……il caso del Sig. Francoil caso del Sig. Franco

• 46 anni

• Autista

• Sposato, ha due figlie

• Fumatore: 20 sigarette/die

• Sa di avere il diabete da circa 3 anni e segue la terapia con metformina che il suo medico gli ha consigliato

• E’ sempre molto impegnato con il suo lavoro che lo costringe a passare la maggior parte della sua giornata seduto in macchina

Il Sig. Franco…Il Sig. Franco…

• Viene alla nostra osservazione per …………………..

MotivoMotivo della visita della visita

1. Dedicare l’attenzione a risolvere il problema sanitario “acuto”

2. Dedicare l’attenzione all’inquadramento complessivo del paziente e del suo stato di salute

Esame obiettivoEsame obiettivo

Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg

Esame obiettivoEsame obiettivo

Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg

Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L

Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L

……il caso del Sig. Francoil caso del Sig. Franco

Terapia in attoTerapia in attoMetformina 500 mg x 2/die

Terapia in attoTerapia in attoMetformina 500 mg x 2/die

Cosa Fare ?Cosa Fare ?

Terapia in attoTerapia in attoMetformina 500 mg x 2/die

Terapia in attoTerapia in attoMetformina 500 mg x 2/die

Cosa Fare ?Cosa Fare ?16 aprile 2012 studenti 6° anno polo C

1. Ecografia epatica2. Anamnesi alimentare3. Astensione dal fumo4. Compenso diabete

5. Complicanze diabete6. Rischio cv

Cosa Fare ?Cosa Fare ?

1. Calcolare il suo rischio CV 1. Calcolare il suo rischio CV globale.globale.

Esame obiettivoEsame obiettivo

Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg

Esame obiettivoEsame obiettivo

Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg

Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L

Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L

Cosa Fare ?Cosa Fare ?

1. Calcolare il suo rischio CV globale.1. Calcolare il suo rischio CV globale.

2. Determinare gli obiettivi 2. Determinare gli obiettivi terapeutici:terapeutici:-GlicemiciGlicemici

-PressoriPressori-LipidiciLipidici- Altro?- Altro?

Obiettivi glicemiciObiettivi glicemici

13

ACCORD ADVANCE VADT

Subset analyses of ACCORD, ADVANCE, and VADT suggest the hypothesis that patients with shorter duration of type 2 diabetes and without established atherosclerosis might reap cardiovascular benefit from intensive

glycemic control.Conversely, it is possible that potential risks of intensive glycemic control may

outweigh its benefits in other patients, such as those with a very long duration of diabetes, known history of severe

hypoglycemia,advanced atherosclerosis, and advanced

age/frailty.

16

UKPDS

HbA1c in the UKPDS (1998)

Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

9

8

7

6

00 2 4 6

Years From Randomization8 10

ConventionalIntensive

7.4%

6.6%

8.4%

7.5%

8.7%

8.1%

Median HbA1c (%)

6-3

18

19

Obiettivi glicemiciObiettivi glicemici

Consensus Statement ADA/EASD 2009Consensus Statement ADA/EASD 2009Algoritmo terapeutico del DMT2Algoritmo terapeutico del DMT2

Diagnosis:

Lifestyle+

Metformin

Lifestyle + Metformin+

Basal insulin

Lifestyle + Metformin+

Sulfonylurea

Lifestyle + Metformin+

Intensive insulin

Step 1 Step 2 Step 3

Lifestyle + Metformin+

Pioglitazone (No hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss)

Tier 1Tier 1: well validated core therapies: well validated core therapies

Tier 2Tier 2: Less well validated core therapies: Less well validated core therapies

Lifestyle + Metformin+

GLP-1 agonist b

(no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting )

Lifestyle + Metformin+

Pioglitazone +

Sulfonylurea a

Lifestyle + Metformin+

Basal Insulin

Aggiungo insulina basale

Pro

l’opzione più efficace

ControRischio ipoglicemie

Aumento di pesoTerapia iniettiva (compliance)

Rischio aterogeno?Leggende metropolitane

Aggiungo insulina basale

Quanta?

0.2 U/Kg di peso corporeo

Quale?Insulina intermedia (NPH, NPL),

10-12 oreAnalogo Glargina (20-24 ore)Analogo detemir (12-14 ore)

Aggiungo pioglitazone

Pro

Non da ipoglicemie

ControRitenzione idricaAumento di pesoRischio fratture

Rischio ischemico??

Aggiungo sulfonilurea

Pro

l’opzione più economica

ControRischio ipoglicemie

Aumento di pesoEffetti cardiovascolari??

