Fattori di rischio Fattori di rischio ambientaleambientale

1 morte inattesa=tragedia

2 morti inattese=sospette

3 morti inattese=omicidio

IN AMBITO FAMILIARE

2 generazioni precedenti:5 SIDS

Lenoir Calenda et al. (2000). Medical Hypotheses 54: 408-411

EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE A PENETRANZA INCOMPLETA

Auckland, Nuova Zelanda (2000) 1 lavoro

Firenze, Italia (2002) 4 lavori

Edmonton, Canada (2004) 4 lavori

Yokohama, Giappone(2006)

12 lavori

STORICAMENTE

Schwartz et al. (2000). SCN5A and LQTS. New Engl. J. Med.

Narita et al. (2001). Serotonin gene and SIDS. Pediatrics

Weese Mayer et al. (2004). ENS and SIDS. Ped. Research.

Opdal et al. (2003). IL-10 and SIDS. Hum. Immunol.

Machin (1974). Chromosome and perinatal death. Lancet

Ding et al. (1991). G985 mutation in MCAD. New Eng. J. Med.

CITOGENETICA

GENETICA MOLECOLARE

SIDS: Does a gene exist?

GENETICA e SIDSOpdal e Rognum (2004); Hunt (2005)

1. MUTAZIONI

MALATTIE MALATTIE GENETICHEGENETICHE

MORTEMORTE

2. POLIMORFISMI

PREDISPOSIZIOPREDISPOSIZIONENE--

INTERAZIONE INTERAZIONE CON AMBIENTECON AMBIENTE

MCADMCAD

SCN5SCN5AA

KVLQKVLQTTHERHERGG

KCNEKCNE1 1 KCNEKCNE22

CanaliCanali del del sodiosodio

Canali del Canali del potassiopotassio

5-HTTLPR5-HTTLPR

IL-IL-1010

C4AC4A

C4BC4B

HLA-DR2HLA-DR2

mtDNAmtDNA

hshspp

Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics

22 controlli22 controlli sangue intero sangue intero

15 casi SIDS15 casi SIDS 10 prelievi autoptici in etanolo10 prelievi autoptici in etanolo

5 inclusi in paraffina5 inclusi in paraffina

ESTRAZIONE E PURIFICAZIONE DNA

AMPLIFICAZIONE AMPLIFICAZIONE PCRPCR

PCR E PCR E SEQUENZIAMENTOSEQUENZIAMENTO MAO-MAO-

AA

5-HTT5-HTT

GSTTGSTT

GSTMGSTM

MCADMCAD

SCN5ASCN5A

TPH-TPH-22

ANALISI GENETICHE

SerotonSerotoninainaSerotonSerotoninaina

SerotonSerotoninaina

DetossificaziDetossificazioneoneDetossificaziDetossificazioneone

Metabolismo Metabolismo lipidilipidiQT lungoQT lungo

Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics

MCAD – AcilCoA Deidrogenasi a Catena Media

AAA = Sano GAA = Deficit MCAD

AAA

GTGGTA

Mutazione puntiforme A985G FREQUENZA OMOZIGOTI

MCAD – AcilCoA Deidrogenasi a Catena Media

Australia 1/20.000 nati vivi

USA 1/28.000

Nord Europa 1/10.000 – 50.000

Italia 1/442.000 nati vivi

SCN5A (LQT3) – Canale del sodio voltaggio dipendente

Ali et al. (2000). American Journal of Cardiology 85: 457-461

Gene 80.000 pb 28 Esoni Proteina di 2016 AA

Sonno

SCN5A – Mutazioni puntiformi Esone 16

Nessuna mutazione

SEROTONINA (5 Idrossitriptamina)

Neuroni serotoninergici esercitano effetto modulatorio su:

FUNZIONALITA’ CARDIOVASCOLARETONO MUSCOLARERITMO RESPIRATORIOTERMOREGOLAZIONERITMI CIRCADIANIREGOLAZIONE SONNOSTATI COMPORTAMENTALI

TPH-2 TRIPTOFANO IDROSSILASI

Mutazione G1463A perdita 80% della funzionalità enzimatica

5-HTT (SERT) – Trasportatore della serotonina

Polimorfismi della regione del promotore

Allele S (Short)Allele L (Long)

Allele XL (extra long) Asiatici

5-HTT (SERT) – Trasportatore della serotonina

EterozigotiEterozigotiL/SL/S

OmozigotiOmozigotiL/LL/L

OmozigotiOmozigotiS/SS/S

5-HTT (SERT) – Genotipi5-HTT (SERT) – Genotipi

SERT (5-HTT) – Trasportatore della serotonina

SIDS 2 SIDS 3SIDS 1 SIDS 4 Controllo 1 Controllo 2 Controllo 3

Short/Longeterozigote

Long/Longomozigote Short/Long

eterozigoteTutti eterozigoti

DATI DATI BIBLIOGRAFIBIBLIOGRAFICICI

FrequenFrequenza allele za allele LL 73% (n=87)73% (n=87) 35% 35%

(n=100)(n=100)Weese Mayer et al. Weese Mayer et al.

(2003)(2003)

Genotipo L/L 58% 14%Genotipo S/L 42%

59%Genotipo S/S 0%

27%

SIDS Controlli

5-HTT FREQUENZE ALLELICHE5-HTT FREQUENZE ALLELICHE

79% (n=15) 43% 79% (n=15) 43% (n=22)(n=22)

n=15 n=22n=15 n=22

SIDS Controlli

5-HTT : TRASPORTATORE DELLA SEROTONINA5-HTT : TRASPORTATORE DELLA SEROTONINA

28% (n=27)28% (n=27) 14% 14% (n=115)(n=115)Narita et al. Narita et al. (2001)(2001)

TRASPORTATORE DELLA SEROTONINA

DISTURBI DEPRESSIVI MAGGIORI Genotipo S/S

INSONNIA

GENOTIPO 5 HTT = Short/Short

Short sleeping e frequenti risvegli

SIDS Genotipo L/L

IPERSONNIA

DEFICIT DI AROUSAL

6 IPOPLASIA NUCLEO ARCUATO

7 SIDS GENOTIPO L/L

MODELLO DEL TRIPLO RISCHIOKinney e Filiano

Pre/Postnatalvulnerability

Critical periodof development

Exogenous postnatalstressor

5-HTT

SID

SMAO-A

MAO-A Monoaminoossidasi A

5’3’

3’5’

PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE

5’3’

3’5’

PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE

5’3’

3’5’

PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE

5’3’

3’5’

PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE

MAO-A

L/L

nonnis@biol.unipr.it

Istituto di Anatomia PatologicaUniversità di Milano

Dipartimento di Scienze Ginecologiche-Ostetriche e di Neonatologia

Università di Parma

In collaborazione con

NO SI

AMPLIFIED FRAGMENT LENGTH POLYMORPHISM

AFLPFingerprinting

Marcatore associato afenotipo SIDS ?

SIDS Controlli

Cc Cc Ma Ma Cu Cu Fe Cc Cc Ma Ma Cu Cu Fe

SIDS 1446 marcatori AFLP analizzati

16 marcatori polimorfici

9 Corteccia cerebrale9 Midollo allungato

Cc Ma Cu Fe

SIDS 2422 marcatori AFLP analizzati

2 marcatori polimorfici

2 Midollo allungato