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Transcript of …il caso del Sig. Franco. 46 anni Autista Sposato, ha due figlie Fumatore: 20 sigarette/die Sa di...
……il caso del Sig. Francoil caso del Sig. Franco
• 46 anni
• Autista
• Sposato, ha due figlie
• Fumatore: 20 sigarette/die
• Sa di avere il diabete da circa 3 anni e segue la terapia con metformina che il suo medico gli ha consigliato
• E’ sempre molto impegnato con il suo lavoro che lo costringe a passare la maggior parte della sua giornata seduto in macchina
Il Sig. Franco…Il Sig. Franco…
• Viene alla nostra osservazione per …………………..
MotivoMotivo della visita della visita
1. Dedicare l’attenzione a risolvere il problema sanitario “acuto”
2. Dedicare l’attenzione all’inquadramento complessivo del paziente e del suo stato di salute
Esame obiettivoEsame obiettivo
Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg
Esame obiettivoEsame obiettivo
Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg
Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L
Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L
……il caso del Sig. Francoil caso del Sig. Franco
Terapia in attoTerapia in attoMetformina 500 mg x 2/die
Terapia in attoTerapia in attoMetformina 500 mg x 2/die
Cosa Fare ?Cosa Fare ?
Terapia in attoTerapia in attoMetformina 500 mg x 2/die
Terapia in attoTerapia in attoMetformina 500 mg x 2/die
Cosa Fare ?Cosa Fare ?16 aprile 2012 studenti 6° anno polo C
1. Ecografia epatica2. Anamnesi alimentare3. Astensione dal fumo4. Compenso diabete
5. Complicanze diabete6. Rischio cv
Cosa Fare ?Cosa Fare ?
1. Calcolare il suo rischio CV 1. Calcolare il suo rischio CV globale.globale.
Esame obiettivoEsame obiettivo
Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg
Esame obiettivoEsame obiettivo
Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg
Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L
Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L
Cosa Fare ?Cosa Fare ?
1. Calcolare il suo rischio CV globale.1. Calcolare il suo rischio CV globale.
2. Determinare gli obiettivi 2. Determinare gli obiettivi terapeutici:terapeutici:-GlicemiciGlicemici
-PressoriPressori-LipidiciLipidici- Altro?- Altro?
Obiettivi glicemiciObiettivi glicemici
13
ACCORD ADVANCE VADT
Subset analyses of ACCORD, ADVANCE, and VADT suggest the hypothesis that patients with shorter duration of type 2 diabetes and without established atherosclerosis might reap cardiovascular benefit from intensive
glycemic control.Conversely, it is possible that potential risks of intensive glycemic control may
outweigh its benefits in other patients, such as those with a very long duration of diabetes, known history of severe
hypoglycemia,advanced atherosclerosis, and advanced
age/frailty.
16
UKPDS
HbA1c in the UKPDS (1998)
Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.
9
8
7
6
00 2 4 6
Years From Randomization8 10
ConventionalIntensive
7.4%
6.6%
8.4%
7.5%
8.7%
8.1%
Median HbA1c (%)
6-3
18
19
Obiettivi glicemiciObiettivi glicemici
Consensus Statement ADA/EASD 2009Consensus Statement ADA/EASD 2009Algoritmo terapeutico del DMT2Algoritmo terapeutico del DMT2
Diagnosis:
Lifestyle+
Metformin
Lifestyle + Metformin+
Basal insulin
Lifestyle + Metformin+
Sulfonylurea
Lifestyle + Metformin+
Intensive insulin
Step 1 Step 2 Step 3
Lifestyle + Metformin+
Pioglitazone (No hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss)
Tier 1Tier 1: well validated core therapies: well validated core therapies
Tier 2Tier 2: Less well validated core therapies: Less well validated core therapies
Lifestyle + Metformin+
GLP-1 agonist b
(no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting )
Lifestyle + Metformin+
Pioglitazone +
Sulfonylurea a
Lifestyle + Metformin+
Basal Insulin
Aggiungo insulina basale
Pro
l’opzione più efficace
ControRischio ipoglicemie
Aumento di pesoTerapia iniettiva (compliance)
Rischio aterogeno?Leggende metropolitane
Aggiungo insulina basale
Quanta?
0.2 U/Kg di peso corporeo
Quale?Insulina intermedia (NPH, NPL),
10-12 oreAnalogo Glargina (20-24 ore)Analogo detemir (12-14 ore)
Aggiungo pioglitazone
Pro
Non da ipoglicemie
ControRitenzione idricaAumento di pesoRischio fratture
Rischio ischemico??
Aggiungo sulfonilurea
Pro
l’opzione più economica
ControRischio ipoglicemie
Aumento di pesoEffetti cardiovascolari??