Stress beta cellule

- Farmacocinetica e biodisponibilità del farmaco - Sito ed affinità di legame sulla ß cellula

- Interazione con la beta cellula- Durata del legame

- Emivita plasmatica del farmaco

Fattori che influenzano lo stimolo farmacologico della secrezione insulinica

Aggiungo sulfonilurea

Non tutte le sulfoniluree sono uguali !!!

Glibenclamide

Glimepiride 16-18 ore

Gliclazide 8-10 ore

Repaglinide 4-6 ore

Mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin

% mortalità per anno

Studio osservazionale di coorte su una serie consecutiva di 696 pazienti con DM2

Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev 22:477-82, 2006

Glibenclamide Repaglinide Gliclazide Glimepiride

The Multiple Actions of GLP-1

CNS: promotes satiety and reduction of appetite

Stomach: slows gastric emptying

Beta cell:stimulates glucose-dependent insulin secretion

Alpha cell:inhibits glucagon secretion

Liver:reduces hepatic glucose output by inhibiting alpha cell secretion of glucagon

*

GLP-1 Levels Are Decreased in Type 2 Diabetes

** *

*

**

Control (n=33)Type 2 diabetes (n=54)

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

Time (min)

GL

P-1

(p

mo

l/L

)

*p<0.05, type 2 diabetes vs control

Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser

Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg

Val

Ser

Glu

Phe

Native GLP-1 has a short circulating half-life

(1-2 min) due to rapid degradation by DPP-IV

Lys

DPP-IV

7

36

9

-NH2

GLP-1 (amidated form)

Proteolytic inactivation (DPP-4)7 10 15 20 25 30 35 36

DPP-IV inhibitorsDPP-IV inhibitorsVildagliptin

(Novartis)Sitagliptin

(MSD)

Exenatide(Lilly)

RECEPOR AGONISTRECEPOR AGONIST

Albumin C-16 free fatty acid

Liraglutide(Novo)

ANALOGANALOG

Strategie utilizzate per ovviare alla breve emivita del GLP-1

Esiste una differenza negli effetti di queste due classi di farmaci?

Quale benefici terapeutici può attendersi il Sig. Franco dall’aggiunta di exenatide al terapia in atto con metformina?

GLP-1R Agonists vs DPP-4 Inhibitors

GLP-1R Agonists DPP-4 Inhibitors

Administration Injection Orally Available

GLP-1 concentrations Pharmacological Physiological

Mechanisms of action

Activation of portal glucose sensor

GLP-1

No

GLP-1 + GIP

Yes

Insulin secretion +++ +

Glucagon secretion ++ ++

Gastric emptying Inhibited +/-

Weight loss Yes No

Expansion of beta-cell mass

In preclinical studies Yes Yes

Nausea and vomiting Yes No

Potential immunogenicity Yes No

Attuali farmaci che Attuali farmaci che sfruttano il potenziale sfruttano il potenziale terapeutico del GLP-1terapeutico del GLP-1

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.

Agonisti recettore del GLP-1 (incretino-mimetici):

• Exenatide• Liraglutide

Inibitori della DPP-4:

• Sitagliptin• Vildagliptin• Saxagliptin

Quale sono i possibili eventi avversi associati alla terapia con incretine?

Incidenza di nausea in Incidenza di nausea in relazione alla durata del relazione alla durata del trattamentotrattamento

Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28:1083-1091.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0-4 >4-8 >8-12 >12-16 >16-20 >20-24 >24-28 >28

Trattamento (settimane)

Inci

den

za d

ella

nau

sea

(% s

og

get

ti I

TT

)

Placebo BID Exenatide 5 µg BID Exenatide 10 µg BID

Quale sono i possibili eventi avversi associati alla terapia con incretine?

- pancreatite

La scelta di aggiungere exenatide alla sola metformina nel caso del Sig. Franco è in accordo con le indicazioni terapeutiche del farmaco e con le attuali linee guida per il trattamento del diabete tipo 2?

Cosa Fare ?Cosa Fare ?

1. Calcolare il suo rischio CV globale.1. Calcolare il suo rischio CV globale.

2. Determinare gli obiettivi 2. Determinare gli obiettivi terapeutici:terapeutici:-GlicemiciGlicemici HbA1c 6.5%HbA1c 6.5%

-PressoriPressori-LipidiciLipidici- Altro?- Altro?

