FISIOPATOLOGIA CLINICA E PATOLOGIA MEDICA...

OBBIETTIVI DEL CORSO XII

FISIOPATOLOGIA CLINICA E PATOLOGIA MEDICA D’ORGANO ED APPARATO I e II e III

1) Far conoscere i meccanismi attraverso i quali si passa da uno stato di salute (la fisiologia) ad uno di malattia (la patologia) = FISIOPATOLOGIA

2) Far conoscere le malattie (etiologia, patogenesi, quadro clinico = segni e sintomi), che possono colpire i singoli organi ed apparati che costituiscono il corpo umano e che, attualmente, non sono affrontabili con metodi chirurgici = MEDICINA INTERNA

3) Far riconoscere le malattie (diagnosi) attraverso l’identificazione (clinica e/o strumentale) e l’interpretazione dei segni e dei sintomi (applicazione delle conoscenze fisiopatologiche e della metodologia clinica)

4) Far distinguere fra loro le malattie (diagnosi differenziale) attraverso l’individuazione del sintomo e/o segno-chiave

5) Utilizzare le conoscenze, accumulate raggiungendo i primi 4 obbiettivi (fase informativa), per INQUADRARE ( non Gestire) il problema dell’uomo malato (fase formativa)

METODI PER RAGGIUNGERE GLI OBBIETTIVI

1) Lezioni tradizionali (frontali)

2) Didattica interattiva

3) Tirocinio pratico

4) Prove in itinere (da discutere)

5) Corsi di recupero

OBBIETTIVI DEL TIROCINIO

1) Mettere lo studente a contatto con la realtà clinica.

2) Far conoscere allo studente i Docenti del IV anno, durante la loro attività clinica, al fine di individuare il potenziale Maestro.

3) Consentire allo studente la verifica pratica delle proprie conoscenze teoriche.

4) Avviare lo studente alla progressiva maturazione (culturale, professionale ed umana), obbligandolo ad effettuare scelte personali, solo parzialmente guidate.

CRITERI GUIDA PER LA DIDATTICA INTERATTIVA ( STUDIO INTEGRATO)

1) DEFINIZIONE precisa del tema (Conoscenza dei valori normali e patologici = “range” di

riferimento)

2) ELENCO puntuale ed esaustivo (Tabella) delle malattie studiate, che sono pertinenti al tema

assegnato.

3) IDENTIFICAZIONE dei meccanismi patogenetici che possono causare i fenomeni pertinenti al

tema assegnato.

4) RICHIAMO dei sintomi e della loro patogenesi - per ciascuna malattia individuata -, ai fini della

diagnosi differenziale

Esempio:

Discuti le implicazioni etiologiche e patogenetiche – ai fini di un corretto percorso diagnostico – di una associazione tra: aumento della creatininemia e ittero

Definizione: cos’è la creatinina e quali sono i suoi valori normali

Patogenesi: individuare i meccanismi attraverso i quali la creatininemia aumenta.

Etiologia: Individuare ed elencare tutte le malattie (trattate a lezione o presenti nel programma) in cui la creatininemia sale.

Clinica-Diagnosi: Individuare per ciascuna malattia i sintomi principali e qualificanti, discutendo per ognuno di essi la patogenesi, al fine di differenziare - sotto il profilo diagnostico – le malattie fra loro.

Esempio: Un aumento della creatininemia, dovuto ad un difetto di pompa del cuore, si accompagnerà ad una dispnea (identificarne la patogenesi). Un aumento della creatininemia dovuto ad una glomerulonefrite acuta, si accompagnerà ad ematuria e/o febbre (identificarne la patogenesi). Questo permetterà di distinguere l’insufficienza renale in un cardiopatico da una insufficienza renale in una malattia infettiva.

Fisiopatologia delloscompenso cardiaco

Esistono numerose definizioni di scompenso cardiaco cronico; esse tuttavia tendono ad evidenziare aspetti specifici di questa sindrome complessa: nessuna di esse può essere, pertanto, considerata pienamente soddisfacente.

DEFINIZIONE DI SCOMPENSO DEFINIZIONE DI SCOMPENSO CARDIACO CRONICOCARDIACO CRONICO

Alcune definizioni di scompenso cardiaco

“Condizione in cui il cuore non riesce a

scaricare adeguatamente il proprio

contenuto” (Thomas Lewis, 1933)

“Stato in cui il cuore non riesce a

sostenere una circolazione adeguata al

fabbisogno dell ’organismo, nonostante

una soddisfacente pressione di

riempimento” (Paul Wood, 1950)

“Stato fisiopatologico in cui

un’alterazione della funzione cardiaca è

responsabile dell ’ incapacità del cuore di

immettere sangue in circolo in quantità

adeguata alle richieste dei tessuti

metabolicamente attivi” (E. Braunwald,

“Lo scompenso cardiaco è lo stato di tutte le malatt ie cardiache in cui, nonostante un’adeguata pressione di riempimento, la gittata cardiaca è ridotta o in cui i l cuore è incapace di pompare sangue in circolo a una velocità adeguata rispetto al fabbisogno dei tessuti, in modo da mantenere i parametri di funzione dei diversi organi nei l imit i di norma” (H. Denol in, H. Kuhn, H.P.Krayenbuehl, F. Loogen, A. Reale, 1983)

“Sindrome cl inica causata da un’anomalia del cuore e caratterizzata da un pattern t ipico di risposte emodinamiche, renal i, neurovegetative e ormonal i” (Phil ip Poole-Wilson, 1985)

“Sindrome che compare quando il cuore è cronicamente incapace di mantenere un’adeguata pressione sanguigna in assenza di un supporto! (Peter Harris, 1987)

“Sindrome in cui una disfunzione cardiaca si associa con una ridotta tolleranza all’esercizio fisico, un’elevata incidenza di aritmie ventricolari e una ridotta aspettativa di vita” (Jay Cohn, 1988)

“Alterazione della funzione cardiaca che provoca una riduzione della capacità di esercizio” o “disfunzione ventricolare accompagnata da sintomi” (definizione anonima e pratica)

Sintomi di scompenso cardiaco, evidenza obiettiva di disfunzione cardiaca e risposta a un trattamento diretto contro lo scompenso cardiaco” (Task Force della European Society of Cardiology, 1995)

Sindrome clinica complessaconseguente a qualunque alterazionestrutturale o funzionale cardiaca che

riduce la capacità del cuore di riempirsio di contrarsi

AHA/ACC HF Guidelines 2001

Sintomi/segni clinici secondari a funzioneventricolare anomala

ESC HF guidelines 2001

Definizione

La commissione della Società Europea di Cardiologia ha ritenuto che le componenti essenziali dello scompenso cardiaco dovessero comprendere i seguenti caratteri: sintomi di scompenso cardiaco, soprattutto dispnea o astenia, sia a riposo che da sforzo, o edema declive ed evidenza obiettiva di disfunzione cardiaca maggiore a riposo.

DEFINIZIONE DI SCOMPENSO CARDIACO CRONICO DEFINIZIONE DI SCOMPENSO CARDIACO CRONICO

DefinitionDefinition• Once initiated, heart failure usually advances – often silently –

and leads to a recurrent need for medical care and hospitalisation, and finally, to the demise of the patient. Sudden death may interrupt the evolution and progression of heart failure at any time.

• Accordingly, the goals of treating heart failure are not only to improve symptoms and quality of life, but also to decrease the likelihood of disease progression and thereby decrease the risk of death and the need for hospitalisation along with its attendant costs.

Early identification and appropriate treatment of patients with heart failure are critical to achieve the greatest impact on individual and public health.

EpidemiologiaEpidemiologia

5.000.000 pazienti affetti negli USA5.000.000 pazienti affetti negli USA

6% - 10% popolazione > 65 anni6% - 10% popolazione > 65 anni

prevalenza 20 / 1.000 (numero prevalenza 20 / 1.000 (numero totale)totale)

incidenza 2 / 1.000 (nuovi casi-incidenza 2 / 1.000 (nuovi casi-anno)anno)

«A Public Health Crisis:«A Public Health Crisis:60 Million Americans Have CV Disease»60 Million Americans Have CV Disease»

Ipertensione arteriosa: 50 milioniIpertensione arteriosa: 50 milioniCardiopatia ischemica: Cardiopatia ischemica: 13.5 mil ioni13.5 mil ioni• • Infarto miocardico acuto: 7.2 milioniInfarto miocardico acuto: 7.2 milioni• • Angina pectoris: 6.3 milioniAngina pectoris: 6.3 milioniScompenso congestizio: 4.6 milioniScompenso congestizio: 4.6 milioni

SCC:SCC:distribuzione per fasce di etàdistribuzione per fasce di età

SCC e prognosiSCC e prognosi

Nonostante i benefici della terapiaNonostante i benefici della terapiamedica:medica:• • il 50% morirà entro 5 anniil 50% morirà entro 5 anni• • Il 30% rischia la riospedalizzazioneIl 30% rischia la riospedalizzazioneentro 3 mesi per scompensoentro 3 mesi per scompenso

Cosa determina lo SCC?Cosa determina lo SCC?

Qualunque alterazione funzionale oQualunque alterazione funzionale ostrutturale del cuore produce lastrutturale del cuore produce la

stessa risposta “stereotipata” chestessa risposta “stereotipata” cheporta allo scompenso cardiacoporta allo scompenso cardiaco

EziologiaEziologiaCMP post-ischemica CMP post-ischemica (65-70%)(65-70%)

CMP non ischemica CMP non ischemica (30-35%)(30-35%)IdiopaticaIdiopaticaPost - ipertensivaPost - ipertensivaFamil iareFamil iareInfett iva (HIV, HBV, micobatteri, miceti..)Infett iva (HIV, HBV, micobatteri, miceti..)ValvolareValvolareDisordini metabol ismo ed endocrinopatieDisordini metabol ismo ed endocrinopatieEsotossica o da farmaci (alcool, Esotossica o da farmaci (alcool, chemioterapici)chemioterapici)PeripartumPeripartumCollagenopatieCol lagenopatie

Infarto miocardico acutoInfarto miocardico acutoStratificazione del rischioStratificazione del rischio

Mortalità a 2 anniMortalità a 2 anni

Col diminuire della funzione sistolica ventricolare sinistra (qui espressa come FE,ovvero frazione di eiezione), si verifica un aumento della mortalità dopo IMA.

Ipertensione e rischio CVIpertensione e rischio CVPatologia Patologia Rischio Relativo Rischio Relativo

(ipertesi verso (ipertesi verso normotesi)normotesi)

Coronaropatia Coronaropatia 2 - 3 X2 - 3 XIctus Ictus 7 X7 XScompenso cardiaco Scompenso cardiaco 2 - 3 X2 - 3 XVasculopatia Vasculopatia 2 - 3 X2 - 3 X

Cardiomiopatia dilatativaCardiomiopatia dilatativa

CMPD familiariCMPD familiari

25-30% del le forme idiopatiche25-30% del le forme idiopatiche ereditarietà autosomica dominante,ereditarietà autosomica dominante,

recessiva, X-l inkedrecessiva, X-l inked penetranza incompleta (asintomaticità,penetranza incompleta (asintomaticità,

SCC, morte improvvisa)SCC, morte improvvisa) insorgenza tardivainsorgenza tardiva disturbi neuromuscolaridisturbi neuromuscolari Criteri: almeno un famil iare con CMPDCriteri: almeno un famil iare con CMPD

ereditaria; un famil iare di primo grado conereditaria; un famil iare di primo grado con MI <35 aaMI <35 aa

CMPD familiari: clinicaCMPD familiari: clinica

Manifestazioni cardiache (CMPD,Manifestazioni cardiache (CMPD, blocchi atrioventricolari);blocchi atrioventricolari);

manifestazioni muscolari (distrofia m., manifestazioni muscolari (distrofia m., CPK, mialgie);CPK, mialgie);

sorditàsordità

CMPD familiari: diagnosiCMPD familiari: diagnosi

Accurata anamnesi familiare;Accurata anamnesi familiare; Analisi genetica nel probando;Analisi genetica nel probando; screening clinico ed ecocardiograficoscreening clinico ed ecocardiografico

nei familiari di primo grado (diagnosi- enei familiari di primo grado (diagnosi- etrattamento - precoce);trattamento - precoce);

analisi genetica nei familiari se vieneanalisi genetica nei familiari se vieneidentificata una mutazione nel probandoidentificata una mutazione nel probando

CMPD familiariCMPD familiari

Anomala contrazione del miocardio (Insufficienza

miocardica propriamente detta )

Anomalie extramiocardiche

POSSIBILI MECCANISMIPOSSIBILI MECCANISMI

DELL’INSUFFICIENZA CARDIACADELL’INSUFFICIENZA CARDIACA

Alterato riempimento precarico (stenosi polmonare,

pericardite, fibrosi endocardica, rimodellamento cardiaco,

ipovolemia, vasoparalisi )

Sovraccarico emodinamico postcarico

a) Aumento di pressione (Crisi ipertensiva, ipertensione arteriosa

stabile - stenosi valvolare, embolia polmonare)

b) Espansione dei volumi - eccessivo apporto di liquidi, anomala

ritenzione di Sodio ed acqua come nell’insufficienza renale - )

Aterosclerosi coronarica ( alterato apporto

energetico e di ossigeno - angina ed infarto)

Perdita di miociti

Ipertrofia dei miociti restanti

Produzione e utilizzazione dell'energia

Apporto energetico e ossigeno

Utilizzazione dei substrati e immagazzinamento

dell'energia

Numero inadeguato e malfunzionamento dei mitocondri

Rimodellamento ventricolare

DELL’INSUFFICIENZA MIOCARDICADELL’INSUFFICIENZA MIOCARDICA

Anomala contrazione del miocardio

Proteine contrattili''Sovradistensione'' del sarcomeroProteine miocardiche anomaleDifettosa sintesi proteicaATPasi miosinica anomalaDifformità della contrazione e della funzione

Attivazione degli elementi contrattiliAlterazioni del sistema enzimatico di membranaNa+,K+-ATPasiAlterata funzione del reticolo sarcoplasmaticoAlterato rilascio di Ca2+Alterato riassorbimento di Ca2+

Alterata funzione recettoriale miocardicaRepressione genetica dei recettori β-adrenergiciRiduzione della densità dei recettori β 1 Riduzione della concentrazione di proteina GsAumento della concentrazione di proteina G1

Sistema nervoso autonomoAlterazioni della funzione e della cinetica della noradrenalinaAlterata funzione barorecettoriale

Aumento della crescita di fibroblasti miocardici e della sintesi di collagene

Modificazioni correlate con l'età, presbicardiaTachicardia sostenutaMiscellanea

Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling

Hemodynamic overload

Secondary biologic response

Myocardial remodeling

Myocardial dysfunction

Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure

Sympathetic Drive

Renin-Angiotensin-Aldosterone

Arginine vasopressin

Peripheral Resistance

Vascular Compliance

Wall Stress

Vicious Cycle of CHFVicious Cycle of CHF Myocardial lesion

Depressed Myocardial Performance

A working hypothesis: congestive heart failure is characterized by a A working hypothesis: congestive heart failure is characterized by a series of compensatory responses that ultimately may contribute to the series of compensatory responses that ultimately may contribute to the pathogenesis of the syndrome by setting the stage for a vicious cyclepathogenesis of the syndrome by setting the stage for a vicious cycle

Remodeling Stimuli

Hypertrophy Fetal phenotype ApoptosisMatrix

Chamber dilation Contractile dysfunction

Myocardial remodeling

Hypertrophy and death of cardiac myocytes, re-expression of fetal gene programs, and alterations in the composition of the extracellular matrix may promote changes in wall stiffness, myocyte slippage, or both. The net result of this events, which are stimulated by mechanical strain and secondary biologic responses, is dilation of the ventricular chamber and reduced contractile function

