Generici e griffati

Antonio CLAVENNA Unità di Farmacoepidemiologia, Laboratorio per la Salute Materno Infantile

Dipartimento di Salute Pubblica

Tabiano, 20 febbraio 2016

Tabiano XXV – Allarghiamo lo sguardo

L’uso dei generici in Europa:

Rapporto OSMED 2011 Rapporto OSMED 2011

L’uso dei generici in Italia:

Rapporto OSMED 2013

L’uso dei generici in Italia:

Rapporto OSMED 2014

Generici e griffati… Attenti alle bufale

• Nei generici ci può essere il 30% di principio attivo in meno!

• Mio cuggino mi ha detto che… ha preso un farmaco generico e non gli ha fatto niente

• In Europa hanno ritirato dal commercio 700 farmaci generici!

Requisiti - avere lo stesso principio attivo, ossia la sostanza responsabile del suo effetto farmacologico (terapeutico); - avere lo stesso dosaggio; - avere la stessa forma farmaceutica e via di somministrazione; - avere un costo di almeno il 20% inferiore rispetto al corrispondente medicinale di riferimento. - il principio attivo non deve essere protetto da brevetto; - essere bioequivalente al medicinale di riferimento;

… Le Good Manufacturing Practices (GMP) o Norme di Buona Fabbricazione (NBF), sono un insieme di procedure messe in atto dal fabbricante a partire dall’approvvigionamento delle materie prime fino al rilascio sul mercato di ciascun lotto del medicinale. Le GMP prevedono controlli: • sulle materie prime impiegate nella produzione, quali la concentrazione, la purezza e la stabilità del principio attivo e degli eccipienti presenti nel medicinale. Per esempio, è stabilito che il contenuto di principio attivo in un medicinale, rispetto al dichiarato, può oscillare da un minimo del 95% ad un massimo del 105%: ciò vuol dire che il lotto viene respinto e non può essere commercializzato se durante i controlli analitici obbligatori, che precedono la distribuzione del medicinale sul mercato, si riscontra un contenuto di principio attivo inferiore al 95% o superiore al 105% rispetto a quello stabilito. Quanto sopra è applicabile a tutti i medicinali, indipendentemente che si tratti di medicinali equivalenti o medicinali di marca; • durante tutte le fasi della produzione del prodotto finito, inclusa quella di confezionamento.

Il generico può contenere meno principio attivo

Agenzia Italiana del Farmaco. Medicinali Equivalenti. Qualità, sicurezza ed efficacia

AUC

Bioequivalenza:

Con

cent

razi

one

tempo T max

C max Generico

1 1,25 0,8

AUC (brand)-AUC (generico) AUC (brand)

= ± 20%

AUC (generico)

AUC (brand)

Davit BM. et al. Ann Pharmacother. 2009;43:1583-97.

Differenza nei parametri farmacocinetici dei farmaci equivalenti e di marca

Davit BM. et al. Ann Pharmacother. 2009;43:1583-97.

> 80%

Obiezioni riguardo l’uso del farmaco equivalente: 1) Carenza di studi sull’efficacia clinica

2) Carenza di studi comparativi nel «real life» setting

3) Problematiche di sicurezza legate allo ‘’switch’’ tra farmaco di marca ed

equivalente in farmaci con un ristretto indice terapeutico (es. antiepilettici)

4) per le formulazione pediatriche, eccipienti ? allergie? sapore ? aderenza?

Amoxicillina compresse e compresse masticabili da 1 g: Adulti: 1 compressa 2 volte al giorno.

La variabilità…un problema solo dei generici?

AUC, Cmax… ?

Drugs 2010;70:605-21

L’efficacia clinica… non è valutata?

JAMA 2008;300: 2514-26

GVK Biosciences: European Medicines Agency confirms recommendation to suspend medicines over flawed studies On 21 May 2015, the European Medicines Agency (EMA) confirmed its recommendation to suspend a number of medicines for which authorisation in the European Union (EU) was primarily based on clinical studies conducted at GVK Biosciences in Hyderabad, India.

… The inspection revealed data manipulations of electrocardiograms (ECGs) during the conduct of some studies of generic medicines, which appeared to have taken place over a period of at least five years. Their systematic nature, the extended period of time during which they took place and the number of members of staff involved cast doubt on the integrity of the conduct of trials at the site generally and on the reliability of data generated.

The CHMP noted that there is no evidence of harm or lack of effectiveness linked to the conduct of studies by GVK Biosciences at Hyderabad.

http://www.ema.europa.eu

L’Europa ritira 700 farmaci generici!!!