130/90130/90

Scelta del farmaco anti-ipertensivoNel paziente diabetico

ACE.inibitore o Sartanico

Diuretico (idroclorotiazide)Calcioantagonista

Beta-bloccante

Protezione renale e trattamento Protezione renale e trattamento antiipertensivo nella popolazione antiipertensivo nella popolazione

con ipertensione e diabete con ipertensione e diabete dello Studio IDNTdello Studio IDNT

* Endpoint composito: raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale, o morte

Mod. da: Lewis EJ et al., N Engl J Med 2001

Effetto del trattamento con Ramipril o Effetto del trattamento con Ramipril o placebo placebo

nei pazienti diabetici dello Studio nei pazienti diabetici dello Studio MICRO-HOPEMICRO-HOPE

Mod. da: HOPE, N Eng J Med 1998

Cosa Fare ?Cosa Fare ?

1. Calcolare il suo rischio CV globale.1. Calcolare il suo rischio CV globale.

2. Determinare gli obiettivi 2. Determinare gli obiettivi terapeutici:terapeutici:-GlicemiciGlicemici HbA1c 6.5%HbA1c 6.5%

-PressoriPressori-LipidiciLipidici- Altro?- Altro?

130/90130/90

valori LDL-C

HDL-C trigliceridiIperlipidemia

combinata

Attuali Linee Guida ADA and NCEP-Attuali Linee Guida ADA and NCEP-ATPIII per la gestione dei livelli ATPIII per la gestione dei livelli lipidici nei pazienti con diabetelipidici nei pazienti con diabete

Intervento sullo stile di vita Statine (prima scelta)

Alternative:- Resine

- Inibitori assorbimentocolesterolo

- Fenofibrato - Acido Nicotinico

Intervento sullo stile di vitaFibrati

Acido Nicotinico

Intervento sullo stile di vita Controllo glicemico

GemfibrozilFenofibrato

Acido NicotinicoStatine ad alto dosaggio

(se LDL-C elevato)

Miglioramento del controllo glicemico +

Statine ad alto dosaggio oStatina più fibrato o

Statina più Acido Nicotinico

Adattato da Haffner SM Diabetes Care 2004

Prima priorità

Seconda PrioritàTerza priorità

ADA/ACC 2008 Consensus Statement: ADA/ACC 2008 Consensus Statement: obiettivi di trattamento nei pazienti con obiettivi di trattamento nei pazienti con rischio cardiometabolico e anomalie delle rischio cardiometabolico e anomalie delle

lipoproteinelipoproteine Obiettivi

FPG (mg/dl) LDL-C (mg/dl)

Pazienti a rischio molto elevato

< 70

Non HDL-C (mg/dl)

Apo B (mg/dl)

• Patologia cardiovascolare nota

• Diabete + 1 o più fattori di rischio addizionali per patologia cardiovascolare

maggiorea

< 100 < 80

< 100 < 130 < 90

Pazienti a rischio elevato• No diabete o patologia cardiovascolare nota ma

2 o più fattori di rischio per patologia cardiovascolare maggiore

• Diabete ma nessun altro fattore di rischio per patologia cardiovascolare maggiorea

“Negli individui in terapia con statine che continuano ad avere bassi livelli di HDL-C o elevati livelli di colesterolo non-HDL, soprattutto quando i livelli di Apo B restano elevati, è raccomandata la terapia di combinazione. L’agente preferito da utilizzare di preferenza in combinazione con le statine è l’acido nicotinico…”

a I fattori di rischio importanti oltre alla dislipidemia includono fumo, ipertensione e familiarità per malattia cardiovascolare prematura

Nonostante il trattamento con statine permane un rischio CV residuo

1616

3637

15

27

37

2431

24

37

22

WOSCOPS

ASCOT-LLA

Riduzione del rischio relativo, %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

4S CARE

LIPID

AFCAPS

HPS

PROSPER

CARDS

TNT

PROVE-IT

IDEAL

Le terapia basate sulla

riduzione del C-LDL riducono il rischio di

CAD

Il rischio residuo comprende sia fattori di rischio tradizionali sia le

alterazioni degli altri parametri lipidici: C-HDL e TG

F. Purrello

Uguale concentrazione plasmatica di C-LDL, ma diverso numero di particelle di LDL

LDL “normali”LDL piccole

e dense

Cosa Fare ?Cosa Fare ?

1. Calcolare il suo rischio CV globale.1. Calcolare il suo rischio CV globale.

2. Determinare gli obiettivi 2. Determinare gli obiettivi terapeutici:terapeutici:-GlicemiciGlicemici HbA1c 6.5%HbA1c 6.5%

-PressoriPressori-LipidiciLipidici LDL 70LDL 70- Altro?- Altro?

130/90130/90

Esame obiettivoEsame obiettivo

Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg

Esame obiettivoEsame obiettivo

Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg

Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L

Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L