Molecular events involved in myocardial remodeling

Electrophysiological remodeling

Cellular hypertrophy

Heart failureHeart failure is accompanied is accompanied by an hypertrophic response:by an hypertrophic response:

1. quantitative effects on increasing efficiency and

1. qualitative effects on the induction of an embryonic gene program

Risposte anatomico-morfologiche:Risposte anatomico-morfologiche:rimodellamentorimodellamento

IMA /CI cronica

RimodellamentoRimodellamentoventricolare sinistro dopo IMAventricolare sinistro dopo IMA

iNaiCa,L

iCa,Tito,1ito,2iKsiKriK1

SCN5ADHP

Kir2.x

KvLQT1/minKHERG

Normal Failingcurrent clone

CERBAI E, ZAZA A, MUGELLI A. Pharmacology of Membrane Ion Channels in Human Myocytes. In: Zipes D., Jalife J. (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. W.B. Saunders Co., 1999

Membrane currents

Ca2+ homeostasis

control failing

control

failing

Alterations in the APD and Ca2+ homeostasis in HF

are interdependent

6.4%2.8%

NYHA I

NYHA II

[1.33-3.44]

NYHA III

[2.32-6.12]

NYHA IV

[3.23-6.12]

Adjusted RR 95% CI

1-year total and sudden mortal ity in patients with 1-year total and sudden mortal ity in patients with congestive heart fai lurecongestive heart fai lure

Sudden death

Non sudden death

Dove nasce, come cresce e si svi luppaDove nasce, come cresce e si svi luppala sindrome dello scompensola sindrome dello scompenso

NORMALE

Disfunzioneasintomatica

SCCin scompenso

Scompensorefrattario

Non sintomiNormale tolleranzaesercizioAlterata funzione VS

SintomiRidotta tolleranzaesercizioAlterata funzione VS

SintomiTolleranza eserciziomolto ridottaAlterata funzione VS

Sintomi non controllatidal trattamento

SCCin compenso

Ipotesi emodinamicaIpotesi emodinamica Ipotesi infiammatoriaIpotesi infiammatoriaIp. neuro-endocrinaIp. neuro-endocrina

1970 1980 1990 20001970 1980 1990 2000

CuoreCuore Sindrome sistemica Sindrome sistemica

Circolo perifericoCircolo periferico

Scompenso cardiacoScompenso cardiacoprogressione della malattiaprogressione della malattia

Ipotesi emodinamicaIpotesi emodinamica

PORTATA CARDIACA

PERFUSIONE

PERIFERICA

ASTENIACIANOSICONFUSIONE FC

PORTATA CARDIACA

PERFUSIONE

PERIFERICA

CONGESTIONEPOLMONARE

DISPNEA/DPNORTOPNEA PVCINTOLL. SFORZOTOSSE

PORTATA CARDIACA

PERFUSIONE

PERIFERICA

CONGESTIONEPOLMONARE

DISPNEA/DPNot.ORTOPNEA PVCINTOLL. SFORZOTOSSE

RITENZIONEH20 E Na+

EDEMIOLIGURIA PESO

ed.declivivers. pleuriciasciteepatomegalia

Classificazione dello scompenso secondo la Classificazione dello scompenso secondo la New York Heart AssociationNew York Heart Association

(NYHA).(NYHA).Classe I Nessuna limitazione: l’attività fisica abituale non provoca astenia,

dispnea, ne’ palpitazioni.Classe II Lieve limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma l’attività

fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina.

Classe III Grave limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi.

Classe IV Incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi: sintomi di scompenso sono presenti anche a riposo, con aumento dei disturbi ad ogni minima attività.

NB: I pazienti in classe NYHA I devono avere segni obiettivi di disfunzione cardiaca, avere nell’anamnesi sintomi di scompenso ed essere in terapia con farmaci utili per lo scompenso secondo la definizione riportata nella tabella I.

Classe funzionale NYHAClasse funzionale NYHA

I: nessuna l imitazione (l ’attività fisica I: nessuna l imitazione (l ’attività fisica abitualeabitualenon provoca dispnea, cardiopalmo o non provoca dispnea, cardiopalmo o astenia)astenia)

II: l ieve l imitazione (l ’attività fisica II: l ieve l imitazione (l ’attività fisica abitualeabitualeprovoca sintomi)provoca sintomi)

III: marcata limitazione: non sintomi a III: marcata limitazione: non sintomi a riposo ma per sforzi l ieviriposo ma per sforzi l ievi

IV: sintomi a riposo o per qualsiasi l ivello IV: sintomi a riposo o per qualsiasi l ivello didiattività fisicaattività fisica

Classificazione funzionaleClassificazione funzionale

Scompenso cardiacoScompenso cardiacoSegni e sintomiSegni e sintomi

SOLVD2569 pazientiFE<35%

In presenza di un incremento della pressione venosa centrale si osserva un significativo aumento di mortalità.

Classificazione scompenso:Classificazione scompenso:evoluzione e progressioneevoluzione e progressione

Dry/warm (A) Dry/cold (L)

Wet/warm (B) Wet/cold (C)

HR: 2.48, p=0.003

Scompenso cardiaco sistolico e diastolicoScompenso cardiaco sistolico e diastolicoSegni e sintomiSegni e sintomi

Dispnea DPN Ortopnea Turgore Crepitii S3 S4da sforzo giugulare

“…“…physicians have traditionally considered heartphysicians have traditionally considered heartfailure to be a hemodynamic disorder, however,failure to be a hemodynamic disorder, however,hemodynamic abnormalities are not sufficient tohemodynamic abnormalities are not sufficient to

explain the progression of heart failure..explain the progression of heart failure..

Therapeutic interventions may improve theTherapeutic interventions may improve thehemodynamic status of patients but adverselyhemodynamic status of patients but adversely

affect their long-term outcome.affect their long-term outcome.

These findings have raised questions about theThese findings have raised questions about thevalidity of the hemodynamic hypothesis andvalidity of the hemodynamic hypothesis and

suggest that alternative mechanisms must play asuggest that alternative mechanisms must play aprimary role in advancing the disease process…”primary role in advancing the disease process…”

“…“…neurohormonal mechanisms play a central role neurohormonal mechanisms play a central role in thein the

progression of heart fai lure.progression of heart fai lure.

Activation of the SNS and RAAS exerts a directActivation of the SNS and RAAS exerts a directdeleterious effect on the heart that is independent deleterious effect on the heart that is independent

of theof thehemodynamic actions of these endogenous hemodynamic actions of these endogenous

mechanisms.mechanisms.

Therapeutic interventions that block the effects of Therapeutic interventions that block the effects of thesethese

neurohormonal systems favorably alter the naturalneurohormonal systems favorably alter the naturalhistory of heart failure, and such benefits cannot history of heart failure, and such benefits cannot

bebeexplained by the effect of these treatments on explained by the effect of these treatments on

cardiaccardiaccontracti l ity and ejection fraction…”contracti l ity and ejection fraction…”

Ipotesi neuro-ormonaleIpotesi neuro-ormonale

Scompenso cardiacoprogressione della malattia

Rappresentazione schematica dei meccanismi di attivazione del sistema reninaangiotensina-aldosterone e del sistema adrenergico in pz con SCC. Il primummovens è la disfunzione ventricolare sinistra.

Risposte neuroormonali allaRisposte neuroormonali alladisfunzione cardiacadisfunzione cardiaca

Aumento consumoenergetico

Aumenta frequenzacardiaca edeiezione

Stimolazionesimpatica

Peggiora funzionedi pompa; aumentaspesa energetica cardiaca

Mantiene pressioneper perfusioneorgani vitali

Vasocostrizione

Congestionepolmonare,anasarca

Aumento precaricoRitenzioen di Na e H2O

Effetto a lungotermine

Effetto a brevetermine

Risposta

L’aldosterone è un potente stimolo per la produzione di collagene nella matrice extracellulare.

Attivazione neuroendocrina

DISFUNZIONE DIASTOLICADISFUNZIONE SISTOLICA

AlterazioniMEC+ miociti

DISFUNZIONEVENTRICOLARE

ALTERAZIONIMATRICE EXTRACELLULARE

MIOCITI

RIMODELLAMENTOATTIVAZIONEN.ENDOCRINA

TERAPIA

La somministrazione di enalapril riduce significativamente la mortalità in pz con SCC, in particolare nei pazienti con elevate concentrazioni di aldosterone all’inizio del trattamento.

Funzione ventricolareFunzione ventricolareSpironolattoneSpironolattone

93 pazienti con CMPDrandomizzati a spironolattone /controllo per 12 mesi

Effetto della somministrazione di spironolattone (antialdosteronico) sulla funzione ventricolare sinistra (a sx) e sul consumo di ossigeno di picco (a dx), che migliorano significativamente in manieera dose-dipendente.

BNP e scompenso cardiacoBNP e scompenso cardiaco

Scompenso cardiacoScompenso cardiacoIpotesi muscolareIpotesi muscolare

Scompenso cardiacoScompenso cardiacoIpotesi infiammatoriaIpotesi infiammatoria

Alterazioni perifericheAlterazioni perifericheRuolo prognostico del BMIRuolo prognostico del BMI

Cachessia cardiaca e prognosiCachessia cardiaca e prognosiPerdita di pesoPerdita di peso³ ³ 7.5%7.5%

Cachessia CardiacaValore prognosticoindipendente da:• PVO2• LVEF• NYHA• Na• Eta‘

sopravvivenza (%)

Fisiopatologia della cachessia Fisiopatologia della cachessia cardiacacardiaca

Neuroendocrine ActivationHormone Resistance and Lack of

AnabolismImmune Activation / Inflammation

Catabolic / Anabolic Imbalance

Modelli fisiopatologiciModelli fisiopatologiciscompenso cardiacoscompenso cardiaco

CONGESTIZIO - visione cardiocentricaCONGESTIZIO - visione cardiocentrica EMODINAMICO – periferica - pre e post caricoEMODINAMICO – periferica - pre e post carico NEURO- ORMONALE - catecolamine,NEURO- ORMONALE - catecolamine,

RAAS, ET-1, ADH, BNP…RAAS, ET-1, ADH, BNP… MUSCOLAREMUSCOLARE IMMUNITARIOIMMUNITARIO METABOLICOMETABOLICO

Scompenso cardiaco cronicoScompenso cardiaco cronicoNon solo funzione ventricolare...Non solo funzione ventricolare...

Funzioneventricolare

Dismetabolismi

Alterazioniendocrine

Alterazionivascolari

Alterazionimuscolari

Stressossidativo

Alterazioniimmunitarie

Alterazioniematologiche

Uomo Vitruviano, 1490 ca, Leonardo da Vinci

FORME DI SCOMPENSO CARDIACO FORME DI SCOMPENSO CARDIACO (Uti l i ai f ini didatt ici e riconoscibil i in ambito (Uti l i ai f ini didatt ici e riconoscibil i in ambito

cl inico in fasi inizial i, ma non in quel le avanzate).cl inico in fasi inizial i, ma non in quel le avanzate).

A bassa portataA bassa portata Ad alta portataAd alta portata

AcutoAcuto CronicoCronico

DestroDestro SinistroSinistro

SistolicoSistolico DiastolicoDiastolico

AnterogradoAnterogrado RetrogradoRetrogrado

CONDIZIONI CHE POSSONO PRECIPITARE CONDIZIONI CHE POSSONO PRECIPITARE UNO SCOMPENSO CARDIACOUNO SCOMPENSO CARDIACO

Aritmie, soprattutto fibrillazione atrialeAritmie, soprattutto fibrillazione atriale Infezioni (soprattutto polmonite)Infezioni (soprattutto polmonite) Infarto miocardico acutoInfarto miocardico acuto Angina pectoris o ischemia miocardica recidivanteAngina pectoris o ischemia miocardica recidivante AnemiaAnemia Abuso di alcolAbuso di alcol Cause iatrogene – per esempio, infusione di liquidi nel post-Cause iatrogene – per esempio, infusione di liquidi nel post-

operatorio o somministrazione di steroidi o di farmaci operatorio o somministrazione di steroidi o di farmaci antiinfiammatori non steroideiantiinfiammatori non steroidei

Ridotta aderenza al regime terapeutico, soprattutto nel caso della Ridotta aderenza al regime terapeutico, soprattutto nel caso della terapia antiipertensivaterapia antiipertensiva

Patologie tiroidee – per esempio, tireotossicosiPatologie tiroidee – per esempio, tireotossicosi Embolia polmonareEmbolia polmonare GravidanzaGravidanza

CLASSIFICAZIONI E DEFINIZIONI DI ALCUNI CLASSIFICAZIONI E DEFINIZIONI DI ALCUNI COMUNICOMUNI

TIPI DI SCOMPENSO CARDIACOTIPI DI SCOMPENSO CARDIACOScompenso cardiaco destro Scompenso cardiaco destro (Scompenso cardiaco congestizio).(Scompenso cardiaco congestizio).

Caratterizzato da segni e sintomi di congestione del circolo come: Caratterizzato da segni e sintomi di congestione del circolo come: distensione delle giugulari, rantoli, edema periferico, epatomegalia distensione delle giugulari, rantoli, edema periferico, epatomegalia ed ascite.ed ascite.

ACUTO : Embolia polmonareACUTO : Embolia polmonare CRONICO : Malattie polmonari (cuore polmonare)CRONICO : Malattie polmonari (cuore polmonare)

Scompenso cardiaco sinistro sistol icoScompenso cardiaco sinistro sistol ico . Sindrome clinica con . Sindrome clinica con sintomi classici di dispnea, astenia, intolleranza allo sforzo, dove la sintomi classici di dispnea, astenia, intolleranza allo sforzo, dove la caratteristica cardiaca dominante è un cuore dilatato, di dimensioni caratteristica cardiaca dominante è un cuore dilatato, di dimensioni aumentate con disfunzione sistolica; possono coesistere o meno aumentate con disfunzione sistolica; possono coesistere o meno valvulopatie.valvulopatie.

ACUTO : crisi ipertensiva, infarto miocardico ACUTO : crisi ipertensiva, infarto miocardico CRONICO : ipertensione arteriosa valvulopatie, CRONICO : ipertensione arteriosa valvulopatie, malattia coronarica, diabete, etc. malattia coronarica, diabete, etc. vedi più avantivedi più avanti))

CLASSIFICAZIONI E DEFINIZIONI DI ALCUNI CLASSIFICAZIONI E DEFINIZIONI DI ALCUNI COMUNICOMUNI

TIPI DI SCOMPENSO CARDIACOTIPI DI SCOMPENSO CARDIACO

Congestione circolatoria da causa extracardiacaCongestione circolatoria da causa extracardiaca . Sindrome . Sindrome indistinguibile dallo scompenso cardiaco congestizio, da non indistinguibile dallo scompenso cardiaco congestizio, da non ascrivere a patologia strutturale cardiaca. Deve essere presente una ascrivere a patologia strutturale cardiaca. Deve essere presente una causa extracardiaca come l'insuffcienza renale acuta.causa extracardiaca come l'insuffcienza renale acuta.

CLASSIFICAZIONI E DEFINIZIONI DI ALCUNI COMUNI

TIPI DI SCOMPENSO CARDIACO

Scompenso cardiaco (sinistro) con normale funzione sistol ica.

A volte chiamato scompenso cardiaco diastolico; sindrome clinica caratterizzata da dispnea, astenia e intolleranza allo sforzo, dove la caratteristica cardiaca dominante è la disfunzione diastolica (diagnosticata con l'eco) con normali o quasi normali indici di funzione sistolica. Possono coesistere ipertrofia ventricolare sinistra, alterato riempimento cardiaco dovuto alla rigidità ventricolare sinistra o altre evidenze di disfunzione diastolica; spesso si rileva una grave ipertensione arteriosa. Può anche essere presente una valvulopatia, come l'insufficienza mitralica; questa forma di scompenso cardiaco può coesistere con lo scompenso cardiaco puramentesistolico.

