, che può sviluppare in giovane età, patologie neoplastiche come la leucemia o il linfoma
De La Chica RA, JAMA, 2005
Droghe e IUGR
• TABACCO
• ALCOOL
• OPPIACEI
Fetal Alcohol Syndrome e IUGR
L’alcool ed i suoi metaboliti interferiscono con la biologia dei
fibroblasti e dei collageni e quindi con i processi morfogenetici e di crescita
fetale.
Droghe e IUGR
• TABACCO
• ALCOOL
• OPPIACEI
Oppiacei e IUGR
L’eroina ed il metadone hanno un effetto diretto sul metabolismo dei carboidrati e sui livelli ematici del GH, causando
IUGR nel 20% delle gravidanze
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• uterini
• infezioni
• nutrizionali
• malattie
• droghe
• altitudine
• farmaci
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• uterini
• infezioni
• nutrizionali
• malattie
• droghe
• altitudine
• farmaci
Farmaci e IUGR
• warfarina
• anticonvulsivanti
• antineoplastici
• antagonisti dell’ac. folico
Placenta
E IUGR
Placenta e crescita fetale
Studi su animali hanno dimostrato che la crescita fetale non è alterata finchè non viene
rimossa metà della placenta
Alexander G, 1974
Placentazione
Già all’8° settimana la parete dei vasi spirali della decidua è composta da uno strato
fibrinoide, per cui è evidente che l’invasione trofoblastica inizia subito dopo l’impianto per poi fermarsi alla giunzione
deciduo-miometriale
Pijnenborg R., 1980
Placentazione
Soltanto dopo la 14°-15° settimana l’invasione trofoblastica endovascolare procede nel segmento intramiometriale
delle arterie spirali
Placentazione
Presso il termine di una gravidanza normale più del 90% dei vasi ha subito le
fisiologiche modificazioni, laddove a 16-18 settimane solo 1/3 delle arterie spirali sono
state invase dal trofoblasto
Brosens I., 1988
Lesioni vascolari utero-placentari
• Incompleto o assente adattamento vascolare utero-placentare
• necrosi fibrinoide e aterosi del vaso
• trombosi dei vasi utero-placentari
• vasculite (sindrome da anticorpi antifosfolipidi)
Lesioni vascolari utero-placentari
• Incompleto o assente adattamento vascolare utero-placentare
• necrosi fibrinoide e aterosi del vaso
• trombosi dei vasi utero-placentari
• vasculite (sindrome da anticorpi antifosfolipidi)
Mancato adattamento vascolare
E’ caratterizzato dalla permanenza della lamina elastica e muscolare delle arterie spirali.
Studi col Doppler hanno dimostrato che ciò può determinare una riduzione del flusso dal
50% al 70%
Trudinger, 1985
Trombosi vasi utero-placentari
I vasi utero-placentari sono particolarmente suscettibili alle trombosi perché l’endotelio viene eroso dall’invasione trofoblastica e quindi la membrana basale è esposta alle piastrine per più di metà della gravidanza
Salafia CM, 1992
Trombosi vasi utero-placentari
L’occlusione di un’arteria per meno del 50% del suo calibro è un reperto frequente a
termine di gravidanza: non determina danno ai villi e prepara al parto, in quanto protegge
la madre dall’eccessiva perdita di sangue
Salafia CM, 1992
Trombosi vasi utero-placentari
Quando le arterie utero-placentari si occludono cessa il flusso nello spazio
intervilloso, che si collassa, per cui i villi, compressi, vanno incontro a necrosi
ischemica
Trombosi vasi utero-placentari
La singola trombosi di un vaso utero-placentare non può provocare un infarto,
poiché vi è un ricco circolo collaterale. Per cui, quando si verifica, deve esserci una tale
ipoperfusione da far fallire il circolo collaterale
Lesioni vascolari placentari
La distruzione dei capillari del villo provoca una situazione analoga all’enfisema
polmonare, con un aumento delle resistenze placentari. Ne consegue un aumentato
lavoro cardiaco fetale
Lesioni vascolari placentari
Perché si verifichi un’assenza del flusso in diastole o un “reverse flow” è necessario che il letto capillare placentari sia ridotto
più del 50%
Gileswb, 1985
Vasculite utero-placentare
La villite cronica , che è comunemente associata alla vasculite feto-placentare,
viene considerata una caratteristica dell’infezione da TORCH. Ricorre anche
nelle sindromi autoimmuni, come da anticorpi antifosfolipidi
Fisiopatologia
DEGLI IUGR
Adattamento fetale all’ipossia
La centralizzazione del circolo che si osserva nei difetti di crescita fetali si caratterizza
per una riduzione delle resistenze a livello dell’arteria cerebrale ed un aumento a
livello dell’aorta addominale; di conseguenza si verifica ipoperfusione
renale e quindi l’oliguria, che determina oligoidramnios
L’attività cardiaca nello IUGR