Stress beta cellule
- Farmacocinetica e biodisponibilità del farmaco - Sito ed affinità di legame sulla ß cellula
- Interazione con la beta cellula- Durata del legame
- Emivita plasmatica del farmaco
Fattori che influenzano lo stimolo farmacologico della secrezione insulinica
Aggiungo sulfonilurea
Non tutte le sulfoniluree sono uguali !!!
Glibenclamide
Glimepiride 16-18 ore
Gliclazide 8-10 ore
Repaglinide 4-6 ore
Mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin
% mortalità per anno
Studio osservazionale di coorte su una serie consecutiva di 696 pazienti con DM2
Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev 22:477-82, 2006
Glibenclamide Repaglinide Gliclazide Glimepiride
The Multiple Actions of GLP-1
CNS: promotes satiety and reduction of appetite
Stomach: slows gastric emptying
Beta cell:stimulates glucose-dependent insulin secretion
Alpha cell:inhibits glucagon secretion
Liver:reduces hepatic glucose output by inhibiting alpha cell secretion of glucagon
*
GLP-1 Levels Are Decreased in Type 2 Diabetes
** *
*
**
Control (n=33)Type 2 diabetes (n=54)
0
5
10
15
20
0 60 120 180 240
Time (min)
GL
P-1
(p
mo
l/L
)
*p<0.05, type 2 diabetes vs control
Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
Val
Ser
Glu
Phe
Native GLP-1 has a short circulating half-life
(1-2 min) due to rapid degradation by DPP-IV
Lys
DPP-IV
7
36
9
-NH2
GLP-1 (amidated form)
Proteolytic inactivation (DPP-4)7 10 15 20 25 30 35 36
DPP-IV inhibitorsDPP-IV inhibitorsVildagliptin
(Novartis)Sitagliptin
(MSD)
Exenatide(Lilly)
RECEPOR AGONISTRECEPOR AGONIST
Albumin C-16 free fatty acid
Liraglutide(Novo)
ANALOGANALOG
Strategie utilizzate per ovviare alla breve emivita del GLP-1
Esiste una differenza negli effetti di queste due classi di farmaci?
Quale benefici terapeutici può attendersi il Sig. Franco dall’aggiunta di exenatide al terapia in atto con metformina?
GLP-1R Agonists vs DPP-4 Inhibitors
GLP-1R Agonists DPP-4 Inhibitors
Administration Injection Orally Available
GLP-1 concentrations Pharmacological Physiological
Mechanisms of action
Activation of portal glucose sensor
GLP-1
No
GLP-1 + GIP
Yes
Insulin secretion +++ +
Glucagon secretion ++ ++
Gastric emptying Inhibited +/-
Weight loss Yes No
Expansion of beta-cell mass
In preclinical studies Yes Yes
Nausea and vomiting Yes No
Potential immunogenicity Yes No
Attuali farmaci che Attuali farmaci che sfruttano il potenziale sfruttano il potenziale terapeutico del GLP-1terapeutico del GLP-1
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
Agonisti recettore del GLP-1 (incretino-mimetici):
• Exenatide• Liraglutide
Inibitori della DPP-4:
• Sitagliptin• Vildagliptin• Saxagliptin
Quale sono i possibili eventi avversi associati alla terapia con incretine?
Incidenza di nausea in Incidenza di nausea in relazione alla durata del relazione alla durata del trattamentotrattamento
Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28:1083-1091.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0-4 >4-8 >8-12 >12-16 >16-20 >20-24 >24-28 >28
Trattamento (settimane)
Inci
den
za d
ella
nau
sea
(% s
og
get
ti I
TT
)
Placebo BID Exenatide 5 µg BID Exenatide 10 µg BID
Quale sono i possibili eventi avversi associati alla terapia con incretine?
- pancreatite
La scelta di aggiungere exenatide alla sola metformina nel caso del Sig. Franco è in accordo con le indicazioni terapeutiche del farmaco e con le attuali linee guida per il trattamento del diabete tipo 2?
Cosa Fare ?Cosa Fare ?
1. Calcolare il suo rischio CV globale.1. Calcolare il suo rischio CV globale.
2. Determinare gli obiettivi 2. Determinare gli obiettivi terapeutici:terapeutici:-GlicemiciGlicemici HbA1c 6.5%HbA1c 6.5%
-PressoriPressori-LipidiciLipidici- Altro?- Altro?