Scompenso cardiaco destro.

Sindrome clinica caratterizzata da congestione tissutale con distensione giugulare, edema periferico, ascite, congestione degli organi addominali. E’ presente un'importante depressione della funzione sistolica del ventricolo destro con rigurgito tricuspidale rilevante. Le cause di questa sindrome sono molteplici e comprendono anche lo scompenso cardiaco sinistro grave o una pneumopatia severa con ipossiemia cronica e ipertensione polmonare (cuore polmonare), infarto del ventricolo destro, e ipertensione polmonare primitiva.

CLASSIFICAZIONI E DEFINIZIONI DI ALCUNI COMUNI

TIPI DI SCOMPENSO CARDIACO

CAUSE DELL'lNSUFFICIENZA MIOCARDICACAUSE DELL'lNSUFFICIENZA MIOCARDICA

PrimariePrimarie 1) Cardiomiopatie primitive1) Cardiomiopatie primitive2) Miocarditi2) Miocarditi3) Alterazioni metaboliche3) Alterazioni metaboliche4) Alterazioni tossiche (cobalto, alcool)4) Alterazioni tossiche (cobalto, alcool)5) Tesaurismosi (amiloidosi)5) Tesaurismosi (amiloidosi)6) Presbicardia6) Presbicardia

SecondarieSecondarie 7) Anomalie meccaniche 7) Anomalie meccaniche valvulopatie valvulopatie shuntsshunts tamponamento tamponamento pericardico pericardico aneurisma aneurisma

ventricolare ventricolare coartazione aorticacoartazione aortica

8) cardiopatie ischemiche8) cardiopatie ischemiche9) cardiopatie polmonari9) cardiopatie polmonari10) disturbi del ritmo 10) disturbi del ritmo fibrillazione atriale fibrillazione atriale

tachicardiatachicardia11) Disturbi della 11) Disturbi della

conduzione conduzione blocchi bradicardici blocchi bradicardici

Cause di scompenso cardiacoCause di scompenso cardiacoMalattia coronaricaMalattia coronarica Infarto miocardiacoInfarto miocardiaco IschemiaIschemiaIpertensione arteriosaIpertensione arteriosaCardiomiopatiaCardiomiopatia Dilatativa (congestizia)Dilatativa (congestizia) Ipertrofica/ostruttivaIpertrofica/ostruttiva Restrittiva – per esempio, amiloidosi, sarcoidosi, emocromatosiRestrittiva – per esempio, amiloidosi, sarcoidosi, emocromatosi ObliterativaObliterativaCardiopatie valvolari e congeniteCardiopatie valvolari e congenite Malattie della valvola mitraleMalattie della valvola mitrale Malattie della valvola aorticaMalattie della valvola aortica Difetto del setto interatriale, difetto del setto interventricolareDifetto del setto interatriale, difetto del setto interventricolareAritmieAritmie TachicardiaTachicardia Bradicardia (blocco cardiaco completo, malattia del nodo del seno)Bradicardia (blocco cardiaco completo, malattia del nodo del seno) Perdita della funzione di pompa atriale – per esempio, fibrillazione atrialePerdita della funzione di pompa atriale – per esempio, fibrillazione atrialeAlcool e farmaciAlcool e farmaci AlcolAlcol Farmaci cardiodepressivi (Farmaci cardiodepressivi (ββ-bloccanti, calcioantagonisti)-bloccanti, calcioantagonisti)Scompenso “ad alta gittata”Scompenso “ad alta gittata” Anemia, tireotossicosi, fistola artero-venosa, malattia di PagetAnemia, tireotossicosi, fistola artero-venosa, malattia di PagetMalattie del pericardioMalattie del pericardio Pericardite costrittivaPericardite costrittiva Versamento pericardicoVersamento pericardicoScompenso cardiaco destro primitivoScompenso cardiaco destro primitivo Ipertensione polmonare – per esempio, embolia polmonare, cuore polmonareIpertensione polmonare – per esempio, embolia polmonare, cuore polmonare Insufficienza tricuspidalicaInsufficienza tricuspidalica

Cause di scompenso cardiaco

Malattia coronarica

Infarto miocardiaco Ischemia

Ipertensione arteriosa

Cardiomiopatia

Dilatativa (congestizia) Ipertrofica/ostruttiva Restrittiva – per esempio, amiloidosi,

sarcoidosi, emocromatosi Obliterativa

Cardiopatie valvolari e congenite

Malattie della valvola mitrale

Malattie della valvola aortica

Difetto del setto interatriale, difetto del

setto interventricolare

Alcool e farmaci

Farmaci cardiodepressivi (β-bloccanti,

calcioantagonisti)

Malattie del pericardio

Pericardite costrittiva

Versamento pericardico

Aritmie

Tachicardia

Bradicardia (blocco cardiaco completo,

malattia del nodo del seno)

Perdita della funzione di pompa atriale – per

esempio, fibrillazione atriale -

Scompenso cardiaco destro primitivo

Ipertensione polmonare – per esempio,

embolia polmonare, cuore polmonare

Insufficienza tricuspidalica

Aritmie e scompenso cardiaco: meccanismiAritmie e scompenso cardiaco: meccanismiTachiaritmieTachiaritmie

Bradiaritmie

Anomalie del sincronismo di contrazione atrioventricolare

• Riducono il tempo di riempimento diastolico del ventricolo• Aumentano il carico di lavoro del ventricolo e il fabbisogno

miocardico di ossigeno, precipitando l’ischemia• Se sono croniche, con scarso controllo della frequenza cardiaca,

possono provocare una dilatazione ventricolare e un danno della funzione ventricolare (“cardiomiopatia indotta dalla tachicardia”)

• In presenza di una cardiomiopatia organica, il cuore ha una limitata capacità di aumentare in maniera compensatoria il volume di eiezione e quindi la gittata cardiaca è ridotta

• La perdita della sistole atriale comporta l’assenza della fase di riempimento ventricolare attivo: ciò, a sua volta, comporta la riduzione della gittata e l’aumento delle pressioni atriali- è il caso della fibrillazione atriale

• La dissociazione fra l’attività atriale e l’attività ventricolare provoca un danno della fase di riempimento diastolico dei ventricoli, soprattutto in presenza di una tachicardia – è il caso della tachicardia ventricolare

Aritmie e scompenso cardiaco: meccanismi

Tachiaritmie

• Riducono il tempo di riempimento diastolico del ventricolo

• Aumentano il carico di lavoro del ventricolo e il fabbisogno

miocardico di ossigeno, precipitando l’ischemia

• Se sono croniche, con scarso controllo della frequenza

cardiaca, possono provocare una dilatazione ventricolare e

un danno della funzione ventricolare (“cardiomiopatia

indotta dalla tachicardia”)

Bradiaritmie

• In presenza di una cardiomiopatia organica, il

cuore ha una limitata capacità di aumentare in

maniera compensatoria il volume di eiezione e

quindi la gittata cardiaca è ridotta

Anomalie del sincronismo di contrazione atrioventricolare

• La perdita della sistole atriale comporta l’assenza della

fase di riempimento ventricolare attivo: ciò, a sua volta,

comporta la riduzione della gittata e l’aumento delle

pressioni atriali- è il caso della fibrillazione atriale

• La dissociazione fra l’attività atriale e l’attività

ventricolare provoca un danno della fase di

riempimento diastolico dei ventricoli, soprattutto in

presenza di una tachicardia – è il caso della tachicardia

ventricolare

Scompenso “ad alta gittata”

Anemia, insufficienza aortica,

tireotossicosi, fistola artero-venosa,

malattia di Paget

Insufficienza aortica Sindrome da carcinoide Batteriemia/sepsi Malattie renali (acute oAnemia (acquisita o congenita) croniche)Ipertiroidismo Malattie epaticheBeri-beri Temperature ambientaliFistola arterovenosa (acquisita estremeo congenita) Policitemia veraGravidanza Anormalità dermatologiche:Malattia di Paget (eritrodermia e sarcoma diSindrome cardiaca iperdina- Kaposi)mica Displasia fibrosa (sindrome di Albright)

Condizioni che possono aumentare la gittata cardiaca

MECCANISMI Dl COMPENSO NELLA MECCANISMI Dl COMPENSO NELLA INSUFFICIENZA CARDIACAINSUFFICIENZA CARDIACA

• Aumento del tono simpatico (st imolazione miocardica, Aumento del tono simpatico (st imolazione miocardica, vasocostriz ione periferica con aumento del post-carico)vasocostriz ione periferica con aumento del post-carico)

• Ritenzione idrico-salina (stimolazione del sistema renina-Ritenzione idrico-salina (stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, ritenzione di acqua e sodio con angiotensina-aldosterone, ritenzione di acqua e sodio con aumento del volume circolante e del pre-carico)aumento del volume circolante e del pre-carico)

• Attivazione del meccanismo di Frank-Starl ing del cuore Att ivazione del meccanismo di Frank-Starl ing del cuore (aumento della lunghezza del le f ibrocel lule miocardiche, del (aumento della lunghezza del le f ibrocel lule miocardiche, del volume e della pressione ventricolare in telediastole con volume e della pressione ventricolare in telediastole con aumento del pre-carico)aumento del pre-carico)

• Ipertrof ia cardiaca (concentrica ed eccentrica)Ipertrof ia cardiaca (concentrica ed eccentrica)

• Aumento del la cessione dell 'ossigeno dal sangue ai tessuti Aumento del la cessione dell 'ossigeno dal sangue ai tessuti (aumento del difosfoglicerato degli eritrocit i e spostamento a (aumento del difosfoglicerato degli eritrocit i e spostamento a

destra del la curva di dissociazione dell '0destra del la curva di dissociazione dell '0 22) )

Rappresentazione schematica della ipotesi sui rapporti tra tensione di parete ed ipertrofia miocardica concentrica ed eccentrica Da: Grossman W et al., J. Clin. Invest. 56, 56, 1975

Possibili meccanismi attraverso cui un sovraccarico può causare un progressivo deterioramento del cuore (''miocardiopatia da sovraccarico"). Diversi meccanismi, che includono lo stiramento dei miociti attivano una risposta di crescita che dà inizio all'ipertrofia miocardica nel cuore con sovraccarico (sinistra). La stessa risposta di accrescimento può essere attivata anche dai sistemi di trasduzione che inducono la morte programmata delle cellule (apoptosi). La risposta ipertrofica al sovraccarico, che determina l'aumento in serie dei sarcomeri può anche portare a un allungamento in serie delle cellule, accelerando così il rimodellamento; l'aumento così indotto della tensione parietale, insieme al sovraccarico di per sé (destra) aumenta il consumo di energia da parte del cuore, cosa che nel cuore con sovraccarico, può accelerare la necrosi dei miociti. La ridotta portata cardiaca attiva le risposte neuroumorali (centro), cosa che, aumentando il postcarico stimolazione β-adrenergica del cuore, aumenta a sua volta il consumo di energia cardiaca Poiché diversi mediatori della risposta umorale a una caduta della portata cardiaca promuovono la crescita cellulare, anche l’attivazione neuroumarale può accelerare sia l’apoptosi sia il rimodellamento

Diagnosi differenziale dello scompenso cardiaco sistolico e dello scompenso cardiaco con normale funzione sistolica (scompenso cardiaco diastolico)Scompenso cardiaco Scompenso cardiacosistolico diastolicoCuore dilatato Ventricolo sinistro di piccole

dimensioni, ipertrofiaventricolare sinistra concentrica

Pressione arteriosa normale o bassa Ipertensione arteriosa sistemica

Ampia gamma di età; più Più comune nelle donne anzianecomune negli uomini Bassa frazione d'eiezione Frazione d'eiezione normale o

aumentataGaloppo con terzo tono Galoppo con quarto tonoDisfunzione sistolica e Disfunzione diastolica valutatadiastolica all'eco mediante diverse metodiche

ecocardiograficheTerapia ben standardizzata Terapia non ancora ben standardizzata

Prognosi sfavorevole Prognosi non altrettanto sfavorevole

Ruolo dell'ischemia miocardica Ischemia miocardica comuneimportante in casi selezionati

Schema degli eventi responsabili della comparsa di sintomatologia in presenza di

scompenso cardiaco congestizio. Si osservi che affaticamento e altri sintomi di ridotta

portata sono connessi, in primo luogo, al calo della frazione di eiezione, mentre la

presenza di edema polmonare e periferico dipende dalla ritenzione idrosalina secondaria

a ipersimpaticotonia e iperattività del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Radiografie del torace che mostrano: importante cardiomegalia in un paziente con cardiomiopatia dilatativa (a sinistra); cardiomegalia e congestione polmonare con evidenza di liquido a livello delle scissure orizzontali (a destra)

Modificazioni neuroumorali nello scompenso

cardiaco

Aumentata attività del sistema nervoso simpatico

(aumento della noradrenalina e dell'adrenalina)

Aumento dei livelli di endotelina

Aumento dei livelli di arginina e di vasopressina

Aumento dei livelli di renina e di angiotensina II

Aumento dei livelli di aldosterone

Aumento del neuropeptide Y

Aumento dei peptidi natriuretici atriale e cerebrale

Modificazioni neuroumorali nello scompenso cardiaco

Aumento diInsulinaCortisoloOrmone della crescitaFattore-a della necrosi tumoraleInterleuchina 6Peptide vasoattivo intestinaleAdrenomedullinaUrodilatina

Aumento della dopaminaAumento delle prostaglandine ad azione vasodilatatoria (PGI2, PGE2)Aumento dei peptidi ad azione vasodilatatoria (per esempio,bradichinina, callidina)_______________________________________________

_Esiste una notevole variabilità da paziente a paziente di tali

modificazioni, che possono non essere sempre presenti.

