Gli AntidotiGli Antidoti

Università degli Studi di Firenze, Azienda Ospedaliera Careggi

Dipartimento di Farmacologia Preclinica e ClinicaUnità Operativa di Tossicologia Medica

Prof.ssa Emanuela Masini

Ogni turbamento improvviso dell'ambiente prodotto da una causa chimica che abbia o abbia avuto conseguenze misurabili sul piano dell'economia e della salute pubblica.

Emergenze tossicologicheEmergenze tossicologiche

Causa: natura chimica Effetti: quantizzabili in danni alla salute pubblica e all'economia

Elementi costitutiviElementi costitutivi

Cinetica evento:turbamento improvviso dell'ambiente

Si definisce come ANTIDOTO ogni

mezzo capace di limitare l'intensità

dell'effetto indesiderato di una sostanza

fino ad annullarlo.

AntidotismoAntidotismo

AntidotismoAntidotismo

Gli antidoti sono sostanze checon meccanismo aspecifico o specificoper vie diverse,possono prevenire o limitare• l’assorbimentol’assorbimento

• l’azione lesiva sui parenchimil’azione lesiva sui parenchimi• le alterazioni funzionali indotte le alterazioni funzionali indotte

dai velenidai veleni

Il nome deriva dal vocabolo greco Il nome deriva dal vocabolo greco "therion" (vipera), mentre la "therion" (vipera), mentre la composizione, dal famosissimo composizione, dal famosissimo contravveleno "Mitridato" usato ed contravveleno "Mitridato" usato ed inventato dal grande Mitridate VI Re inventato dal grande Mitridate VI Re del Ponto del Ponto

Storia degli antidotiStoria degli antidoti

La Teriaca di Andromaco

Per combattere la paura ossessiva di essere Per combattere la paura ossessiva di essere avvelenato, Mitridate si serviva quotidianamente avvelenato, Mitridate si serviva quotidianamente di una miscela di 36 veleni in piccole dosi fino al di una miscela di 36 veleni in piccole dosi fino al punto che si assuefò ad essi (mitridatismo). punto che si assuefò ad essi (mitridatismo).

Storia degli antidotiStoria degli antidoti

La Teriaca di Andromaco Quando le legioni romane di Pompeo vinsero il Quando le legioni romane di Pompeo vinsero il suo esercito, Mitridate, decidendo di scegliere suo esercito, Mitridate, decidendo di scegliere la morte per non cadere nelle loro mani, non la morte per non cadere nelle loro mani, non poté usare il veleno:poté usare il veleno:

Girolamo Calestani Delle Osservazioni pag.84-85 Venezia nel 1584 presso Francesco de' Franceschi Senese

“…trasse dall'elmo della spada un potente veleno che bevutolo insieme con due figliole, Nicia e Mitridatia, che seco erano, non puote morire, ne gli fece nocumento alcuno, per essere egli assuefatto lungamente al rimedio di questa sua Theriaca. Et gli fu forza volendo uscire di vita farsi ammazzare da Bithio suo soldato. Il che non avenne già alle due giovani che prive erano di una tanta sicurezza però che essendo il veleno maligno et pernitioso troppo ne caderono subito morte…”…”

MitridateMitridate

Storia degli antidotiStoria degli antidotiLa Teriaca di Andromaco

Pompeo venuto a conoscenza del fatto trovò Pompeo venuto a conoscenza del fatto trovò fra i bottini di guerra la ricetta di Mitridate.fra i bottini di guerra la ricetta di Mitridate.Spettò ad Spettò ad Andromaco il VecchioAndromaco il Vecchio, medico di , medico di Nerone, il perfezionamento della ricetta, cui Nerone, il perfezionamento della ricetta, cui pensò di aggiungere la carne di vipera sicuro pensò di aggiungere la carne di vipera sicuro che l'uso della "fiera che l'uso della "fiera velenosa", avrebbe accresciuto l'utilità, ilvelenosa", avrebbe accresciuto l'utilità, ilvigore e le virtù dell'antidoto. vigore e le virtù dell'antidoto.

Fumagalli M, Storia e mirabili virtù del farmaco più antico: la Teriaca di Andromaco.

Trattato dei Veleni e loro Antidoti (1198 Trattato dei Veleni e loro Antidoti (1198 DC)DC)

Moses Ben Maimon - Maimonides (1135-Moses Ben Maimon - Maimonides (1135-1204)1204)

Storia degli antidotiStoria degli antidoti

Viene considerato l'antesignano della

moderna medicina psicosomatica, mettendo

in luce i rapporti esistenti fra i sintomi di varie

malattie e la psiche. Singolari alcune sue

regole di vita come alzarsi presto la mattina,

svolgere attività fisica all'aria aperta,

ascoltare musica prima di andare a dormire.

