Fattori di rischio ambientale 1 morte inattesa=tragedia 2 morti inattese=sospette 3 morti...
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Fattori di rischio Fattori di rischio ambientaleambientale
1 morte inattesa=tragedia
2 morti inattese=sospette
3 morti inattese=omicidio
IN AMBITO FAMILIARE
2 generazioni precedenti:5 SIDS
Lenoir Calenda et al. (2000). Medical Hypotheses 54: 408-411
EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE A PENETRANZA INCOMPLETA
Auckland, Nuova Zelanda (2000) 1 lavoro
Firenze, Italia (2002) 4 lavori
Edmonton, Canada (2004) 4 lavori
Yokohama, Giappone(2006)
12 lavori
STORICAMENTE
Schwartz et al. (2000). SCN5A and LQTS. New Engl. J. Med.
Narita et al. (2001). Serotonin gene and SIDS. Pediatrics
Weese Mayer et al. (2004). ENS and SIDS. Ped. Research.
Opdal et al. (2003). IL-10 and SIDS. Hum. Immunol.
Machin (1974). Chromosome and perinatal death. Lancet
Ding et al. (1991). G985 mutation in MCAD. New Eng. J. Med.
CITOGENETICA
GENETICA MOLECOLARE
SIDS: Does a gene exist?
GENETICA e SIDSOpdal e Rognum (2004); Hunt (2005)
1. MUTAZIONI
MALATTIE MALATTIE GENETICHEGENETICHE
MORTEMORTE
2. POLIMORFISMI
PREDISPOSIZIOPREDISPOSIZIONENE--
INTERAZIONE INTERAZIONE CON AMBIENTECON AMBIENTE
MCADMCAD
SCN5SCN5AA
KVLQKVLQTTHERHERGG
KCNEKCNE1 1 KCNEKCNE22
CanaliCanali del del sodiosodio
Canali del Canali del potassiopotassio
5-HTTLPR5-HTTLPR
IL-IL-1010
C4AC4A
C4BC4B
HLA-DR2HLA-DR2
mtDNAmtDNA
hshspp
Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics
22 controlli22 controlli sangue intero sangue intero
15 casi SIDS15 casi SIDS 10 prelievi autoptici in etanolo10 prelievi autoptici in etanolo
5 inclusi in paraffina5 inclusi in paraffina
ESTRAZIONE E PURIFICAZIONE DNA
AMPLIFICAZIONE AMPLIFICAZIONE PCRPCR
PCR E PCR E SEQUENZIAMENTOSEQUENZIAMENTO MAO-MAO-
AA
5-HTT5-HTT
GSTTGSTT
GSTMGSTM
MCADMCAD
SCN5ASCN5A
TPH-TPH-22
ANALISI GENETICHE
SerotonSerotoninainaSerotonSerotoninaina
SerotonSerotoninaina
DetossificaziDetossificazioneoneDetossificaziDetossificazioneone
Metabolismo Metabolismo lipidilipidiQT lungoQT lungo
Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics
MCAD – AcilCoA Deidrogenasi a Catena Media
AAA = Sano GAA = Deficit MCAD
AAA
GTGGTA
Mutazione puntiforme A985G FREQUENZA OMOZIGOTI
MCAD – AcilCoA Deidrogenasi a Catena Media
Australia 1/20.000 nati vivi
USA 1/28.000
Nord Europa 1/10.000 – 50.000
Italia 1/442.000 nati vivi
SCN5A (LQT3) – Canale del sodio voltaggio dipendente
Ali et al. (2000). American Journal of Cardiology 85: 457-461
Gene 80.000 pb 28 Esoni Proteina di 2016 AA
Sonno
SCN5A – Mutazioni puntiformi Esone 16
Nessuna mutazione
SEROTONINA (5 Idrossitriptamina)
Neuroni serotoninergici esercitano effetto modulatorio su:
FUNZIONALITA’ CARDIOVASCOLARETONO MUSCOLARERITMO RESPIRATORIOTERMOREGOLAZIONERITMI CIRCADIANIREGOLAZIONE SONNOSTATI COMPORTAMENTALI
TPH-2 TRIPTOFANO IDROSSILASI
Mutazione G1463A perdita 80% della funzionalità enzimatica
5-HTT (SERT) – Trasportatore della serotonina
Polimorfismi della regione del promotore
Allele S (Short)Allele L (Long)
Allele XL (extra long) Asiatici
5-HTT (SERT) – Trasportatore della serotonina
EterozigotiEterozigotiL/SL/S
OmozigotiOmozigotiL/LL/L
OmozigotiOmozigotiS/SS/S
5-HTT (SERT) – Genotipi5-HTT (SERT) – Genotipi
SERT (5-HTT) – Trasportatore della serotonina
SIDS 2 SIDS 3SIDS 1 SIDS 4 Controllo 1 Controllo 2 Controllo 3
Short/Longeterozigote
Long/Longomozigote Short/Long
eterozigoteTutti eterozigoti
DATI DATI BIBLIOGRAFIBIBLIOGRAFICICI
FrequenFrequenza allele za allele LL 73% (n=87)73% (n=87) 35% 35%
(n=100)(n=100)Weese Mayer et al. Weese Mayer et al.
(2003)(2003)
Genotipo L/L 58% 14%Genotipo S/L 42%
59%Genotipo S/S 0%
27%
SIDS Controlli
5-HTT FREQUENZE ALLELICHE5-HTT FREQUENZE ALLELICHE
79% (n=15) 43% 79% (n=15) 43% (n=22)(n=22)
n=15 n=22n=15 n=22
SIDS Controlli
5-HTT : TRASPORTATORE DELLA SEROTONINA5-HTT : TRASPORTATORE DELLA SEROTONINA
28% (n=27)28% (n=27) 14% 14% (n=115)(n=115)Narita et al. Narita et al. (2001)(2001)
TRASPORTATORE DELLA SEROTONINA
DISTURBI DEPRESSIVI MAGGIORI Genotipo S/S
INSONNIA
GENOTIPO 5 HTT = Short/Short
Short sleeping e frequenti risvegli
SIDS Genotipo L/L
IPERSONNIA
DEFICIT DI AROUSAL
6 IPOPLASIA NUCLEO ARCUATO
7 SIDS GENOTIPO L/L
MODELLO DEL TRIPLO RISCHIOKinney e Filiano
Pre/Postnatalvulnerability
Critical periodof development
Exogenous postnatalstressor
5-HTT
SID
SMAO-A
MAO-A Monoaminoossidasi A
5’3’
3’5’
PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE
5’3’
3’5’
PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE
5’3’
3’5’
PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE
5’3’
3’5’
PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE
MAO-A
L/L
Istituto di Anatomia PatologicaUniversità di Milano
Dipartimento di Scienze Ginecologiche-Ostetriche e di Neonatologia
Università di Parma
In collaborazione con
NO SI
AMPLIFIED FRAGMENT LENGTH POLYMORPHISM
AFLPFingerprinting
Marcatore associato afenotipo SIDS ?
SIDS Controlli
Cc Cc Ma Ma Cu Cu Fe Cc Cc Ma Ma Cu Cu Fe
SIDS 1446 marcatori AFLP analizzati
16 marcatori polimorfici
9 Corteccia cerebrale9 Midollo allungato
Cc Ma Cu Fe
SIDS 2422 marcatori AFLP analizzati
2 marcatori polimorfici
2 Midollo allungato