Sistema nervoso autonomo CuoreAumento della frequenza cardiacaAumento della contrattilità miocardicaAumento della velocità di rilasciamento Circolazione perifericaVasocostrizione arteriosa (aumento del postcarico)Vasocostrizione venosa (aumento del precarico)

Meccanismi di compenso nell’insufficienza cardiaca

Positivi↑ frequenza cardiaca↑ inotropismo, miglioramento della Classe portata cardiaca e della pressione di NYHA IV perfusione

NegativiProgressivo rimodellamento del ventricolosinistroIpertrofia del ventricolo sinistro aggravalo scompenso Classe↑ MVO2 , aritmie NYHA I-III↑ RVS = ↑ postcaricoRitenzione idrosalina, facilitazione delrilascio di renina, oliguria

Effetti positivi e negativi dell’ipertono simpatico nei pazienti affetti da scompenso cardiaco

Rene: renina-angiotensina-aldosterone

Vasocostrizione arteriosa (aumento del postcarico)Vasocostrizione venosa (aumento del precarico)Ritenzione idrosalina (aumento del postcarico e del precarico -aumento della contrattilità miocardica)

Altri meccanismi:Endotelina 1 (aumento pre- e postcarico)Argininvasopressina (aumento pre- e postcarico)Peptidi natriuretici atriali (riduzione postcarico)ProstaglandinePeptidi

Legge di Frank-Starling applicata al cuore:

Aumento della distensione delle fibre, del volume e della pressione telediastolici (aumento del precarico)Ipertrofia

Ridistribuzione della gittata cardiaca

Liberazione periferica di ossigeno 1. alterazione della curva di dissociazione ossigeno-emoglobina2. aumento dell'estrazione tissutale di ossigeno

Metabolismo anaerobico

Danno miocardicoDanno miocardicoo valvolareo valvolare

ATTIVAZIONE SIMPATICA NELLO SCOMPENSO CARDIACO CRONICO

Attivazione del sistema nervoso simpaticoAttivazione del sistema nervoso simpatico

Sistema renina-Sistema renina-angiotensinaangiotensina VasocostrizioneVasocostrizione Aumento dellaAumento della

frequenza e della contrattilità cardiacafrequenza e della contrattilità cardiacaCardiotossicitàCardiotossicità

direttadiretta

Ritenzione Ritenzione di liquididi liquidi

Aumento delloAumento dellostress di paretestress di parete

Aumento del fabbisogno miocardico di ossigenoAumento del fabbisogno miocardico di ossigeno

Ipertrofia miocardicaIpertrofia miocardica Riduzione della contrattilitàRiduzione della contrattilità Danno ai miocitiDanno ai miociti

MECCANISMI NEURORMONALI E MECCANISMICOMPENSATORI NELLO SCOMPENSO CARDIACO CRONICO

Ridotta funzione ventricolare/danno miocardicoRidotta funzione ventricolare/danno miocardico(per esempio, infarto miocardico, cardiomiopatia dilatatativa)(per esempio, infarto miocardico, cardiomiopatia dilatatativa)

Sistema Sistema renina-angiotensina-aldosteronerenina-angiotensina-aldosterone

• Vasocostrizione: aumento del tono simpatico, dell’angiotensina II e delle Vasocostrizione: aumento del tono simpatico, dell’angiotensina II e delle endoteline, riduzione del rilascio di ossido nitricoendoteline, riduzione del rilascio di ossido nitrico

• Ritenzione di sodio e di liquidi: aumento della vasopressina e dell’aldosteroneRitenzione di sodio e di liquidi: aumento della vasopressina e dell’aldosterone

Attivazione Attivazione del sistema simpaticodel sistema simpatico

Riduzione del volume di eiezione e della gittata cardiacaRiduzione del volume di eiezione e della gittata cardiaca

Peggioramento della condizione di scompenso cardiacoPeggioramento della condizione di scompenso cardiaco

Scompenso cardiacoScompenso cardiaco

Risposte neurormonali Risposte neurormonali

Ulteriore sovraccarico sulla parete ventricolare e dilatazione (rimodellamento), con Ulteriore sovraccarico sulla parete ventricolare e dilatazione (rimodellamento), con conseguente peggioramento della funzione ventricolareconseguente peggioramento della funzione ventricolare

ASSE RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE NELLO SCOMPENSO CARDIACO CRONICO

Substrato della renina (angiotensinogeno)Substrato della renina (angiotensinogeno)

Rilascio di aldosteroneRilascio di aldosterone

VasocostrizioneVasocostrizione

Ritenzione di sali e acquaRitenzione di sali e acqua

Aumento dell’attività simpaticaAumento dell’attività simpatica

Fegato Fegato VasiVasi CervelloCervello

Angiotensina IIAngiotensina II

Angiotensina IAngiotensina I

Enzima convertente l’angiotensina(polmoni e sistema circolatorio)

Renina(rene)

Danno miocardicoDanno miocardicoo valvolareo valvolare

Riduzione dellaRiduzione dellafunzione ventricolarefunzione ventricolare

AritmieAritmie

Riduzione dellaRiduzione dellagittata cardiacagittata cardiaca

Attivazione Attivazione dei sistemidei sistemi

neurormonalineurormonali

Inibitori dell’enzimaInibitori dell’enzimaconvertente l’angiotensinaconvertente l’angiotensina

Aumento delleAumento delleresistenze vascolariresistenze vascolari

più ritenzione di sodiopiù ritenzione di sodio

Aumento del postcaricoAumento del postcaricodel ventricolo sinistrodel ventricolo sinistro

EFFETTO DEGLI ACE-INIBITORI NELLO SCOMPENSO CARDIACO

Aspetti clinici dell’insufficienza cardiaca “anterograda” e “retrograda”

Eventi che portano, nello scompenso, alla produzione di edemi

Edema massivo delle caviglie, con bolle ed essudato sierico

SINTOMI DI SCOMPENSO CARDIACO SINTOMI DI SCOMPENSO CARDIACO SINISTROSINISTRO DispneaDispnea

OrtopneaOrtopnea Dispnea parossistica notturnaDispnea parossistica notturna Tosse notturnaTosse notturna Asma cardiacoAsma cardiaco

Riduzione della tolleranza allo sforzo fisico, Riduzione della tolleranza allo sforzo fisico, sonnolenza, astenia, pallore, sudorazione fredda, sonnolenza, astenia, pallore, sudorazione fredda, oliguria.oliguria.

Edemi decliviEdemi declivi

Cachessia e riduzione delle masse muscolari Tachicardia Pulsus alternans Dislocazione dell’itto della punta

Aumento della pressione venosa giugulare Impulso ventricolare destro Rantoli o sibili Edemi declivi Epatomegalia (dolente) Ascite

SEGNI DI SCOMPENSO CARDIACO SINISTRO SEGNI DI SCOMPENSO CARDIACO SINISTRO

E DESTROE DESTRO

Impulso ventricolare destro Aumento della pressione venosa giugulare Edemi declivi (aumento della pressione capillare venosa)

Versamenti pleurici (idrotorace) + spesso a destra (per le caratteristiche della circolazione venosa e linfatica: a dx l’azygos drena il sangue dalle vene pleuriche e dall’addome ed è tributaria dell’anonima dx che è più piccola e verticale della sinistra - ciò aumenta la pressione idrostatica-, mentre spesso a sx l’emiazygos drena solo quello delle intercostali e delle pleuriche. Inoltre, a sx, i linfatici sono tributari diretti del dotto linfatico, mentre a dx sono tributari dei linfatici polmonari)

SEGNI DI SCOMPENSO CARDIACO DESTROSEGNI DI SCOMPENSO CARDIACO DESTRO

Epatomegalia -dolente- (aumentata pressione nelle vene sovraepatiche) Ascite (aumentata pressione nelle vene sovraepatiche)

Cianosi (ipo-ossigenazione ed aumentata desaturazione Hb)

Policitemia (causata dalla ipoossigenazione del sangue e dalla aumentata sintesi di eritropoietina)

Cachessia e riduzione delle masse muscolari Tachicardia Pulsus alternans Rantoli o sibili

SEGNI DI SCOMPENSO CARDIACO DESTROSEGNI DI SCOMPENSO CARDIACO DESTRO

Sintomi e segni dell ' insufficienza cardiaca Sintomi e segni dell ' insufficienza cardiaca sinistra e loro meccanismo.sinistra e loro meccanismo.

Sintomi/segni Sintomi/segni Meccanismo Meccanismo

Scompenso "retrogrado"Scompenso "retrogrado"

Dispnea da sforzo Dispnea da sforzo Aumentata pressione retrograda per il compromessoAumentata pressione retrograda per il compromesso rilasciamento diastolico.rilasciamento diastolico.

Crepitii polmonari Crepitii polmonari Aumento della pressione telediastolica ventricolare (rantoli) Aumento della pressione telediastolica ventricolare (rantoli) sinistra con aumento pressorio retrogrado. sinistra con aumento pressorio retrogrado.

Insufficienza ventrico- Insufficienza ventrico- conseguenze dell'aumentata pressione a valle del conseguenze dell'aumentata pressione a valle del lare destra, aumentolare destra, aumento ventricolo destro.ventricolo destro.della pressione venosadella pressione venosagiugulare, epatomega-giugulare, epatomega-lialia

Sintomi e segni dell ' insufficienza cardiaca Sintomi e segni dell ' insufficienza cardiaca destra (congestizia) e loro meccanismo.destra (congestizia) e loro meccanismo.

Insufficienza ventricolare destra conseguenza della aumentata pressione a valle del Insufficienza ventricolare destra conseguenza della aumentata pressione a valle del ventricolo destro (embolia polmonare, malattie polmonari).ventricolo destro (embolia polmonare, malattie polmonari).

Sintomi/segni Sintomi/segni Meccanismo Meccanismo Scompenso "retrogrado"Scompenso "retrogrado"

Edemi decliviEdemi declivi Aumento della pressione venosa Aumento della pressione venosa Dilatazione delle vene giugulari Aumento della pressione venosaDilatazione delle vene giugulari Aumento della pressione venosa Aumento di volume del fegato Aumento della pressione venosaAumento di volume del fegato Aumento della pressione venosa CianosiCianosi Ridotta ossigenazione ed aumentata Ridotta ossigenazione ed aumentata riduzione dell’emoglobina, per stasi riduzione dell’emoglobina, per stasi Scompenso ”anterogrado”Scompenso ”anterogrado”DispneaDispnea Ridotta ossigenazione del sangue per Ridotta ossigenazione del sangue per diminuzione della perfusione polmonarediminuzione della perfusione polmonare a causa della diminuita gittata sistolica a causa della diminuita gittata sistolica del ventricolo destro)del ventricolo destro) Insufficienza “anterograda”Insufficienza “anterograda” ridotto riempimento diastolico ridotto riempimento diastolico del ventricolo sinistrodel ventricolo sinistro

Sintomi/segni Sintomi/segni Scompenso "retrogrado"Scompenso "retrogrado" DISPNEA DA SFORZO E A RIPOSO (secondo la gravità), ORTOPNEA DISPNEA DA SFORZO E A RIPOSO (secondo la gravità), ORTOPNEA DISPNEA PAROSSISTICA NOTTURNADISPNEA PAROSSISTICA NOTTURNA

Meccanismo idrodinamico:Meccanismo idrodinamico: a) Aumentata pressione telediastolica nel ventricolo a) Aumentata pressione telediastolica nel ventricolo sinistro per 1) alterato rilasciamento diastolico, 2) diminuito sinistro per 1) alterato rilasciamento diastolico, 2) diminuito

svuotamento sistolico del ventricolo.svuotamento sistolico del ventricolo. b) riduzione del gradiente pressorio atrio ventricolare b) riduzione del gradiente pressorio atrio ventricolare sinistro (sx)sinistro (sx) c) diminuzione del flusso atrio ventricolare sinistroc) diminuzione del flusso atrio ventricolare sinistro d) d) aumento del volume (distensione) dell ’atrio sxaumento del volume (distensione) dell ’atrio sx e) aumento della pressione in atrio sinistroe) aumento della pressione in atrio sinistro f) diminuzione del gradiente pressorio tra venef) diminuzione del gradiente pressorio tra vene polmonari ed atrio sinistropolmonari ed atrio sinistro g) distensione delle vene polmonari g) distensione delle vene polmonari h) aumento della pressione nelle vene e nei capillari polmonari h) aumento della pressione nelle vene e nei capillari polmonari

con superamento della pressione oncotica e mancato riassobi-mento del liquido con superamento della pressione oncotica e mancato riassobi-mento del liquido interstiziale interstiziale →→ edema interstiziale (= Crepitii polmonari) edema interstiziale (= Crepitii polmonari) →→ edema alveolare (= edema alveolare (= rantoli a medie e grosse bolle, escreato schiumoso, striato di sangue).rantoli a medie e grosse bolle, escreato schiumoso, striato di sangue).

Sintomi/segni Sintomi/segni Scompenso "retrogrado"Scompenso "retrogrado"

DISPNEA DA SFORZO E A RIPOSO (secondo la gravità), ORTOPNEA DISPNEA DA SFORZO E A RIPOSO (secondo la gravità), ORTOPNEA DISPNEA PAROSSISTICA NOTTURNADISPNEA PAROSSISTICA NOTTURNA

Altri Meccanismi Altri Meccanismi (comuni con la dispnea di origine respiratoria)(comuni con la dispnea di origine respiratoria)::

stimolazione di recettori:stimolazione di recettori: bronchiali, polmonari e dei muscoli respiratori bronchiali, polmonari e dei muscoli respiratori

attivazione del vagoattivazione del vago

attivazione del sistema nervoso somaticoattivazione del sistema nervoso somatico

attivazione dei attivazione dei chemocettori (cerebrali, carotidei ed aortici)chemocettori (cerebrali, carotidei ed aortici)

attivazione dei centri bulbariattivazione dei centri bulbari

attivazione della corteccia cerebraleattivazione della corteccia cerebrale

attivazione di recettori pleuriciattivazione di recettori pleurici

Sintomi e segni dell ' insufficienza cardiaca congestizia e loro meccanismo.

Sintomi/segni Meccanismo

Insufficienza "anterograda"

Sensazione di fatica Insufficienza "anterograda" con bassa portata agli arti, sotto sforzo cardiaca.

Estremità fredde, Vasocostrizione periferica; attivazione simpatica e pallore cutaneo e sudo- liberazione di angiotensina.razione algida

Tachicardia Attivazione simpatica; riflesso di Bainbridge.

Edemi e ritenzione di Attivazione dell'aldosterone.liquidi

Cianosi Desaturazione dell’emoglobina per stasi circolatoria

Sintomi e segni dell'insufficienza cardiaca congestizia e loro meccanismo.

Sintomi/segni Meccanismo

Metabolici-endocrini

Compromessa funzio- Insufficienza "retrograda" ed "anterograda".ne renale

Oliguria Grave ritenzione di liquido; scarsa perfusione renale.

Abbassamento del so- Secrezione di aldosterone e di vasopressina.dio del siero

Ipopotassiemia In genere prodotta dai farmaci (diuretici, farmaci simpatico-mimetici), a volte conseguenza di un eccesso di aldosterone.

Conseguenze della dilatazione atriale sinistra

Elettriche Meccanismo

Fibrillazione atriale Distensione meccanica della parete dell’atrio sinistro, con alterazioni elettrofisiologiche (fenomeno del rientro)

Conseguenze della fibrillazione atriale

Emodinamiche Meccanismo

Diminuzione della portata car- Diminuito riempimento del ventricolo diaca sinistro per l’inefficace sistole atriale.

Trombosi atriale sinistra Per ristagno di sangue nell’auricola

Embolia arteriosa periferica Distacco di frammenti di trombo

Diagnosi differenziale del lo scompenso cardiaco Diagnosi differenziale del lo scompenso cardiaco sistol ico e del lo scompenso cardiaco con normale sistol ico e del lo scompenso cardiaco con normale funzione sistol ica (scompenso cardiaco diastol ico)funzione sistol ica (scompenso cardiaco diastol ico)

Scompenso cardiaco sistol icoScompenso cardiaco sistol icoCuore dilatato

Pressione arteriosa normale o bassa

Ampia gamma di età; più comune negl i uomini

Bassa frazione d'eiezione

Galoppo con terzo tono

Disfunzione sistol ica e diastol ica al l 'eco

Terapia ben standardizzata

Prognosi sfavorevole

Ruolo dell ' ischemia miocardica importante in casi selezionati

Scompenso cardiaco diastol icoScompenso cardiaco diastol icoVentr icolo sinistro di piccole dimensioni,

ipertrofia ventr icolare sinistra concentr ica

Ipertensione arter iosa sistemica

Più comune nel le donne anziane

Frazione d'eiezione normale o aumentata

Galoppo con quarto tono

Disfunzione diastol ica valutatamediante diverse metodiche

Terapia non ancora ben stardardizzata

Prognosi non altrettanto sfavorevole

Ischemia miocardica comune

FUNZIONE DEL RENE

1. Escrezione di urea e creatinina (prodotti

catabolici non volatili)

2. Omeostasi del volume dei liquidi corporei

e dei vari soluti (Na+, K+, Pi+, Mg++)

3. Controllo dell’equilibrio acido-base

4. Degradazione e sintesi di ormoni (renina,

1,25 diidrocolecalciferolo, eritropoietina)

INSUFFICIENZA RENALE

1. ACUTA

2. CRONICA

3. UREMIA

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA (I.R.A)

Improvviso venir meno delle

molteplici funzioni del rene come

organo emuntorio ed omeostatico

con OLIGO ANURIA (non sempre),

IPERCREATININEMIA ed IPERA-

ZOTEMIA.