La lesione placentare è responsabile dell’incremento delle resistenze nell’arteria ombelicale e conseguentemente del carico ventricolare sinistro. Il peggioramento di
questa condizione, come l’assenza di flusso in diastole, può determinare una dilatazione del ventricolo sinistro fino allo scompenso
Condizione ematologica nello IUGR
I feti IUGR presentano una elevata concentrazione di emoglobina con
macrocitosi ed eritroblastemia, situazione che potrebbe essere mediata dalla
eritropoietina, in risposta all’ipossia
Condizione ematologica nello IUGR
Studi eseguiti mediante funicolocentesi hanno dimostrato che nei feti IUGR vi è una riduzione
del globuli bianchi, dei linfociti T e delle piastrine
Weiner, 1989
Thileganethan, 1993
Metabolismo e IUGR
Nei feti IUGR il GH e la prolattina sono aumentati, mentre l’IGF-1 è diminuito rispetto ai feti normali
Arosio M., 1995
IUGR
DIAGNOSTICA
CTG e IUGR
Un tracciato cardiotocografico non reattivo non è, di solito, predittivo di ipossia, che è
invece resa evidente da ripetute decelerazioni o da una riduzione della
variabilità (tracciato ristretto). In assenza, quindi, di alterazioni della CTG, si può
adottare un atteggiamento di vigile attesa
CTG e IUGR
Le alterazioni della CTG si verificano quando l’arteria cerebrale media ha
perso la vasodilatazione compensatoria
Forouzan I., 1996
Profilo biofisico nello IUGR
• riduzione/assenza dei movimenti respiratori
• riduzione/assenza dei movimenti fetali
• oligoidramnios
IUGR
In caso di IUGR precoce, specie se simmetrico, e se l’esame Doppler segnala resistenze normali, devono essere presi in considerazione come cause di IUGR: le anomalie cromosomiche e le infezioni
IUGR E MORTALITA’ NEONATALE
Tra i feti con ritardo di crescita, il rischio di mortalità neonatale è aumentato del doppio in caso di reverse flow sull’a. ombelicale e del quadruplo sul dotto
venoso
Cosmi E, Obstet Gynecol, 2005
Funicolocentesi e IUGR
• La funicolocentesi consente la valutazione del cariotipo fetale e la diagnosi di infezione:
• globuli bianchi aumentati• LDH “• yGT “• AST “
Fattori influenzanti il timing del parto nello IUGR
• Epoca gestazionale
• etiologia
• esame Doppler
• profilo biofisico
• CTG
• presenza di terapia intensiva neonatale
IUGR
TRATTAMENTO
Bed rest e IUGR
In uno studio eseguito su 107 pazienti con IUGR alla 32° settimana, avviati o al bed rest
o ai controlli ambulatoriali, non fu evidenziata alcuna differenza in relazione al
peso o all’outcome neonatale
Laurin J., 1987
Dieta e IUGR
E’ stato ipotizzato che una dieta ricca di olio di pesce, contenente acidi grassi polinsaturi omega
3, possa ridurre la sintesi di trombossano ed aumentare quella di prostaciclina; modificazioni
che migliorerebbero il flusso placentare e la crescita fetale
Andersen HJ, 1989
Dieta e IUGR
In una review relativa a 6 trials, per un totale di 1647 donne trattate, l’olio di pesce ha ridotto l’incidenza di parti pre-termine, ma non ha
avuto alcun effetto sulla prevalenza di IUGR e pre-eclampsia
Olsen SF, 2000 BJOG
Ossigeno terapia e IUGR
I DATI A RIGUARDO SONO CONTROVERSI
Ossigeno terapia e IUGR
Nel gruppo IUGR trattato non furono riscontrate significative differenze del peso
alla nascita rispetto al gruppo IUGR non trattato. Differenze significative furono invece riscontrate nel tasso di mortalità
perinatale
Battaglia C., 1993
Ossigeno terapia e IUGR
Studi eseguiti su animali hanno dimostrato che la discontinuità nell’iperossigenazione determina, nei periodi di sospensione del trattamento, una ossigenazione peggiore
rispetto al periodo pre-trattamento
Harding JE, 1992
Trattamento sperimentale nello IUGR
• TRH migliorerebbe la funzione cardiaca
• AMNIOINFUSIONE in caso di grave e precoce oligoamnios
Rizzo G., 1995
Sarno AP, 1995
IUGR
PREVENZIONE
Aspirina e IUGR
Una riduzione nell’incidenza di IUGR fu dimostrata somministrando, dopo il 1° trimestre,
aspirina a basse dosi (1-2 mg/Kg/die). Si verificherebbe una inibizione della
cicloossigenasi piastrinica e quindi del trombossano, senza alterare la sintesi di
prostaciclina
Wallemburg HCS, 1987
Aspirina e IUGR
In un ampio studio multicentrico (9364 pazienti), eseguito su di un campione a
rischio, nel gruppo trattato con aspirina 60 mg/die, la prevalenza di IUGR fu del 24.6%
rispetto al 33.8% del placebo. Tale differenza non era statisticamente significativa
Studio Clasp, 1994 _ Lancet
Aspirina e IUGR
In una metanalisi comprendente 42 trials per 32.000 pazienti, si ebbero i seguenti risultati nel
gruppo trattato:
• PREECLAMPSIA - 15%
• PARTO PRE-TERMINE - 8%
• IUGR - 9%
• MORTALITA’ PERINATALE - 14%
Cochrane Library, 2000