Theophrastus Bombast von Hohenheim (1492-1541) si laurea in Chimica e

Metallurgia (Alchimia) a Vienna e poi in Medicina a Ferrara nel 1515.

E’ il primo a impiegare i metalli come farmaci (arsenico, zolfo, oro,

antimonio, ferro).

P.F. Mannaioni, 2004

Con Paracelso nasce il concetto di dose-risposta

Nihil sine veneno praesertim dosi non servariConcetto di dose soglia

Arsenicum preparatum cum nitro veneni expersConcetto di antidoto (neutralizzazione chimica)

Storia degli antidotiStoria degli antidoti

Meccanismi di azione degli Meccanismi di azione degli antidotiantidoti

ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTEANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE

Sostanze metaemoglobinizzantiSostanze metaemoglobinizzanti

Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico:Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: OssimeOssime

Neutralizzazione del metabolita tossico:Neutralizzazione del metabolita tossico: N-N-acetilcisteina, GSHacetilcisteina, GSH

Legame diretto al tossicoLegame diretto al tossico

Detossificazione enzimatica:Detossificazione enzimatica:

Formazione endogena antidotoFormazione endogena antidoto

ChelantiChelantiCoEDTA, OH-cobalamina CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, FvAb monoclonali, Fab, Fv

Cosubstrati (NaCosubstrati (Na22SS22OO33))Enzimi esogeni (rodanasi, AChE)Enzimi esogeni (rodanasi, AChE)Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico)glicole etilenico)

ANTIDOTI CHE AGISCONO FARMACOLOGICAMENTEANTIDOTI CHE AGISCONO FARMACOLOGICAMENTE

Antagonismo recettorialeAntagonismo recettoriale

Antagonismo funzionaleAntagonismo funzionale

NaloxoneNaloxoneFlumazenil Flumazenil AtropinaAtropinaOssigeno Ossigeno

Blu di metilene e di Blu di metilene e di toluidinatoluidinaDiazepam Diazepam

Meccanismi di azione degli Meccanismi di azione degli antidotiantidoti

METALLO + AGENTE CHELANTE COMPLESSO CHIMICOprodotto della chelazione

K1

K2

[COMPLESSO CHIMICO]

[METALLO] X [AGENTE CHELANTE] = K

Antidoti che agiscono Antidoti che agiscono chimicamente:chimicamente:

CHELANTICHELANTI

Antidoti che agiscono Antidoti che agiscono chimicamente:chimicamente:

chelantichelanti

2Na+

L'edetato calcico disodico (CaNa2EDTA) è una molecola in cui il calcio è chelato da un legame esadentato e può essere spostato dai metalli, provvisti rispetto ad esso di maggiore affinità verso gli stessi punti leganti, formando così un composto chelato prontamente eliminabile per via renale:

I metalli che possiedono maggiore affinità per il calcio verso l'EDTA disodico sonoil piombo lo zinco ed il rame.il piombo lo zinco ed il rame.

Stabilità dei complessi di Stabilità dei complessi di chelazione chelazione

di vari ioni con EDTA di vari ioni con EDTAIoni Ioni

metallicimetalliciLog costante Log costante stabilità del stabilità del complessocomplesso

British Anti-LewisiteBritish Anti-Lewisite BAL BAL

Agenti irritanti-vescicantiAgenti irritanti-vescicanti

Arsine: lewisite (2-chlorovinildicloroarsine)

Composto alifatico dell'arsenico, liquido incolore con lieve odore di geraniom.c.l.: 6 ppm per 30 min

Agente fortemente irritante su cute e Agente fortemente irritante su cute e mucose.mucose.La lewisite è anche un veleno sistemico in La lewisite è anche un veleno sistemico in quanto l'arsenico blocca la fosforilazione quanto l'arsenico blocca la fosforilazione ossidativaossidativa

TossicitàTossicità::

Arsine (lewisite)Arsine (lewisite)Sintomi:Sintomi: --bolle cutanee, ustionibolle cutanee, ustioni

-tosse, laringospasmo, EPA, insufficienza -tosse, laringospasmo, EPA, insufficienza respresp

-agitazione, convulsioni, coma-agitazione, convulsioni, coma -ipotensione, aritimie-ipotensione, aritimie -danno epatorenale-danno epatorenale

Terapia: BALTerapia: BAL : : dose iniziale 5 mg/kg, dose di dose iniziale 5 mg/kg, dose di mantenimento 2,5 mantenimento 2,5 mg/kg ogni 8-12 ore; mg/kg ogni 8-12 ore; poi ogni 12-24 nei giorni poi ogni 12-24 nei giorni successivi, controllo parametri vitali (ALS)successivi, controllo parametri vitali (ALS)