INSUFFICIENZA RENALE CRONICAI.R.C.

Graduale venir meno delle

organo emuntorio ed omeostatico (a causa di una perdita progressiva dei nefroni funzio-

nanti) con POLIURIA IPOSTENURI-

CA, IPERCREATININEMIA e IPER-

AZOTEMIA.

UREMIA

Fase terminale dell’Insufficienza Renale

Cronica, con complicanze tipiche: anemia,

gastrite con nausea e vomito, emorragie,

pericardite, osteopatia, alterazioni metabo-

liche ed ormonali multiple

CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA DELLA

•I.R.A prerenale: ipoperfusione renale

senza danno parenchimale (iniziale)

•I.R.A renale o organica: danno renale

parenchimale

•I.R.A postrenale: ostacolo meccanico al

deflusso urinario

CAUSE DI INSUFFICIENZA RENALE ACUTA PRERENALE

C)Ridotta perfusione renale da insufficienza cardio-circolatoria

Insufficienza cardiaca (Infarto del miocardio)Shock setticoEndocardite

C)Ridotta perfusione renale per riduzione improvvisa della volemia

Disidratazione (vomito e diarrea, febbre)EmorragiePerdita di plasma (ustioni, occlusione intestinale, peritonite, traumi)

D)Iperproduzione di cataboliti azotati

Gravi emorragie digestiveCrisi emoglobinuriche

D)Ridotta perfusione renale per “sequestro” di sangue

Sindrome nefrosicaCirrosi epaticaScompenso cardiaco congestizio

CAUSE DI INSUFFICIENZA RENALE ORGANICA

A)Glomerular

B)Tubulari

C)Interstiziali

D)Vascolari

Glomerulonefriti

Glomerulonefrosi

Congenite

Necrosi tubulare acuta

Pielonefrite

Nefrite da farmaci, da raggi, da rigetto

Tubercolosi renale

Nefrosclerosi arteriolare(nefropatia ipertensiva)

Ipertensione renovascolare

Classe DescrizioneClasse Descrizione2.2. Nefrotossine, azione chimica Nefrotossine, azione chimica

diretta sul nefronediretta sul nefrone

3.3. Malattia da ipersensibilità che Malattia da ipersensibilità che si manifesta come sindrome si manifesta come sindrome nefrotica o nefriticanefrotica o nefritica

4.4. Reazioni da ipersensibilità che Reazioni da ipersensibilità che si manifestano come angioiti si manifestano come angioiti o vasculitio vasculiti

5.5. Nefrotossicità cronica con Nefrotossicità cronica con andamento lentoandamento lento

6.6. Tossine che aggravano una Tossine che aggravano una pre-esistente o coesistente pre-esistente o coesistente affezione renale di altra affezione renale di altra eziologia, o che eziologia, o che predispongono ad alcune predispongono ad alcune malattie come le pielonefritimalattie come le pielonefriti

EsempioEsempio

Bicloride di mercurioBicloride di mercurio

Amino nucleosidi e nefroallergeniAmino nucleosidi e nefroallergeni

SulfamidiciSulfamidici

Nefropatia da piomboNefropatia da piombo

Diuretici precipitanti ipokaliemia o Diuretici precipitanti ipokaliemia o nefropatia iperuricemica; lassativi nefropatia iperuricemica; lassativi precipitanti ipokaliemia e pielonefritiprecipitanti ipokaliemia e pielonefriti

SOSTANZE NEFROTOSSICHE

TEORIE SULLA PATOGENESI DELLA I.R.A

c) Ostruzione dei tubuli (cilindri epiteliali)

e) Costrizione dell’arteriola afferente e dilatazione della efferente

g) Diffusione della preurina dal tubulo all’interstizio

CAUSE DI INSUFFICIENZA RENALE ACUTA POSTRENALE

Calcolosi renaleNeoplasie urinarie o extrauterineIpertrofia prostaticaFibrosi retroperitonealeStenosi uretrali

SINTOMI DELL’ I. R. A.

OLIGURIA < 500 ml/die

ANURIA

EMATURIA micro,macro

GLICOSURIA

IPERAZOTEMIA 60-70 mg%

IPERCREATININEMIA (4-5 mg%)

ALTERAZIONI ELETTROLITICHE Na+ K + (ECG)

Ca++ Mg++ Pi SO4 pH

Acidosi metabolica

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL’ I. R. A.

I.R.A FUNZIONALE O PRERENALE: Urine ad ALTO

peso specifico ed osmolarità

I.R.A PARENCHIMALE OD ORGANICA: Urine a

BASSO peso specifico ed osmolarità

CONSEGUENZE DELL’OLIGURIA

IPERIDRATAZIONE EXTRACELLULARE -> EDEMA

EMODILUIZIONE -> OSMOLARITA’ PLASMATICA PROTIDEMIA

NATRIEMIA (iponatriemia spuria e/o vera)

IPERTENSIONE ARTERIOSA -> EDEMA POLMONARE ACUTO

CEFALEA – DISTURBI NEUROLOGICI

(sonnolenza, coma, euforia, agitazione psicomotoria)

PATOGENESI DELLA IPERPOTASSIEMIA NELLA INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

d) DIMINUITA ESCREZIONE TUBULARE

f) ACIDOSI (meccanismo presente anche nell’uremia: VFG <5

ml/min)

SINTOMI DELL’IRC E DELL’UREMIA

Stadi:

•IRC iniziale: VFG 100-60 ml/min; compenso biochimico metabolico ed assenza di sintomi clinici.

•IRC moderata: VFG 60- 30 ml/min; inizio ritenzione azotata (ipercreatininemia, iperazotemia), poliuria, nicturia, astenia.

•IRC grave: VFG 30-15 ml/min; scompenso biochimico metabolico

•IRC avanzata: VFG 15-10 ml/min; segni iniziali di uremia

IRC terminale: VFG <10 ml/min; fase uremica

FATTORI DI PROGRESSIONE DELL’INSUFFICIENZA RENALE

•DISLIPIDEMIA

•IPERFILTRAZIONE

•ALTERAZIONE DEL PRODOTTO CALCIO FOSFORO

•IPERFOSFATEMIA

•PROTEINURIA

Rapporto albumina/creatinina nelle urine ACR, gm/mol,

<1.1 normale

1.1-3.3 sospetto

3.4-33 microalbuminuria

34+ albuminuria franca

- 34-99: moderata

- 100-199: grave

- 200+: intensa

SINTOMI DELL’IRC E DELL’UREMIA (1)

NEUROLOGICI

STANCHEZZASONNOLENZACEFALEAPSICOSIANSIAPARESTESIEMIALGIEDEBOLEZZA MUSCOLARE

EMATOLOGICI

ANEMIAEMOLISISANGUINAMENTIPIASTRINOPENIA

GASTROINTESTINALI

ANORESSIANAUSEAVOMITODIARREAULCERAZIONI MUCOSE

CARDIOVASCOLARI

IPERTENSIONESCOMPENSO CARDIACOPERICARDITEMIOCARDITE

CUTANEI

PALLOREPIGMENTAZIONEPRURITOECCHIMOSICALCIFICAZIONI

SCHELETRICI

OSTEODISTROFIA

ENDOCRINO-METABOLICI

IPERPARATIROIDISMOAMENORREAINFERTILITA’IMPOTENZAIPERGLICEMIAIPERLIPEMIA

URINARI

NICTURIAPOLIURIAANURIA

PATOGENESI DEI SINTOMI DELL’IRC E DELL’UREMIA (1)

1. Tossicità

3. Deplezione dei nutrienti

Fenoli, Guanidina, Indoli (Neurologici)

Fosfati e solfati* (folati ;iperparatiroidismo)

Amine alifatiche (acetilazione epatica ,farmaci)

A) Malnutrizione calorica (per nausea e vomito)B) Perdita di proteine (edemi, anemia,

neuropatia) C) Perdita di folati (anemia, neuropatia)D) Ridotta sintesi di somatomedina, vitamina D,

eritropoietina

*Gli acidi sulfidrilici, come gli altri acidi non volatili devono essere eliminati dal rene, attra-verso i tamponi. La principale sorgente di acidi sulfidrilici è la metionina,che deriva dal metaolismo dell’omocisteina. La trasformazione dell’omocisteina in metionina è essenzialeper il corretto metabolismo dei folati. Se la trasformazione è ralllentata per feed back negativo,i folati potrebbero risultare carenti.

• Aumentata sintesi o ridotta degradazione dei composti bioattivi

a) Vitamina A -> irritabilità, prurito

b) Cortisolo -> catabolismo intolleranza glucosio ipertensione

c) Gastrina -> emorragie gastriche

d) Insulina -> sintesi epatica di trigliceridi

e) Paratormone -> osteodistrofia, calcificazione dei tessuti molli

f) Fattore natriuretico atriale -> altera il trasporto del Na a livello

cellulare

PATOGENESI DEI SINTOMI EMATOLOGICI DELL’IRC E DELL’UREMIA

• ANEMIA (NORMOCROMICA E NORMOCITICA)

a) Deficit di eritropoietina

b) Intossicazione da alluminio (anemia microcitica)

c) Fibrosi del midollo osseo (aumento paratormone)

d) Emolisi (da cause extracorpuscolari)

e) Emorragie gastrointestinali

f) Ipersplenismo (raro)

g) Carenza di folati

h) Alterazioni dell’emostasi

• PREDISPOSIZIONE ALLE INFEZIONI

a) Ridotta funzione chemiotattica dei leucociti

b) Linfocitopenia

c) Difettosa barriera mucosale

PATOGENESI DEI SINTOMI GASTROENTERICI DELL’IRC E DELL’UREMIA

• GASTRITE

a) Alterazioni della barriera gastrica (depositi di urea)

b) Ipergastrinemia

PATOGENESI DEI SINTOMI CARDIOVASCOLARI DELL’IRC E DELL’UREMIA

• IPERTENSIONE ARTERIOSA E CARDIOPATIA UREMICA

a) Ritenzione di fluidi (aumento pressione idrostatica)

b) Ipertensione arteriosa (eccetto le forme sodio disperdenti)

c) Aumento della fibrosi miocardica

d) Aumento permeabilità alveolo capillare

e) Pericardite (tossine uremiche)

PATOGENESI DEI SINTOMI SCHELETRICI DELL’IRC E DELL’UREMIA

• OSTEOPATIA UREMICA

a) Iperparatiroidismo terziario

PATOGENESI DELL’IPER-PARATIROIDISMO DELL’IRC E DELL’UREMIA

a) Iperfosfatemia (diminuita escrezione tubulare)

b) Ipocalcemia (aumentato deposito di CaPi nell’osso per maggiore

disponibilità di Pi)

c) Diminuita sensibilità del recettore osseo al PTH

d) Diminuita idrossilazione della Vit. D

CONSEGUENZE DELL’IPER-PARATIROIDISMO NELL’IRC E DELL’UREMIA

• OSTEOMALACIA

•CALCIFICAZIONI DELLE PARTI MOLLI (vasi, miocardio, occhi)

•MIOPATIE

PATOGENESI DELL’IPOCALCEMIA NELL’IRC E NELL’UREMIA

a) IPERFOSFATEMIA (aumenta il deposito del complesso CaPi

nell’osso e nei tessuti molli)

d) IPO-IDROSSILAZIONE DELLA VIT. D

g) RESISTENZA DELL’OSSO ALL’AZIONE DEL PARATORMONE

PATOGENESI DEI SINTOMI METABOLICI DELL’IRC E DELL’UREMIA

• INTOLLERANZA GLUCIDICA

a) Resistenza Periferica all’Insulina

b) Deficit Intracellulare di potassio

c) Acidosi Metabolica

d) Aumentati livelli di:

a) glucagone

b) catecolamine

d) prolattina

i) Tossine uremiche

NB. Nei diabetici insulino dipendenti, l’iperinsulinemia (dovuta alla ridotta degradazione renale dell’ormone) riduce la richiesta di somministrzione esogena di insulina.

PATOGENESI DEI SINTOMI NEUROMUSCOLARI DELL’IRC E DELL’UREMIA

Neuropatia periferica

Sindrome delle gambe senza riposo Iporeflessia

MECCANISMI

Alterazioni del metabolismo della Vit. B12 Intossicazione da alluminio (usato come tampone) Tossine non dializzabili

PATOGENESI DELLA DISLIPIDEMIA NELLA SINDROME NEFROSICA

c) Aumentata secrezione di LDL dal fegato

d) Aumentata secrezione di VLDL dal fegato

e) Ridotto catabolismo delle LDL, per diminuzione della LCAT

f) Ridotto catabolismo delle VLDL per perdita della lipoprotein lipasi

SINDROME EPATORENALE

Forma di insufficienza renale acuta funzionale con rapido aumentodella creatininemia e importante ritenzione di sodio ed oliguria. Il rene risulta funzionalmente ed istologicamente normale.

MECCANISMI

Emodinamici: Shunt del flusso verso i glomeruli iuxtacorticali Riduzione del flusso renale per la compressione meccanica esercitata dall’ascite.

Umorali: Vasocostrizione causata dalle prostacicline e dal trombos- sano.

FUNZIONE DEL RENE

1. Escrezione di urea e creatinina (prodotti

catabolici non volatili)

2. Omeostasi del volume dei liquidi corporei

e dei vari soluti (Na+, K+, Pi+, Mg++)

3. Controllo dell’equilibrio acido-base

4. Degradazione e sintesi di ormoni (renina,

1,25 diidrocolecalciferolo, eritropoietina)

INSUFFICIENZA RENALE

1. ACUTA

2. CRONICA

3. UREMIA

Improvviso venir meno delle

organo emuntorio ed omeostatico

con OLIGO ANURIA (non sempre),

IPERCREATININEMIA ed IPERA-

ZOTEMIA.

INSUFFICIENZA RENALE CRONICAI.R.C.

Graduale venir meno delle

organo emuntorio ed omeostatico (a causa di una perdita progressiva dei nefroni funzio-

nanti) con POLIURIA IPOSTENURI-

CA, IPERCREATININEMIA e IPER-

AZOTEMIA.