Giovanni Corsello. presidente della Società Italiana di Pediatria. spiega: «Nei farmaci equivalenti la legge consente un margine di tolleranza del 20% sulla biodisponibilità. ossia sulla concentrazione del farmaco nel sangue. Una variabilità poco significativa nell’adulto. ma che nel bambino può essere causa da un lato di sovradosaggio o dall’altro di inefficacia della terapia. Cautela. quindi. perché l’obiettivo del risparmio non prevalga su quello della sicurezza in una fascia delicata come l’infanzia»

Fabiano V et al, Health Policy 2012; 104:247– 252

Uso del farmaco equivalente nei bambini

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

Antibiotici Antiasmatici Antistaminici

n° c

onfe

zion

i di marca equivalente

54% 2% 25%

Piovani et al. Acta Paediatrica 2014

Antibiotici

Percentuale di prescrizione di antibiotici equivalenti in Lombardia varia:

per ASL: % di amoxicillina equivalente 25% (Sondrio) e 83% (Como)

per principio attivo: da 7% (claritromicina) al 72% (amoxicillina)

per pediatra: da 1 a 80%

Iommarini et al. Medico e Bambino 2013;32:173-178

Antibiotici equivalenti in età pediatrica (Lombardia, anno 2010)

58.079 prescrizioni ricorrenti (su 381.720 prescrizioni) a 57.347 bambini e adolescenti

83%

0

50000

100000

150000

200000

250000

Amoxicillina più acido clavulanico

Amoxicillina Claritromicina Cefaclor Altro

n° d

i pre

scriz

ioni

Di marca equivalente

70% 17%

Piovani et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24:121-8.

Percentuale di ri-prescrizione per età

Percentuale di ospedalizzazioni per età

0 0,2 0,4 0,6 0,8

1 1,2 1,4 1,6

0-5 6-11 12-17 totale

% d

i osp

edal

izza

zion

i

Età

0.92 (0.85-1.00)

0.92 (0.78-1.09) 1.15 (0.90-1.44)

0.94* (0.87-1.02)

*Cochran-Mantel-Haentzel test

0 2 4 6 8

10 12 14 16 18 20

0-5 6-11 12-17 totale

% d

i ri-p

resc

rizio

ne

Età

Equivalente Di marca

0,96 (0,93-0,98)

0,91 (0,87-0,94) 0,94 (0,88-1,00)

0,96* (0.93-0.98)

Piovani et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24:121-8.

Percentuale di ri-prescrizioni per principio attivo

*Cochran-Mantel-Haentzel test

0 5 10 15 20

totale

claritromicina

cefaclor

amoxiclav

amoxicillina

(%) Equivalente Di marca

0.97 (0.91-1.02)

0.91 (0.87-0.94)

1.02 (0.93-1.12)

1.07 (0.96-1.19)

0.96 (0.93-0.98)

ORs corretti per età

Piovani et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24:121-8.

Formulazione Zimox

Velamox

compresse solubili e masticabili

cellulosa microcristallina, crospovidone, aroma di lampone, sodio saccarinato, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.

poliplasdone XL, aroma menta piperita, aspartame, magnesio stearato.

capsule rigide magnesio stearato, gelatina, titanio biossido (E171), ferro ossido giallo (E 172).

magnesio stearato, eritrosina (E127), indigotina (E132), biossido di titanio (E171), gelatina, ossido di ferro giallo (E172)

polvere per sospensione orale

sodio edetato, sodio benzoato, sodio citrato, silicio biossido, sodio alginato, aroma lampone polvere, saccarosio.

sodio citrato anidro, acido citrico anidro, sodio edetato, sodio benzoato, aroma pesca, aroma fragola, aroma limone, saccarosio.

Eccipienti… problema solo dei “generici”?

Qualità… problema solo dei “generici”?

…Tre dirigenti della casa farmaceutica Geymonat di Anagni sono stati arrestati dai carabinieri del Nas di Latina con l'accusa di aver contraffatto un medicinale utilizzato per la cura di affezioni respiratorie di bambini e lattanti. Sequestrati tre lotti di supposte di Ozopulmin, per un totale di 35mila confezioni: venivano messi in vendita senza il principio attivo, inutili e quindi pericolosi perché i bambini non veniva curati. .. (La Repubblica, 19 giugno 2013)

Aziende produttrici … piccole e improvvisate?

Documenti aggiornati ogni mese dall’Agenzia Italiana del Farmaco che contengono la lista dei farmaci dal brevetto scaduto e che quindi possono essere prodotti come “generici”. Le liste sono due: una permette di conoscere l’elenco dei farmaci a partire dal principio attivo, l’altra lo consente cercando il nome commerciale.

LISTE DI TRASPARENZA

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm

ORANGE BOOK

Letture consigliate…

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/medicinali-equivalenti-una-guida-aifa-tutto-quello-che-c%E2%80%99%C3%A8-da-sapere

Dialogo sui Farmaci 5, 2012