130/90130/90
Scelta del farmaco anti-ipertensivoNel paziente diabetico
ACE.inibitore o Sartanico
Diuretico (idroclorotiazide)Calcioantagonista
Beta-bloccante
Protezione renale e trattamento Protezione renale e trattamento antiipertensivo nella popolazione antiipertensivo nella popolazione
con ipertensione e diabete con ipertensione e diabete dello Studio IDNTdello Studio IDNT
* Endpoint composito: raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale, o morte
Mod. da: Lewis EJ et al., N Engl J Med 2001
Effetto del trattamento con Ramipril o Effetto del trattamento con Ramipril o placebo placebo
nei pazienti diabetici dello Studio nei pazienti diabetici dello Studio MICRO-HOPEMICRO-HOPE
Mod. da: HOPE, N Eng J Med 1998
Cosa Fare ?Cosa Fare ?
1. Calcolare il suo rischio CV globale.1. Calcolare il suo rischio CV globale.
2. Determinare gli obiettivi 2. Determinare gli obiettivi terapeutici:terapeutici:-GlicemiciGlicemici HbA1c 6.5%HbA1c 6.5%
-PressoriPressori-LipidiciLipidici- Altro?- Altro?
130/90130/90
valori LDL-C
HDL-C trigliceridiIperlipidemia
combinata
Attuali Linee Guida ADA and NCEP-Attuali Linee Guida ADA and NCEP-ATPIII per la gestione dei livelli ATPIII per la gestione dei livelli lipidici nei pazienti con diabetelipidici nei pazienti con diabete
Intervento sullo stile di vita Statine (prima scelta)
Alternative:- Resine
- Inibitori assorbimentocolesterolo
- Fenofibrato - Acido Nicotinico
Intervento sullo stile di vitaFibrati
Acido Nicotinico
Intervento sullo stile di vita Controllo glicemico
GemfibrozilFenofibrato
Acido NicotinicoStatine ad alto dosaggio
(se LDL-C elevato)
Miglioramento del controllo glicemico +
Statine ad alto dosaggio oStatina più fibrato o
Statina più Acido Nicotinico
Adattato da Haffner SM Diabetes Care 2004
Prima priorità
Seconda PrioritàTerza priorità
ADA/ACC 2008 Consensus Statement: ADA/ACC 2008 Consensus Statement: obiettivi di trattamento nei pazienti con obiettivi di trattamento nei pazienti con rischio cardiometabolico e anomalie delle rischio cardiometabolico e anomalie delle
lipoproteinelipoproteine Obiettivi
FPG (mg/dl) LDL-C (mg/dl)
Pazienti a rischio molto elevato
< 70
Non HDL-C (mg/dl)
Apo B (mg/dl)
• Patologia cardiovascolare nota
• Diabete + 1 o più fattori di rischio addizionali per patologia cardiovascolare
maggiorea
< 100 < 80
< 100 < 130 < 90
Pazienti a rischio elevato• No diabete o patologia cardiovascolare nota ma
2 o più fattori di rischio per patologia cardiovascolare maggiore
• Diabete ma nessun altro fattore di rischio per patologia cardiovascolare maggiorea
“Negli individui in terapia con statine che continuano ad avere bassi livelli di HDL-C o elevati livelli di colesterolo non-HDL, soprattutto quando i livelli di Apo B restano elevati, è raccomandata la terapia di combinazione. L’agente preferito da utilizzare di preferenza in combinazione con le statine è l’acido nicotinico…”
a I fattori di rischio importanti oltre alla dislipidemia includono fumo, ipertensione e familiarità per malattia cardiovascolare prematura
Nonostante il trattamento con statine permane un rischio CV residuo
1616
3637
15
27
37
2431
24
37
22
WOSCOPS
ASCOT-LLA
Riduzione del rischio relativo, %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
4S CARE
LIPID
AFCAPS
HPS
PROSPER
CARDS
TNT
PROVE-IT
IDEAL
Le terapia basate sulla
riduzione del C-LDL riducono il rischio di
CAD
Il rischio residuo comprende sia fattori di rischio tradizionali sia le
alterazioni degli altri parametri lipidici: C-HDL e TG
F. Purrello
Uguale concentrazione plasmatica di C-LDL, ma diverso numero di particelle di LDL
LDL “normali”LDL piccole
e dense
Cosa Fare ?Cosa Fare ?
1. Calcolare il suo rischio CV globale.1. Calcolare il suo rischio CV globale.
2. Determinare gli obiettivi 2. Determinare gli obiettivi terapeutici:terapeutici:-GlicemiciGlicemici HbA1c 6.5%HbA1c 6.5%
-PressoriPressori-LipidiciLipidici LDL 70LDL 70- Altro?- Altro?
130/90130/90
Esame obiettivoEsame obiettivo
Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg
Esame obiettivoEsame obiettivo
Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33.33 Kg/m2 Pressione arteriosa: 145/85 mmHg
Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L
Esami di laboratorioEsami di laboratorio Glicemia a digiuno: 189 mg/dl HbA1c: 7.9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0.9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L