UREMIA

Fase terminale dell’Insufficienza Renale

Cronica, con complicanze tipiche: anemia,

gastrite con nausea e vomito, emorragie,

pericardite, osteopatia, alterazioni metabo-

liche ed ormonali multiple

CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA DELLA

•I.R.A prerenale: ipoperfusione renale

senza danno parenchimale (iniziale)

•I.R.A renale o organica: danno renale

parenchimale

•I.R.A postrenale: ostacolo meccanico al

deflusso urinario

C)Ridotta perfusione renale da insufficienza cardio-circolatoria

Insufficienza cardiaca (Infarto del miocardio)Shock setticoEndocardite

C)Ridotta perfusione renale per riduzione improvvisa della volemia

Disidratazione (vomito e diarrea, febbre)EmorragiePerdita di plasma (ustioni, occlusione intestinale, peritonite, traumi)

D)Iperproduzione di cataboliti azotati

Gravi emorragie digestiveCrisi emoglobinuriche

D)Ridotta perfusione renale per “sequestro” di sangue

Sindrome nefrosicaCirrosi epaticaScompenso cardiaco congestizio

CAUSE DI INSUFFICIENZA RENALE ORGANICA

A)Glomerular

B)Tubulari

C)Interstiziali

D)Vascolari

Glomerulonefriti

Glomerulonefrosi

Congenite

Necrosi tubulare acuta

Pielonefrite

Nefrite da farmaci, da raggi, da rigetto

Tubercolosi renale

Nefrosclerosi arteriolare(nefropatia ipertensiva)

Ipertensione renovascolare

Classe DescrizioneClasse Descrizione2.2. Nefrotossine, azione chimica Nefrotossine, azione chimica

diretta sul nefronediretta sul nefrone

3.3. Malattia da ipersensibilità che Malattia da ipersensibilità che si manifesta come sindrome si manifesta come sindrome nefrotica o nefriticanefrotica o nefritica

4.4. Reazioni da ipersensibilità che Reazioni da ipersensibilità che si manifestano come angioiti si manifestano come angioiti o vasculitio vasculiti

5.5. Nefrotossicità cronica con Nefrotossicità cronica con andamento lentoandamento lento

6.6. Tossine che aggravano una Tossine che aggravano una pre-esistente o coesistente pre-esistente o coesistente affezione renale di altra affezione renale di altra eziologia, o che eziologia, o che predispongono ad alcune predispongono ad alcune malattie come le pielonefritimalattie come le pielonefriti

EsempioEsempio

Bicloride di mercurioBicloride di mercurio

Amino nucleosidi e nefroallergeniAmino nucleosidi e nefroallergeni

SulfamidiciSulfamidici

Nefropatia da piomboNefropatia da piombo

Diuretici precipitanti ipokaliemia o Diuretici precipitanti ipokaliemia o nefropatia iperuricemica; lassativi nefropatia iperuricemica; lassativi precipitanti ipokaliemia e pielonefritiprecipitanti ipokaliemia e pielonefriti

SOSTANZE NEFROTOSSICHE

TEORIE SULLA PATOGENESI DELLA I.R.A

c) Ostruzione dei tubuli (cilindri epiteliali)

e) Costrizione dell’arteriola afferente e dilatazione della efferente

g) Diffusione della preurina dal tubulo all’interstizio

CAUSE DI INSUFFICIENZA RENALE ACUTA POSTRENALE

Calcolosi renaleNeoplasie urinarie o extrauterineIpertrofia prostaticaFibrosi retroperitonealeStenosi uretrali

SINTOMI DELL’ I. R. A.

OLIGURIA < 500 ml/die

ANURIA

EMATURIA micro,macro

GLICOSURIA

IPERAZOTEMIA 60-70 mg%

IPERCREATININEMIA (4-5 mg%)

ALTERAZIONI ELETTROLITICHE Na+ K + (ECG)

Ca++ Mg++ Pi SO4 pH

Acidosi metabolica

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELL’ I. R. A.

I.R.A FUNZIONALE O PRERENALE: Urine ad ALTO

peso specifico ed osmolarità

I.R.A PARENCHIMALE OD ORGANICA: Urine a

BASSO peso specifico ed osmolarità

CONSEGUENZE DELL’OLIGURIA

IPERIDRATAZIONE EXTRACELLULARE -> EDEMA

EMODILUIZIONE -> OSMOLARITA’ PLASMATICA PROTIDEMIA

NATRIEMIA (iponatriemia spuria e/o vera)

IPERTENSIONE ARTERIOSA -> EDEMA POLMONARE ACUTO

CEFALEA – DISTURBI NEUROLOGICI

(sonnolenza, coma, euforia, agitazione psicomotoria)

PATOGENESI DELLA IPERPOTASSIEMIA NELLA INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

d) DIMINUITA ESCREZIONE TUBULARE

f) ACIDOSI (meccanismo presente anche nell’uremia: VFG <5

ml/min)

SINTOMI DELL’IRC E DELL’UREMIA

Stadi:

•IRC iniziale: VFG 100-60 ml/min; compenso biochimico metabolico ed assenza di sintomi clinici.

•IRC moderata: VFG 60- 30 ml/min; inizio ritenzione azotata (ipercreatininemia, iperazotemia), poliuria, nicturia, astenia.

•IRC grave: VFG 30-15 ml/min; scompenso biochimico metabolico

•IRC avanzata: VFG 15-10 ml/min; segni iniziali di uremia

IRC terminale: VFG <10 ml/min; fase uremica

FATTORI DI PROGRESSIONE DELL’INSUFFICIENZA RENALE

•DISLIPIDEMIA

•IPERFILTRAZIONE

•ALTERAZIONE DEL PRODOTTO CALCIO FOSFORO

•IPERFOSFATEMIA

•PROTEINURIA

Rapporto albumina/creatinina nelle urine ACR, gm/mol,

<1.1 normale

1.1-3.3 sospetto

3.4-33 microalbuminuria

34+ albuminuria franca

- 34-99: moderata

- 100-199: grave

- 200+: intensa

NEUROLOGICI

STANCHEZZASONNOLENZACEFALEAPSICOSIANSIAPARESTESIEMIALGIEDEBOLEZZA MUSCOLARE

EMATOLOGICI

ANEMIAEMOLISISANGUINAMENTIPIASTRINOPENIA

GASTROINTESTINALI

ANORESSIANAUSEAVOMITODIARREAULCERAZIONI MUCOSE

CARDIOVASCOLARI

IPERTENSIONESCOMPENSO CARDIACOPERICARDITEMIOCARDITE

CUTANEI

PALLOREPIGMENTAZIONEPRURITOECCHIMOSICALCIFICAZIONI

SCHELETRICI

OSTEODISTROFIA

ENDOCRINO-METABOLICI

IPERPARATIROIDISMOAMENORREAINFERTILITA’IMPOTENZAIPERGLICEMIAIPERLIPEMIA

URINARI

NICTURIAPOLIURIAANURIA

1. Tossicità

3. Deplezione dei nutrienti

Fenoli, Guanidina, Indoli (Neurologici)

Fosfati e solfati* (folati ;iperparatiroidismo)

Amine alifatiche (acetilazione epatica ,farmaci)

A) Malnutrizione calorica (per nausea e vomito)B) Perdita di proteine (edemi, anemia,

neuropatia) C) Perdita di folati (anemia, neuropatia)D) Ridotta sintesi di somatomedina, vitamina D,

eritropoietina

*Gli acidi sulfidrilici, come gli altri acidi non volatili devono essere eliminati dal rene, attra-verso i tamponi. La principale sorgente di acidi sulfidrilici è la metionina,che deriva dal metabolismo dell’omocisteina. La trasformazione dell’omocisteina in metionina è essenzialeper il corretto metabolismo dei folati. Se la trasformazione è ralllentata per feed back negativo,i folati potrebbero risultare carenti.

• Aumentata sintesi o ridotta degradazione dei composti bioattivi

a) Vitamina A -> irritabilità, prurito

b) Cortisolo -> catabolismo intolleranza glucosio ipertensione

c) Gastrina -> emorragie gastriche

d) Insulina -> sintesi epatica di trigliceridi

e) Paratormone -> osteodistrofia, calcificazione dei tessuti molli

f) Fattore natriuretico atriale -> altera il trasporto del Na a livello

cellulare

• ANEMIA (NORMOCROMICA E NORMOCITICA)

a) Deficit di eritropoietina

b) Intossicazione da alluminio (anemia microcitica)

c) Fibrosi del midollo osseo (aumento paratormone)

d) Emolisi (da cause extracorpuscolari)

e) Emorragie gastrointestinali

f) Ipersplenismo (raro)

g) Carenza di folati

h) Alterazioni dell’emostasi

• PREDISPOSIZIONE ALLE INFEZIONI

a) Ridotta funzione chemiotattica dei leucociti

b) Linfocitopenia

PATOGENESI DEI SINTOMI GASTROENTERICI DELL’IRC E DELL’UREMIA

• GASTRITE

a) Alterazioni della barriera gastrica (depositi di urea)

b) Ipergastrinemia

PATOGENESI DEI SINTOMI CARDIOVASCOLARI DELL’IRC E DELL’UREMIA

• IPERTENSIONE ARTERIOSA E CARDIOPATIA UREMICA

a) Ritenzione di fluidi (aumento pressione idrostatica)

b) Ipertensione arteriosa (eccetto le forme sodio disperdenti)

c) Aumento della fibrosi miocardica

d) Aumento permeabilità alveolo capillare

e) Pericardite (tossine uremiche)

PATOGENESI DEI SINTOMI SCHELETRICI DELL’IRC E DELL’UREMIA

a) Iperparatiroidismo terziario

PATOGENESI DELL’IPER-PARATIROIDISMO DELL’IRC E DELL’UREMIA

a) Iperfosfatemia (diminuita escrezione tubulare)

b) Ipocalcemia (aumentato deposito di CaPi nell’osso per maggiore

disponibilità di Pi)

c) Diminuita sensibilità del recettore osseo al PTH

d) Diminuita idrossilazione della Vit. D

CONSEGUENZE DELL’IPER-PARATIROIDISMO NELL’IRC E DELL’UREMIA

• OSTEOMALACIA

•CALCIFICAZIONI DELLE PARTI MOLLI (vasi, miocardio, occhi)

•MIOPATIE

PATOGENESI DELL’IPOCALCEMIA NELL’IRC E NELL’UREMIA

a) IPERFOSFATEMIA (aumenta il deposito del complesso CaPi

nell’osso e nei tessuti molli)

d) IPO-IDROSSILAZIONE DELLA VIT. D

g) RESISTENZA DELL’OSSO ALL’AZIONE DEL PARATORMONE

PATOGENESI DEI SINTOMI METABOLICI DELL’IRC E DELL’UREMIA

• INTOLLERANZA GLUCIDICA

a) Resistenza Periferica all’Insulina

b) Deficit Intracellulare di potassio

c) Acidosi Metabolica

d) Aumentati livelli di:

a) glucagone

b) catecolamine

d) prolattina

i) Tossine uremiche

NB. Nei diabetici insulino dipendenti, l’iperinsulinemia (dovuta alla ridotta degradazione renale dell’ormone) riduce la richiesta di somministrzione esogena di insulina.

PATOGENESI DEI SINTOMI NEUROMUSCOLARI DELL’IRC E DELL’UREMIA

Neuropatia periferica

Sindrome delle gambe senza riposo Iporeflessia

MECCANISMI

Alterazioni del metabolismo della Vit. B12 Intossicazione da alluminio (usato come tampone) Tossine non dializzabili

PATOGENESI DELLA DISLIPIDEMIA NELLA SINDROME NEFROSICA

c) Aumentata secrezione di LDL dal fegato

d) Aumentata secrezione di VLDL dal fegato

e) Ridotto catabolismo delle LDL, per diminuzione della LCAT

f) Ridotto catabolismo delle VLDL per perdita della lipoprotein lipasi

SINDROME EPATORENALE

Forma di insufficienza renale acuta funzionale con rapido aumentodella creatininemia e importante ritenzione di sodio ed oliguria. Il rene risulta funzionalmente ed istologicamente normale.

MECCANISMI

Emodinamici: Shunt del flusso verso i glomeruli iuxtacorticali Riduzione del flusso renale per la compressione meccanica esercitata dall’ascite.

Umorali: Vasocostrizione causata dalle prostacicline e dal trombos- sano.

INSUFFICIENZA EPATICA

CAUSE DI INSUFFICIENZA EPATICA

Parenchimali Infettive Cirrosi Infiltrazioni Lesioni occupanti spazio Epato-biliari Calcolosi Colangite

Vascolari Scompenso Cardiaco Congestizio Trombosi vena epatica Trombosi della vena porta

La cirrosi è una malattia La cirrosi è una malattia cronica degenerativa, in cui i cronica degenerativa, in cui i normali epatociti vengono normali epatociti vengono distrutti e sostituiti da tessuto distrutti e sostituiti da tessuto fibrosofibroso

La perdita della funzione La perdita della funzione epatica normale porta epatica normale porta all’alterazione della capacità all’alterazione della capacità del fegato di detossificare del fegato di detossificare farmaci e tossinefarmaci e tossine

Cosa è la Cirrosi?Cosa è la Cirrosi?

Cirrosi EpaticaCirrosi Epatica

Eziologia delle forme più frequenti di cirrosi Eziologia delle forme più frequenti di cirrosi epaticaepatica

Virus B e C dell’epatite (HBV, HCV)Virus B e C dell’epatite (HBV, HCV) EsotossicaEsotossica

Alcool (alcoholic liver disease)Alcool (alcoholic liver disease) Farmaci Farmaci

AutoimmunitàAutoimmunità Epatite autoimmune tipo I (ANA e ASMA Epatite autoimmune tipo I (ANA e ASMA

positiva)positiva) Epatite autoimmune tipo II (anti-LKM Epatite autoimmune tipo II (anti-LKM

positiva)positiva) Cirrosi biliare primitivaCirrosi biliare primitiva Colangite sclerosanteColangite sclerosante DismetabolismoDismetabolismo

Glicidico-lipidico (steatosi epatica non alcolica)Glicidico-lipidico (steatosi epatica non alcolica) Marziale (emocromatosi primitiva e Marziale (emocromatosi primitiva e

secondaria)secondaria) Cupreico (morbo di Wilson)Cupreico (morbo di Wilson) Deficit di Deficit di αα11-antitripsina-antitripsina

CriptogeneticaCriptogenetica

Stages Leading to CirrhosisStages Leading to Cirrhosis

Progressione della FibrosiProgressione della Fibrosi

ANOMALIE DEL METABOLISMO DELLE PROTEINE

Il fegato è la sede più importante della interconversione degli ami-noacidi. IL fegato per sintetizzare proteine utilizza aminoacidi prove-nienti dalla dieta, dal turnover del muscolo e dalla neosintesi . La mag-gior parte degli aminoacidi che proviene dal circolo portale vienecatabolizzata in urea (eccetto quelli a catena ramificata).

Gli aminoacidi sono utilizzati dal fegato per sintetizzare le proteine e-patiche intracellulari, le proteine plasmatiche, e proteine speciali:glutatione, glutamine, taurina, carnosina e creatina.

L’insufficienza epatica si riflette in una alterata concentrazione plasma-tica degli aminoacidi.

ALTERAZIONI DEGLI AMINOACIDI

Gli aminoacidi aromatici ( abitualmente metabolizzati dalfegato) la metionina ad es. sono aumentati nel plasma.

Gli aminoacidi aromatici a catena lunga (utilizzati dal mu-scolo) sono normali o diminuiti.

Processi metabolici coinvolti nel catabolismo: Transaminazione: (un gruppo aminico è trasferito da un aminoacido ad un Ketoacido - ingresso nel metab. Glucidico e lipidico) Deaminazione ossidativa: Conversione degli aminoacidi in Ketoacidied ammoniaca. L’ammoniaca è trasformata in urea nel ciclo di Krebs - Henseleit.

Diminuzione dell’urea plasmatica (a meno che non concomiti insufficienza renale. L’ureadiffonde per il 25% nell’intestino, dove è trasformata in NH3dalla ureasi batterica)

Cause di Aumento dell’ NH3

1) per aumentata produzione nell’intestino dalla deaminazione batterica degli aminoacidi non assorbiti, da quelli provenientidalla dieta, dalle cellule esfoliate, da emazie per emorragie ga-stroenteriche.