Primo soccorsoPrimo soccorso -rimuovere la vittima -rimuovere la vittima dall'ambiente contaminato dall'ambiente contaminato ventilazione ed ventilazione ed ossigenoterapiaossigenoterapia

-irrigazione abbondante delle -irrigazione abbondante delle congiuntive, uso congiuntive, uso di lenti con di lenti con anestetico localeanestetico locale

Antidoti che agiscono Antidoti che agiscono chimicamente:chimicamente:

Anticorpi monoclonaliAnticorpi monoclonali

Caratteristiche dei Fab Caratteristiche dei Fab rispetto agli anticorpi interirispetto agli anticorpi interi

Rapida distribuzioneRapida distribuzione Ampio volume di Ampio volume di distribuzionedistribuzione Rapida escrezione Rapida escrezione renalerenale Minor potere Minor potere immunogenoimmunogeno

Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 annihanno 100 anni Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: anti-ofidici: un un successosuccesso anticorpi anti-colchicina: un progressoanticorpi anti-colchicina: un progresso Anticorpi anti-ADT: una promessaAnticorpi anti-ADT: una promessa Anticorpi anti-cocaina: un progettoAnticorpi anti-cocaina: un progetto

Immunoterapia:Immunoterapia:successi, fallimenti e successi, fallimenti e promesse nel 2003promesse nel 2003

Chantal Bismuth, 1997Chantal Bismuth, 1997

Antidoti che agiscono Antidoti che agiscono chimicamente: chimicamente:

detossificazione enzimatica detossificazione enzimatica nell'intossicazione da cianuronell'intossicazione da cianuro

NO2- + 2Hb++ X O2 + H2O NO3

- + 2Hb+++ X OH- + O2

La neutralizzazione dello ione CN- può avvenenire ad opera del Fe3+ della metaemoglobina. Il complesso ciano-metaemoglobina è dissociabile ed il CN- viene eliminato dal rene come tiocianato, dopo l'intervento della solfotransferasi mitocondriale (rodanasi), enzima che catalizza lo spostamento dello zolfo dal tiosolfato al cianuro.

Na2S2O3 + CN- Na2SO3 + SCN-

Tiosolfatodi sodio

Cianuro TiocianatoSolfitodi sodio

IL recettore dell'azione del CN- è il Fe3+ delle emoproteine tissutali (citocromossidasi mitocondriale), l'inibizione da cianuro delle citocromossidasi conduce al blocco della catena respiratoria cellulare (anossia istotossica).L'antidoto in questa intossicazione è fatto produrre dall'organismo:

Detossificazione enzimatica del Detossificazione enzimatica del cianurocianuro

NO2

Idrossicobalamina Tiosolfato

J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40(2):181-3

Cianuro: LD50 nel topoCianuro: LD50 nel topo

TrattamentoTrattamento LDLD50 50 (mg/kg)(mg/kg) 95% intervallo 95% intervallo variazionevariazione

KCNKCN 10.210.2 9.29.2

ISDN (300 mg/kg p.o.) + KCNISDN (300 mg/kg p.o.) + KCN 2626 24.3-27.824.3-27.8

NaNONaNO22(30 mg/kg i.p.) + KCN(30 mg/kg i.p.) + KCN 1414 10-19.610-19.6

NaNONaNO22 (100 mg/kg i.p.) + KCN (100 mg/kg i.p.) + KCN 27.227.2 25.4-27.825.4-27.8

Sun et al., Toxicology 104, 105, 1995

Produzione di metaemoglobinaProduzione di metaemoglobina

0

10

20

30

40

50

60

70

Sun et al., Toxicology 104, 105, 1995

MeH

B (

%H

b to

tale

)

NaNO2Controllo ISDN

L'antidoto blocca la formazione L'antidoto blocca la formazione metabolica del veleno da un metabolica del veleno da un

precursore meno tossicoprecursore meno tossico

deprimente del SNC, acidosi metabolica, tossicità per la retina e SNC

CH3CH2OH

ADH CH3CHOALDH

CH3COOH

CH3OHHCHO HCOOH

Metanolo:

Emergenza tossiche da Emergenza tossiche da metanolometanolo

Italia, 1986Italia, 19862222??????

Atlanta, 1951Atlanta, 19514141323323

Berlino, 1911Berlino, 19117272163163

Luogo, dataN° mortiN° mortiN° casiN° casi

Il 6% dei casi di cecità nell'esercito americano durante II Guerra Mondiale è stato attribuito ad intossicazioni da metanolo

Casi di intossicazione acute Casi di intossicazione acute da metanolo a Firenzeda metanolo a Firenze

Febbraio-Maggio 1986:

19 pzTrattamento specifico

15 pz

Vino non disponibile Vino disponibile

11 pznessun trattamento

4 pztrattamento specifico

Concentrazione metanolo nel vino da 1,2 a 3,6 g/100 ml

**

**

34 pazienti

Insetticidi inibitori della AChE

Meccanismo di tossicità

Legame stabile con il

sito esterasico

dell’aceticolina esterasi.

Inibitori della AChE

SintomatologiaLacrimazione Scialorrea

Disturbi visivi (miosi) DiarreaBroncorreaConvulsioni

Coma Morte per insufficienza respiratoria

Perdita di coscienzaSpasmo bronchiale

DiagnosiAnamnesi, esame clinicoDosaggio delle colinesterasi plasmatiche ()

Antidoti agli inibitori della AChE

AchEfosforilata

Pralidossima Pralidossimafosforilata

AchEriattivata

Mosca: 26 Ottobre Mosca: 26 Ottobre 20022002

E' stato ipotizzato che il gas utilizzato, fosse:

Carfentanil + Alotano

I militari russi hanno impiegato contro il

gruppo terrorista che aveva preso in ostaggio centinaia di persone in un

teatro, un gas che ha provocato la morte

dei terroristi, ma anche di molti ostaggi

(n=127).

Mosca: 26 Ottobre Mosca: 26 Ottobre 20022002

La morte degli ostaggi potrebbe essere dovuta ad arresto respiratorio conseguente al gas inalato a cui avrebbero concorso altri fattori, come il loro stato di salute

Essendo il Carfentalin un oppioide, sarebbe stato sufficiente la somministrazione immediata di Naloxone per salvare alcune vite umane.

Carfentanil Naloxone

Encefalopatia post Encefalopatia post anossicaanossica ARDSARDS RabdomiolisRabdomiolis Epatopatia Epatopatia radicalicaradicalica

Complicanze maggiori Complicanze maggiori dell'overdose da oppiaceidell'overdose da oppiacei

Monossido di carbonio

Effetti del CO sulla catena respiratoria mitocondriale

Sodio bicarbonato

Mannitolo

Scavengers dei radicali liberi

Farmaci corticosteroidi

O2NORMOBARICONORMOBARICO

IPERBARICOIPERBARICO

Terapia della intossicazione da CO

SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche dei

DEPOSITI

Tipo A• Sede : locali o provinciali• Quantità: 4 ore di trattamento per 50 – 100 pazienti intossicati• Antidoti: alta priorità (A1 IPCS) da utilizzare nella sede di cura (PMA,

ospedali di riferimento) tra 30 min. e 4 ore– Amile nitrito– Atropina solfato– Pralidossima– Fisostigmina– Bicarbonato di sodio– Blu di metilene– Calcio gluconato– Naloxone cloridrato– Polietilenglicole 400

SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche dei

DEPOSITITipo B

• Sede : regionale• Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di

rischio) • Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4

ore– Atropina solfato– Pralidossima– Fisostigmina– Blu di metilene– Calcio gluconato– Idrossicobalamina – Sodio tiosolfato– Naloxone cloridrato– Polietilenglicole 400– N-acetilcisteina– Dimercaprolo

SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche dei

DEPOSITITipo B

• Sede : regionale• Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di

rischio) • Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4

ore– Atropina solfato– Pralidossima– Fisostigmina– Blu di metilene– Calcio gluconato– Idrossicobalamina – Sodio tiosolfato– Naloxone cloridrato– Polietilenglicole 400– N-acetilcisteina– Dimercaprolo

SCORTA NAZIONALE ANTIDOTItipologia e caratteristiche dei

DEPOSITITipo B

• Sede : regionale• Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di

rischio) • Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4

ore– Atropina solfato– Pralidossima– Fisostigmina– Blu di metilene– Calcio gluconato– Idrossicobalamina – Sodio tiosolfato– Naloxone cloridrato– Polietilenglicole 400– N-acetilcisteina– Dimercaprolo

20114

24

11

105

11 422

18 212 8

2

5

12

5

n. 152 Depositi tipo A

n. 20 Depositi regionali

tipo B

n. 2 Depositi nazionali

PAVIAROMA

Delibera G.R. Toscana n. 485/2005

•Individua l’ubicazione dei depositi tipo A e B•Nomina i responsabili•Invita i direttori generali a renderli operativi H24

REGIONE TOSCANAdepositi tipo Adepositi tipo B

FIVIZZANOLUCCA

CAMAIORE

PONTEDERA

LIVORNO

GROSSETO

PISTOIA PRATO

AREZZO

FIRENZE I.O.T.

MONTEPULCIANO

CERRETO G.

FIRENZE O.S.M.A.