2) NH3 è prodotta dal rene per deaminazione della glutamina. In caso di insufficienza renale, l’urea aumenta ed aumenta la trasformazione intestinale in NH3)

ALTERAZIONI DEGLI AMINOACIDI

3) Diminuzione della produzione epatica di urea

4) Alcalosi (per iperventilazione ed ipoKaliemia) La scarsa dis- ponibilità di H+ non permette di eliminare NH3 sot- to forma di NH4

5) L’ipokaliemia di per sé comporta un aumento della produzione di NH3

6) Presenza di shunt porto-sistemici

CAUSE DI IPERAMMONIEMIA

PROTEINE PRODOTTE DAL FEGATO

ALBUMINE (diminuiscono)

GLICOPROTEINE CERULOPLASMINA (spesso aumentata) ALFA1 ANTITRIPSINA ALFA E BETA GLOBULINE

FIBRINOGENO (aumentato ma spesso di struttura anomala)

FATTORI DELLA COAGULAZIONE (II (protrombina,V, VII, IX e X (tutti fattori, tranne il V, Vit. K dipendenti)

PROTEINE DELLA FASE ACUTA

Proteina C Reattiva

Aptoglobina

Ceruloplasmina

Transferrina

NB Queste proteine risultano, a volte, aumentate nel circolo,ma spesso risultano strutturalmente alterate, come nel casodel fibrinogeno

FUNZIONE DETOSSIFICANTE DEL FEGATO

Reazione della fase 1

OssidazioneRiduzioneIdrossilazioneSulfoossidazione

DeaminazioneDealkilazioneMetilazione

Queste reazioni portano alla inattivazione (barbiturici e benzodiaze-pine) ma spesso anche all’attivazione (cortisone in cortisolo e pred-nisone in prednisolone + attivi) ed alla variazione dell’effetto (l’imi-pramina - un depressivo- in dismetilimipramina - un antidepressi-vo -) di farmaci. Lo stesso avviene per alcune sostanze cancerogene.

NB. Gli enzimi che partecipano a queste reazioni sono indotti dall’alcool, barbiturici, aloperidolo (Halcion).

FUNZIONE DETOSSIFICANTE DEL FEGATO

Reazione della fase 2

Comportano la trasformazione delle sostanze nei loro derivati:

GlucuronatiSolfatatiAcetilatiTaurinatiGlicinati

Queste reazioni possono seguire quelle della fase 1 o possonoprocedere indipendentemente.Per il loro intervento, sostanze liposolubili vengono trasformatein idrosolubili.

METABOLISMO DEGLI ORMONI

Insulina:Glucagone:

Tiroxina e triiodotironina : deiodate

glucocorticoidi: aldosterone:

Testosterone: metaboliz. in androsterone, solfatato → urine

Estrogeni: Estradiolo → estriolo ed estrone, solfatato → urine

Inat. per deaminazione o proteolisi

Ridotti a tetraidroderivati, poi glucoronati

CONSEGUENZE DELLE ALTERAZIONI METABOLICHE DI ANDROGENI ED ESTROGENI

Angiomi: “Spider nevi”Perdita di peli ascellari e pubiciAtrofia testicolareGinecomastia (shunt porto sistemico di testosterone e andro- stenedione e conversione in periferia in estradiolo ed estrone. Inoltre, negli alcolisti l’effetto femminilizzante dell’alcool è dovuto ad una sua azione diretta sull’asse gonado-pituitarico-ipota- lamico, che porta alla riduzione di testosterone. A questi effetti vanno aggiunti quelli determinati dalla somministrazione di spironolattone.Alterazioni della capacità secretoria del fegato (gli estrogeni, anche i contraccettivi, interferiscono con l’escrezione di bilirubina coniugata ed aumentano la fosfatasi alcalina.

METABOLISMO DEI LIPIDIAcidi grassi e Trigliceridi

In condizioni normali il fegato esterifica a trigliceridi gli acidigrassi che derivano dal tessuto adiposo e dalla dieta.Gli acidi grassi possono anche essere esterificati con il cole-sterolo, incorporati nei fosfolipidi o ossidati a CO2 o corpichetonici.

Alcuni acidi grassi (quelli saturi soprattutto) vengono sinte-tizzati nel fegato.

La maggior parte dei trigliceridi è destinata alla secrezione.Perché ciò avvenga, è necessario che essi vengano conver-titi in lipoproteine (attraverso il legame con apoproteine. Sela sintesi proteica è alterata - insuf. Epatica, malnutrizione,tetraci-cline, la secrezione epatica di trigliceridi è alterata.)

L’alcool causa steatosi epatica (accumulo di trigliceridi) inter-ferendo con qualsiasi delle vie metaboliche appena descritte.

METABOLISMO DEI LIPIDIColesterolo

Il colesterolo e gli acidi biliari sono sintetizzati nel fegato (il cole-terolo anche nel surrene, cute, intestino, gonadi, aorta).

La 3-idrossi-3-metilglutaril coenzimaA reduttasi (HMG-CoA) redut-tasi è l’enzima limitante.

Il colesterolo esiste sia in forma libera che esterificato con itrigliceridi che nelle β-lipoproteine (LDL) e α-lipoproteine (HDL).

Sia il plasma che il fegato contengono LCAT che converte ilcolesterolo libero in esterificato nelle HDL, usando apoA-1 come cofattore.

Nella colestasi, ma anche nella sindrome nefrosica e nell’ipotiroi-dismo, a causa di una diminuzione della LCAT, aumentano il cole-sterolo libero e le LDL, mentre diminuiscono le HDL (che trasportanoal fegato il colesterolo dei tessuti periferici da ossidare). Inoltre, compareuna lipoproteina anomala LP-X che ha elevato contenuto di coleste-rolo e trigliceridi. NB .Le anomalie del metabolismo del colesterolo si rendono evidenti solo quando l’insufficienza epatica è severa. In questo caso, la colesterolemia spesso diminuisce in modo marcato.

METABOLISMO DEI GLUCIDI

Il fegato regola l’omeostasi dei glucidi attraverso: la glicoge-nolisi, la glicolisi e la gluconeogenesi.

Queste funzioni sono regolate da numerosi ormoni quali:insulinaglucagoneGH (ormone della crescita)catecolamine

MECCANISMI DELL’IPERGLICEMIA NELL’INSUFFICIENZA EPATICA

Diminuzione “dell’up take” epatico del glucosio

Diminuzione della sintesi epatica di glicogeno

Resistenza epatica all’insulina

Shunt porto-sistemico del glucosio

Resistenza periferica all’insulina

Anomalie ormonali: ↑ Glucagone ↑ Insulina (↓ nell’emocromatosi) ↓ Cortisolo

MECCANISMI DELL’IPOGLICEMIA NELL’INSUFFICIENZA EPATICA

Diminuita gluconeogenesi

Diminuzione del contenuto epatico di glicogeno

Resistenza epatica al glucagone

Scarsa assunzione con gli alimenti

Iperinsulinemia secondaria allo shunt porto-sistemico

CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA DEGLIITTERI (1)

PRE-EPATICI: Da sovra-produzione di bilirubina

Emolisi (intra ed extravascolare)

Eritropoiesi inefficace

NB: Caratteristica comune iperbilirubinemia indiretta

CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA DEGLI ITTERI (2)

EPATICI

Da difettosa captazione epatica Farmaci (novobiocina) Sindrome di Gilbert

Da difettosa coniugazione Ittero neonatale Sindrome di Gilbert Sindrome di Crigler Najjar

NB Caratteristica comune: aumento marcato della bilirubina indiretta e lieve della diretta

EPATICI

Da difettosa escrezione Ostruzione intraepatica Dubing Jones Rotor Farmaci cloranfenicolo Colestasi ricorrente benigna Ittero gravidico

NB: Caratteristica comune: aumento della bilirubina sia diretta che indiretta.Tutti i meccanismi descritti per spiegare gli itteriepatici sono attivi negli itteri epatocellulari da epatitee cirrosi epatica

POSTEPATICI

Ostruzione parziale o completa delle vie biliari extraepatiche

calcolosi neoplasie stenosi delle vie biliari

NB: Caratteristica comune: aumento soprattutto della bilirubina diretta, meno marcato della indiretta

COMPLICANZE DELLA CIRROSI EPATICA

IPERTENSIONE PORTALE

Definizione: aumento della pressione nella vena porta dai 7 -10 mmHg normali a valori superiori ai 20 mmHg, a causa di un aumento delle resistenze a livello:

1) pre-sinusoidale: (trombosi della vena porta, schistoso- miasi)

2) sinusoidale: cirrosi epatica

3) post-sinusoidale: (trombosi delle vene sovraepatiche- sindrome di Budd Chiari, ipertensione venosa cavale - scompenso cardiaco

Ipertensione PortaleIpertensione Portale

Elevati regimi pressori nel sistema venoso Elevati regimi pressori nel sistema venoso portale secondari all’aumento delle portale secondari all’aumento delle resistenze nella vena portaresistenze nella vena porta Vena Mesenterica Superiore, Vena Vena Mesenterica Superiore, Vena

Mesenterica Inferiore, Vena SplenicaMesenterica Inferiore, Vena Splenica

Collateralizzazione del sistema venoso Collateralizzazione del sistema venoso portosistemico ed arterializzazione della portosistemico ed arterializzazione della microcircolazione epaticamicrocircolazione epatica

CIRROSI

Ipertensioneportale

Insufficienzaepatica

ShuntPorto-sistemici

Mediatori vasoattivicircolanti

Vasodilatazionesplancnica

IpervolemiaAumentoPortata cardiaca

Meccanismi patogenetici nell’ipertensione Meccanismi patogenetici nell’ipertensione portaleportale

COMPLICANZE DELL’IPERTENSIONE PORTALE

Circoli collaterali: “By pass” porto sistemici, a livello di:

1) Plesso emorroidario 2) giunzione cardio-esofagea 3) spazio retroperitoneale 4) ligamento falciforme e rotondo del fegato

NB: La presenza di circoli collaterali espone il paziente al rischio di emorragie. Queste avvengono più frequentemente a livello delle varici gastro-esofagee e dipendono dall’entità dell’i- pertensione e dalle dimensioni delle varici.

Ipertensione portaleIpertensione portale

COMPLICANZE DELL’IPERTENSIONE PORTALE (2)

Splenomegalia ed ipersplenismo: sequestro di sangue, con trombocitopenia, o panci- topenia

Ascite: 1) Fattori renali: Ritenzione anomala di sodio ed acqua per ipoperfusione renale per ridotto volume efficace, con iperaldosteronismo secondario, vasocostrizione renale da aumento di prostaglandine e catecolamine .

2) Ipertensione portale 3) Riduzione della pressione oncotica per ipoalbumi- nemia

4) Ipertensione nei capillari linfatici

Conseguenze dell’ipertensione Conseguenze dell’ipertensione portaleportale

AsciteAscite Ascite refrattariaAscite refrattaria Peritonite Batterica SpontaneaPeritonite Batterica Spontanea Sindrome Epato-renaleSindrome Epato-renale

Effetti SistemiciEffetti Sistemici Stadio preasciticoStadio preascitico

La gestione renale del NaLa gestione renale del Na++ è alterata, sebbene è alterata, sebbene non si noti una ritenzione conclamatanon si noti una ritenzione conclamata

La ritenzione di NaLa ritenzione di Na++ interviene come meccanismo interviene come meccanismo omeostatico per compensare l’aumentata capacità omeostatico per compensare l’aumentata capacità dell’area splancnicadell’area splancnica

Si osserva un’insufficiente capacità di escrezione Si osserva un’insufficiente capacità di escrezione dell’acqua liberadell’acqua libera

L’aumento dell’acqua corporea totale nei confronti L’aumento dell’acqua corporea totale nei confronti del Nadel Na+ + determina una iponatremia da diluizione. determina una iponatremia da diluizione.

LA SINDROME DA CIRCOLAZIONE IPERDINAMICA

resistenza vascolare periferica

volemia effettiva

output cardiaco

Frequenza cardiacaPressione arteriosa

PATOGENESI DELLA RITENTIONE DEI FLUIDI

Ritenzione renale di Na+/H2OIpertensione portale

ASCITE

Teorie sulla formazione dell’asciteTeorie sulla formazione dell’ascite

Teoria dell’ipoafflussoTeoria dell’ipoafflusso (underfill theory) (underfill theory)

Teoria dell’iperafflussoTeoria dell’iperafflusso (overfill theory) (overfill theory)

Teoria della vasodilazione arteriosa Teoria della vasodilazione arteriosa perifericaperiferica

Teoria classica Teoria classica dell’ipoafflussodell’ipoafflusso

Teoria Teoria dell’iperafflussodell’iperafflusso

RITENZIONE SECONDARIA DI Na+ ED ACQUA

RITENZIONE PRIMARIA

DI Na+ ED ACQUA

Espansione del Volume Plasmatico

Recettori epatici per la pressione

Ipertensione portale sinusoidale

Formazione linfa > Drenaggio linfa

Formazione dell’ascite

Riduzione del volume plasmatico

Barocettori per Alta e Bassa Pressione

Aumentata attività del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone, del Sistema Nervoso

Simpatico e della Vasopressina

Ipertensione portale sinusoidale

Formazione dell’Ascite

Ipotesi della vasodilazione arteriosa Ipotesi della vasodilazione arteriosa perifericaperiferica

Ipertensione portale

Vasodilatazione splancnica arteriosa

Stimolazione del sistemanervoso simpatico, del sistema renina-angiotensina e dell’ ADH non-osmotica

Ritenzione di Na+ ed acqua

Volume ematico arterioso effettivo normalizzato (EABV)

No ascite

Progressione della malattia

Mancata normalizzazione dell’EABV

ascite

SINDROME EPATO RENALE

Aumento dei valori di creatininemia, con importante riten-zione di sodio e con oliguria, in assenza di specifiche causedi disfunzione renale.

Si ritiene che la patogenesi di questa sindrome vada individuatain alterazioni della circolazione del rene, per vasocostrizione me-diata da prostaglandine e trombossani, per shift del flusso dai ne-froni iuxtamidollari a quelli corticali, per la compressione esercita-ta dall’ascite.

Meccanismi patogenetici della sindrome epato-Meccanismi patogenetici della sindrome epato-renalerenale

Ipertensione portale

Vasodilatazionesplancnica arteriosa

Attivazione di:• sistema nervoso simpatico• sistema renina-angiotensina-aldosterone• ADH

Vasocostrizione renale

Ischemia renale

Ridotta sintesi renale di vasodilatatori

Aumento produzione intrarenale di vasocostrittori

Sindrome epatorenale

V. STADI DELL’INSUFFICIENZA FUNZIONALE V. STADI DELL’INSUFFICIENZA FUNZIONALE RENALE IN PAZIENTI CON EPATOPATIA CRONICA RENALE IN PAZIENTI CON EPATOPATIA CRONICA

DI TIPO CIRROTICODI TIPO CIRROTICO

BUN: blood urea nitrogen; PRP: portata renale Plasmatica; FG :Filtrato glomerularI

Mancata risposta all’espansione acuta o ripetuta del volume plasmatico

Miglioramento dopo l’espansione plasmatica

Rapporto U/P creatinina > 30

Rapporto U/P osmolare > IIpoperfusione della corticale renale e diversione del sangue dalla corticale esterna all’interna e alla midollare (apertura di shunt A-V)

Ritenzione di NA urinario < 10mEq/lRitenzione di NA urinario

OliguriaDiminuzione della clearance dell’acqua libera

PRP e FG: » 50%dei casi Diminuzione PRP e FG: > 50%dei casi

BUN > 0,05 g/dlBUN < 0,05 g/dl

Creatinina > 1,5 mg/dlCreatinina < 1,5 mg/dl

Stadio IISER aperta o conclamata

Stadio ISER latente o preclinica

Sintomi della sindrome epato-Sintomi della sindrome epato-renalerenale

Oliguria Oliguria Urine color marsala Urine color marsala ItteroIttero Guadagno di peso Guadagno di peso Distensione addominale Distensione addominale Cambiamenti dello stato di coscienza Cambiamenti dello stato di coscienza

Dementia Dementia Delirio Delirio Confusione Confusione

Tremori, convulsioni Tremori, convulsioni Nausea Nausea Vomito Vomito

ENCEFALOPATIA PORTOSISTEMICA

Definizione: Sindrome neuro-psichiatrica complessa, caratte-rizzata da disturbi della coscienza e del comportamento, da tremori muscolari (flapping) e da alterazioni dell’elettroencefalo-gramma.

Patogenesi: disfunzione epatocellulare, shunt porto-sistemico con immissione in circolo, provenienti dall’intestino, di: NH3 mercaptani (derivati dalla metionina - causano il “fetor hepaticus”) aminoacidi a catena corta (falsi mediatori) fenoli GABA

CAUSE CHE PRECIPITANO L’ENCEFALOPATIAPORTO SISTEMICA

Sovraccarico di azoto: emorragie gastriche dieta ricca di proteine iperazotemia stipsi

Alterazioni elettrolitiche: ipokaliemia alcalosi ipossia ipovolemia

Farmaci Narcotici tranquillanti sedativi diuretici (alteraz. elettroliti)

Miscellanea infezioni interventi chirurgici ulteriori danni epatici (alcool) patologie epatiche evolutive

STADI DELL’ENCEFALOPATIA PORTO SISTEMICA

1) Euforia o depressione, lieve confusione, disordini del sonno, eloquio rallentato (flapping +/- EEG normale).

2) Letargia, confusione moderata (flapping + EEG alter.)

3) Confusione notevole, eloquio incoerente, sonno dal quale il paziente si risveglia se stimolato (flapping + EEG alter.)

4) Coma: dapprima con risposte agli stimoli nocicettivi, poi profondo (flapping - EEG alterato).

ALTERAZIONI DELLA COAGULAZIONENELLA CIRROSI

Trombocitopenia per ipersplenismo e per effetto diretto dell’alcool sul midollo osseo.Diminuzione della sintesi epatica dei fattori della coagulazione.

Malassorbimento intestinale di Vit. K, per colestasi

SINDROME EPATO POLMONARE

Condizione presente in circa un terzo dei pazienti

con cirrosi epatica. E’ caratterizzata da: ipossiemia a riposo

in assenza di patologia polmonare e cardiaca, da dispnea,

cianosi, ippocratismo digitalico, eritema palmare. I sintomi

ed i segni respiratori diventano più evidenti in ortostatismo

e dopo sforzo.

Questa condizione non è correlata alla gravità

della malattia.

PATOGENESI DELLA SINDROME EPATO POLMONARE

MECCANISMO

1) Shunt artero venoso

2) Vasocostriz. all’ipossia

3) Vasodil. pre-capillare

EFFETTO

Mescolanza artero-venosa

Alterata Ventil./Perfusione

. L’ortostatismo causa aumento della perfusione nei lobi inferioridove la vasodilatazione è più marcata (basso rapporto V/P), conconseguente peggioramento dell’ipossiemia.

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA

Venir meno della normale funzione dell’apparato respira-

torio per lesioni intrinseche od estrinseche.

Si caratterizza per un calo della PO2 arteriosa (< 60 mmHg),

senza aumento (alta diffusibilità - Insufficienza di I tipo) o con

aumento (in caso di insufficienza ipoventilatoria - Insufficienza di

II tipo) della PCO2 arteriosa (e da alterazioni dell’equilibrio acido-

base).

NB. Quanto detto vale in condizioni di riposo, in quanto sotto sforzo l’insufficienza di I tipo passa quasi sempre al II tipo.

MECCANICA RESPIRATORIA

• Ventilazione

• Distribuzione

• Diffusione

• Perfusione

ALTERAZIONI DELLA VENTILAZIONE

Origine extrapolmonare(Ipoventilazione Pura)

Deficit neurologici lesioni centri respiratori lesioni dei nervi respiratori lesioni recettoriali

Deficit dei muscoli miastenia, miopatie

Deficit di escursione dellagabbia toracica obesità, scoliosi, deformità fratture costali, versamenti pleurici.

Origine polmonare(Insuf. Respir. Mista)

Diminuita elasticità polmonare(Insuf. Resp. Restrittiva) fibrosi polmonari, pneumoconiosi, edema, enfisema, polmoniti, neoplasie, pleuriti.

Aumento resistenze bronchiali(Insuf. Resp. Ostruttiva) asma bronchiale, bronchiti, bron- chiectasie, enfisema.

Ostruzione delle vie aree corpi estranei, neoplasie, edema alveolare, carenza di surfattante, polmoniti.

INSUFFICIENZA VENTILATORIA CRONICA - ETIOLOGIAINSUFFICIENZA VENTILATORIA CRONICA - ETIOLOGIA

PATOLOGIE A CARATTERE:PATOLOGIE A CARATTERE:

OBESITA’OBESITA’MALATTIE DELL’INTERSTIZIO-FIBROSI POLMONAREMALATTIE DELL’INTERSTIZIO-FIBROSI POLMONAREALTERAZIONI NEUROLOGICHE A LIVELLO DEI CENTRI RESP. (ES. FARMACOLOGICHE)ALTERAZIONI NEUROLOGICHE A LIVELLO DEI CENTRI RESP. (ES. FARMACOLOGICHE)

A LIVELLO PERIFERICO (ES. INFETTIVE)A LIVELLO PERIFERICO (ES. INFETTIVE)

RESTRITTIVORESTRITTIVOLESIONI PLEURICHE O MEDIASTINICHELESIONI PLEURICHE O MEDIASTINICHEALTERAZIONI DELLA STRUTTURA TORACICAALTERAZIONI DELLA STRUTTURA TORACICA DA LESIONI OSSE O MUSCOLARIDA LESIONI OSSE O MUSCOLARIAFFEZIONI VASCOLARIAFFEZIONI VASCOLARI(tromboembolie, ipertensione polmonare primitiva, vasculiti)(tromboembolie, ipertensione polmonare primitiva, vasculiti)

BRONCHITE CRONICABRONCHITE CRONICA

OSTRUTTIVOOSTRUTTIVO ASMA BRONCHIALEASMA BRONCHIALE

CORPI ESTRANEI, COMPRESSIONE ESTRINSECACORPI ESTRANEI, COMPRESSIONE ESTRINSECA

ENFISEMA POLMONAREENFISEMA POLMONARE

MISTOMISTONEOPLASIENEOPLASIE

SINDROMEBRONCOPATICA

CRONICA

BRONCOPATIA CRONICA A CARATTERE IPERSECRETIVO

BRONCOPATIA CRONICA A CARATTERE OSTRUTTIVO

ESPETTORATO

DISPNEA

MECCANISMI DI BRONCO-OSTRUZIONEIN CORSO DI PATOLOGIA INFETTIVA

•AUMENTO DI SPESSORE DELLA PARETE

•AUMENTO DI CONTENUTO DEL LUME

•CONTRAZIONE DELLA MUSCOLATURA LISCIA

INFILTRAZIONE CELLULAREAUMENTO DELLA VASCOLARIZZAZIONEEDEMA (IPERPLASIA, IPERTROFIA APPARATO MUCOSECERNENTE)

AUMENTO SECREZIONISFALDAMENTO CELLULE EPITELIALIDIMINUITA MOBILITA’ CILIARE

RILASCIO MEDIATORI CHIMICIALTERAZIONI SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

TAPPE EVOLUTIVE DELLA PATOLOGIABRONCHIALE CRONICA OSTRUTTIVA

IPERSECREZIONE PERSISTENTE

INFEZIONI RICORRENTI

BRONCO-OSTRUZIONE

IPERDISTENSIONE BRONCHIOLO-ALVEOLARE

ENFISEMA

IPERTENSIONE ART. POLMONARE

CUORE POLMONARE CRONICO

PASSAGGI REVERSIBILI

SOGLIA CRITICA DIREVERSI-BILITA’

PASSAGGI IRREVERSIBILI

MISURA DELLA FUNZIONE RESPIRATORIA

INSUF. OSTRUTTIVA

↓ VEMS

- / ↑ CPT

- / ↓ CV

↑ VR

↓ VEMS/CV (Indice di Tiffeneau)

↑ VR/CPT (Indice di Motley)

INSUF. RESTRITTIVA

- / ↓ VEMS

↓ CPT

↓ CV

- / ↓ / ↑ VR

- VEMS/CV (Indice di Tiffeneau)

- VR/CPT (Indice di Motley)

FATTORI FUNZIONALI

IPOVENTILAZIONE ALVEOLARE

ACIDOSI RESPIRATORIA RIDOTTA RIDOTTA PO2 PO2

NELL’ALVEOLO NEL SANGUE

VASOCOSTRIZIONE ARTERIOLARE PRODUZIONE POLMONARE RIFLESSA RENALE DI

ERITROPOIETINA

POLIGLOBULIA AUMENTO RESISTENZE PRECAPILLARI

VISCOSITA’ EMATICA

IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE

IPERTROFIA VENTRICOLO DX

DILATAZIONE VENTRICOLO DX

SCOMPENSO CARDIACO DX TURBE METABOLICHE DA CALO DI O2 NEL MIOCARDIO

PRESSIONE INTRAALVEOLARE PERRESISTENZE FLUSSO AEREO

COMPRESSIONEMECCANICA

DEI VASIPERIALVEOLARI

ALTERAZIONI DELLA DIFFUSIONE DEI GAS

Aumento spessore membrana respiratoria sclerosi interstiziale: pneumoconiosi (silicosi), tubercolosi sclerodermia, edema polmonare

Diminuzione superficie membrana respiratoria lobectomia, atelectasia, enfisema, bronchite e bronchiolite, pneumoconiosi, versamenti pleurici, ascite, cardiomegalia, tumori polmonari

Riduzione del microcircolo enfisema, trombosi, embolia, infarto.

EFFETTI DELL’INSUFFICIENZA RESPIRATORIA

Ipossiemia

Ipossia

Cianosi Hb > a 5 gr/100 ml.

Iperglobulia (eritrocitosi)

Effetti circolatori ↓ delle resistenze vasc. cerebrali per ↑ CO2 (Effetto inverso, se CO2 ↓. Vasocostrizione polmonare per ↑ CO2, con devia- zione del circolo dalle zone meno ventilate. Vasodilat. Peri- ferica con tachicardia.

STIMOLI IRRITATIVI: CHIMICITERMICIMECCANICI (particelle, compressione)

EDEMA ED IPEREMIA DA FLOGOSI

RECETTORI SPECIFICI

(LARINGE, TRACHEA, BIFORCAZIONE TRACHEALE, GROSSI, MEDI E PICCOLI BRONCHI, PLEURA PARIETALE, RINOFARINGE, ORECCHIO ESTERNO, ESOFAGO)

CENTRI NERVOSI

n. vagon. glossofaringeon. trigemino

(ATTO ESPIRATORIO VIOLENTO A GLOTTIDE CHIUSA FAVORITO DALLA CONTRAZIONE DEI MUSCOLI TORACIO-ADDOMINALI)

DISPNEA

SISTEMA NERVOSO CENTRALECENTRI CORTICALI

NERVI SOMATICI

MALATTIE NEURO-MUSCOLARIRECETTORI A CARICO DELLE STRUTTURE MUSCOLARI ED OSSEE

AORTACAROTIDEPARENCHIMA CEREBRALE

LESIONI PLEURICHE IPERTENSIONEARTERIOLE POLMONARI

DEFICIT DI EIEZIONEVENTRICOLO SINISTRO

ALTERAZIONI A CARICO DELL’ALVEOLO POLMONARE

FATTORI OSTRUTTIVIBRONCHIALI

FENOMENI PSICHICI(PAURA-ANSIETA’-EMOZIONE)

NERVO VAGORECETTORI INTRATORACICI

SANGUE ARTERIOSO

MUSCOLO DIAFRAMMA

NERVO FRENICO (?)

CHEMIOCETTORI

SHUNTS VASCOLARIEMOGLOBINOPATIE

RIDUZIONE OSSIGENOAUMENTO ANIDRIDE CARBONICA

Eccessiva o anomala attivazione dei centri respiratori

CIANOSI

CENTRALE PERIFERICA

PERIFERICA

INSUFFICIENZA CARDIACA

FREDDO

OSTRUZIONI VENOSE O ARTERIOSE

VASOPARALISI DA VASCULITI O ALTERAZIONI NEUROVASCOLARI

CENTRALE

EMOGLOBINOPATIE

RIDOTTA SATURAZIONE

ARTERIOSA DI O2

ALTERAZIONI POLMONARI

ALTERATO RAPPORTOVENTILAZIONE/PERFUSIONE

IPOVENTILAZIONEALVEOLARE

DEFICITDI SCAMBIO

(DIFFUSIONE)

ALTITUDINE SHUNTS VASCOLARI

IPOSSIA

AFFATICAMENTOVERTIGINIAPATIASCARSA CONCENTRAZIONE-ATTENZIONERIDOTTA REATTIVITA’

ERITROPOIETINA(RENE)

CALO RESISTENZE VASCOLARICEREBRALI E DI ALTRI DISTRETTI MODIFICAZIONI METABOLICHE

VASOCOSTRIZIONEAREE IPOSSICHEPOLMONARI

IPERTENSIONE POLMONARE

(PIRUVATO LATTATO)

ACIDOSI METABOLICA

RVPTGITTATA CARDIACAFREQUENZA CARDIACA

SCOMPENSO CARDIACO

FATTORI ASSOCIATI

FISIOPATOLOGIA CLINICA E PATOLOGIA MEDICA...

Documents

Transcript of FISIOPATOLOGIA CLINICA E PATOLOGIA MEDICA...

L’apporto della micro-geolocalizzazione nell’operatività ... · Quando utilizzato con la Piattaforma SCADA Locator, permetterà di localizzare in tempo reale, all’esterno o

Lixiana (edoxaban) - sicseditore.it · t Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori

Filippine - Caritas Cremonese · settimana grazie alla parrocchia. L’aiuto dell’Avvento di fraternità permetterà di avere a disposizione un natante più efficiente e sicuro,

ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL … · 2016. 4. 20. · RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO . 2 . Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà

titanic.fauser.edutitanic.fauser.edu/ECDL/Modulo 2/Teoria/Guida_Windows7.doc · Web viewLa selezione automatica permetterà di salvare le cartelle utente, mentre la selezione manuale

ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE ... - … · RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO. 2 Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida

Una corretta installazione ci permetterà una facile PROGRAMMAZIONE della nostra centrale XM.

Registro dei riproduttori selezionati...Registro dei riproduttori selezionati viene tenuta traccia nel data base dell'ENCl. Il sistema informatico permetterà la consultazione del

Terapia della glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA in fase avanzata STUDIO INRIgA Cristiana Rollino – S. G. Bosco - Torino.

Associazione di Promozione Socialeacuta conseguente a una glomerulonefrite streptococcica. Anche la pratica terapeutica del salasso, all'epoca diffusa, è stata considerata una possibile

Itala Riccardi Ripamonti Centro Ripamonti Onlus, Cusano ... · associate: disgrafia, disortografia, discalculia.. ... prevenire il manifestarsi delle forme più lievi, permetterà

Glomerulonefrite acuta post- infettiva Le principali sindromi renali: sindrome nefritica acuta.

ALLEGATO III RIASSUNTO DELLE … a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria o glomerulonefrite membranosa. ... terapia immunosoppressiva e/o trapianto d’organo.

Sintomi di presentazione di una glomerulonefrite: ematuria. · sindrome nefritica acuta + necrosi polmonare sindrome nefrosica tipo di GN s. di Good pasture membrano sa istologia

ARTICOLAZIONE DELLA CAVIGLIA - medicina.marionline.itmedicina.marionline.it/docmedicina/anatomia/ARTICOLAZIONE_caviglia... · cinconferenza superiore si inserisce tra le ossa della

Processo di consolidamento del Debito. 2 Prestito di Consolidamento Il prestito di consolidamento è quel prestito che permetterà di estinguere altri debiti.

AAnnniiimmmaaazzziiiooonnniii e ee a aa ... › download › (160717115006)NATALE...video per visualizzare le domande, un sofisticato dispositivo a pulsante che permetterà di distinguere

GLOMERULONEFRITE ACUTA

ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE · PDF file2 Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza.

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO · RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO . 2 . Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione