Disturbi cognitivi nelle patologie “tremorigene”

Azienda USL Modena Presidio Ospedaliero di Carpi U.O. NeurologiaPrimario Dott. G. Greco

Dott.ssa M. Costa, Dott. S. Amidei, Dott. L. Vaghi, Dott. M. Baratti

Caso clinico

Il nostro paziente M.R. attualmente ha 72 anni. La sua anamnesi patologica remota e’scarsamente significativa: assumeva solo blanda terapia antipertensiva

Caso clinico

La prima volta che giunge alla nostra osservazione e’ la primavera del 2006. All’epoca il paziente aveva 67 anni. Era stato inviato dal curante nel nostro Ambulatorio per i Disturbi del Movimento per “tremore”alla mano sinistra.

Obiettivita’ neurologica

1) Ipertono extrapiramidale bilaterale maggiore a sx.

2) Deambulazione con sincinesie pendolari assenti bilateralmente

3) Sfumato deficit di verticalita’ dello sguardo

4) Atteggiamento “disinibito” eccessivamente gioviale e scherzoso

COSA FACCIAMO

Programmiamo:1) valutazione neuropsicologica2) RM encefalo3) SPECT DatSCAN4) SPECT IBZM

Valutazione neuropsicologica (2006)

� MMSE = 28.6/30� Fluenza verbale (fonemica e semantica):

lievemente sotto soglia entrambe

� Linguaggio stereotipato e ripetitivo� Atteggiamento “disinibito” gioviale e scherzoso� Comportamenti normali nella quotidianita’

Marzo 2007 SPECT Dat SCAN

ridotta concentrazione presinaptica a carico delputamen bilateralmente e del caudato di destra

Aprile 2007 SPECT IBZM

il rapporto di attivita’ fra NB/CV valutando la captazione postsinaptica e’ a destra di 1.56 e a sinistra di 1.60

� Riferimenti: NB/CV = 1.65 -1.80 (normale)NB/CV >1.80 (parkinson iniziale)NB/CV = 1.5 -1.65 (parkinson avanzato in terapia o borderline per parkinsonismo)NB/CV < 1.5 (parkinsonismo)

Maggio 2007 valutazione clinica

Netto peggioramento dei movimenti di verticalita’ di sguardoRestante obiettivita’ invariata

Inserimento terapia

Iniziamo terapia con Levo-Dopa:

Madopar 200/50 ¼ cp x 3/die

Rivalutazione clinica novembre 2007

Persiste il disturbo di verticalita’ di sguardo, ma l’ipertono ed il tremore sono nettamente migliorati: proseguiamo con la terapia in atto

Febbraio 2008

I familiari segnalano che il paziente ha cambiato il proprio carattere: e’ apatico, non riconosce persone amiche, sbaglia nell’associare i nomi alle persone

Valutazione neuropsicologica aprile 2008

1) Deficit alle prove di fluenza verbale

2) Deficit di memoria di fissazione3) Esegue bene Torre di Hanoi, Trail making A

e B4) Bene prassia costruttiva5) Atteggiamento scherzoso e “complice”

6) Negativo il test dell’applauso

Incremento terapeutico

Per i deficit cognitivi riscontrati si decide di iniziare terapia con Donepezil inizialmente a 5 mg poi a 10 mg

Valutazione clinica aprile 2009

1) oftalmoplegia franca;

2) peggioramento del tremore;3)non vengono segnalati episodi di caduta a

terra

Valutazione neuropsicologica aprile 2009

1) Deficit di tutti i test di valutazione delle funzioni frontali;

2)Problemi di decodificazione linguistica

3)Prosopoagnosia

4)Linguaggio spontaneo povero, ripetitivo ricco di neologismi

5) Bene la prassia costruttiva.

6) Durante la valutazione continua a toccare e spostare gli oggetti presenti sul tavolo.

Assestamento terapeutico

Per i disturbi motori si associa alla Levo-DOPA, Mantadan inizialmente al dosaggio di 50 mg/die per passare poi a 100 mg/die.Si richiedono RM encefalo (che non era stata eseguita sebbene richiesta) e SPECT di flusso.

RM encefalo luglio 2009

atrofia cortico-sottocorticaleprevalentemente temporale anteriore

SPECT di flusso Ottobre 2009

lieve ipofissazione a carico della regione fronto-parietale destra.

Nuovo elemento

Quando ci vengono portati in visione la SPECT di flusso e l’RM encefalo il paziente e’ accompagnato da una sorella, che segnala altri due casi del genere in famiglia: padre e un’altra sorella. Sebbene in precedenza alla moglie fosse stato richiesto, tale dato non era pero' mai comparso.

Sintesi dei dati in nostro possesso

1) Parkinsonismo bilaterale2) Oftalmoplegia franca3) Nessun espisodio di caduta a terra4) SPECT IBZM con indicazione di parkinsonismo borderline5) Spect di flusso con ipofissazione della regione fronto-parietale

destra6) RM encefalo con atrofia cortico-sottocorticale temporale

anteriore7) Test neuropsicologici con fallimenti nelle prove frontali, deficit di

decodificazione linguistica, assenza di disturbi di prassiacostruttiva, atteggiamento apatico e di chiusura in se stesso, prosopoagnosia progressiva ingravescente

8) Familiarita’

Ipotesi diagnostiche possibili

1) PSP (non vi sono episodi di caduta a terra)

2) Demenza a Corpi di Lewy (non sono segnalate allucinazioni)

3) Degenerazione cortico-basale (il parkinsonismo e’bilaterale e non asimmetrico)

4) Demenza fronto-temporale con parkinsonismo(sembrano esserci tutti i criteri)

La nostra diagnosi

possibile demenza fronto-temporale con parkinsonismo (legata al cromosoma 17?)

Discussione

Quali sono stati i dati della letteratura che ci hanno permesso di fare combaciare quei pezzi del puzzle che sembravano non incastrarsi bene?

TabellaCause di paralisi sovranucleare verticale dello sguardo

� 1) PSP• 2) Degenerazione cortico basale• 3) Demenza fronto-temporale con parkinsonismo legata al cromosoma 17• 4) Malattia da prioni (Creutzfeld-Jakob)• 5) Atassie cerebellari autosomiche dominanti (particolarmente SCA-2 e SCA-7)• 6) Malattia di Whipple• 7) Malattia di Niemann-Pick tipo C• 8) Pseudo-parkinsonismo vascolare• 9) Sindromi compressive del mesencefalo (s. di Parinaud) es. da pinealoma, glioma• 10) Neurosifilide• 11) Malattie mitocondriali

(da C. Colosimo “Paralisi sopranucleare progressiva: aspetti clinico-patologici”02.10.2009)

G. Milan: “ Differenze nel flusso ematico cerebrale in pazienti con demenza di Alzheimer e demenza fronto-temporale: analisi voxel per voxel”

nei pazienti con demenza fronto temporale il flusso ematico cerebrale e’ diminuito nelle aree frontali, nella corteccia frontale ventrale destra, nel giro temporale antero-superiore destro. Nei pazienti con demenza di Alzheimer era diminuito nel giro cingolato posteriore sinistro e nella corteccia parietale bilateralmente

Recente revisione di L.Murri sulle demenze

Demenze degenerative non-Alzheimer:1)Demenza fronto-temporale2) Demenza a corpi di Lewy3) Degenerazione cortico-basale4) Paralisi sovranucleare progressiva5) Malattia di Huntington

Demenze dei lobi fronto-temporali1) Malattia di Pick2) Demenza fronto-temporale3) Demenza fronto-temporale associata a malattia dei motoneuroni4) Afasia progressiva non fluente5) Demenza semantica6) Prosopoagnosia progressiva

Rivalutazione clinica e neuropsicologica del paziente marzo 2010 e aprile 2011

� Obiettivita’ neurologica: invariata� Aspetto cognitivo:1) Prosopoagnosia grave2) Linguaggio ridotto, scarno, essenziale3) Apatia e chiusura in se stesso4) Manipolazione di oggetti senza finalita’ ne’ scopo,

nell’ultima valutazione vi e’ la classica “spinta verso casa” (fuga da ambiente sconosciuto che crea ansia)

N.B.: la moglie presenta tono dell’umore depresso

Patologie degenerative

Sono caratterizzate da:

- Misfolding proteico (anatomopatologicamente)

- Disturbi cognitivi e/o motori (clinicamente)

Misfolding proteico

Si tratta di una caratteristica delle patologie degenerative in quanto e’ stato possibile con studi genetici ed anatomo-patologiciidentificare la presenza, in sedi critiche del sistema nervoso centrale, di accumuli di proteine alterate, diverse a seconda del tipo di patologia in esame

Neurodegenerazione

Il deposito di proteine anomale e’ alla base dell’interruzione dei circuiti nervosi con conseguenti caratteristiche manifestazioni cliniche

Siti genetici di alterazione e proteine alterate

- APP (beta-amiloide)

- MAPT (tau nelle due isoforme 3R e 4R)- PRGR (ubiquitina)

- Alfa-sinucleina- TDP-43

- FUS

Proteine e patologie degenerative

- Alfa sinucleina (PD, PDD, DLB, MSA)

- Tau (CBS, DFT, PSP, Alzheimer)- Ubiquitina (DFT, APP)

- TDP-43 (SLA, DFT)- FUS (SLA, DFT)

- Amiloide (Alzheimer)

Clinica

- Disturbi motori

- Disturbi della sfera cognitivo/comportamentale

Disturbi della sfera cognitivo/comportamentali

� Sintomi cognitivi (sono sintomi primari, diretta conseguenza del processo morboso cerebrale)

� Sintomi non cognitivi o psichiatrici o psicologici e comportamentali (spesso si tratta di sintomi secondari, espressione di un tentativo di adattamento del soggetto ai sintomi primari ed al deficit di funzionamento che ne consegue)

SINTOMI COGNITIVI

A) Deficit di memoria (compromissione della capacita’ di apprendere o di ricordare)

B) Disturbi di attenzione ( cioe’ di quell’insieme di processi che il cervello mette in campo per selezionare l’informazione ambientale)

C) Afasia (alterazione del linguaggio inteso come vocabolario)D) Aprassia (compromissione della capacita’ di eseguire compiti

motori)E) Agnosia (incapacita’ di riconoscere o identificare oggetti o

persone) F) Disturbi delle funzioni esecutive o “frontali” (pianificare,

ordinare, ordinare in sequenza, astrarre)

MEMORIA

E’ quella funzione deputata alla custodia di tutto i l nostro patrimonio conoscitivo

Distinguiamo:- Memoria sensoriale

- Memoria a breve termine (working memory)- Memoria a lungo termine

MEMORIA SENSORIALE

Si occupa di trattenere l’informazione sensoriale di un determinato analizzatore per pochi secondi o addirittura per millisecondi.Si ritiene che esistano magazzini di memoria sensoriale per ognuno dei vari sensi (uditiva, tattile, visiva).

Ad es.: after images; visual persistance; memoria ecoica

MEMORIA A BREVE TERMINE (working memory)

Trattiene l’informazione per alcune decine di secondi

MEMORIA A LUNGO TERMINE

Distinguiamo:- Dichiarativa (conoscenza statica):a) Episodica ( avvenimenti sperimentati direttamente dal

soggetto contestualizzati nello spazio e nel tempo):I) Autobiografica (aspetti personali della vita del soggetto)II) Prospettica (propositi per il futuro)a) Semantica ( conoscenze sulle cose del mondo conseguite

nel corso della vita e svincolati da situazioni particolari- Procedurale (informazioni sugli aspetti procedurali delle

nostre conoscenze)

CIRCUITI NEURONALI MEMORIA

La definizione dei circuiti neuronali interessati al trasferimento dell’informazioni nella memoria a lungo termine e’ stata ottenuta dai dati clinici di pazienti affetti da Sindrome di Korsakoff. Tali pazienti conservano una buona memoria per le esperienze precedenti la malattia, ma hanno perso la capacita’di trasferire le esperienze attuali nella memoria a lungo termine. Le lesioni interessano il nucleo medio-dorsale del talamo, i corpi mammillari e l’ippocampo

La sede della memoria procedurale e’ nello striato cioe’ quella porzione dei gangli della base formata da nucleo caudato e putamen

ATTENZIONE

Funzione che regola l’attivita’ dei processi mentali filtrando e organizzando le informazioni provenienti dall’ambiente allo scopo di emettere una risposta adeguata.

Distinguiamo:- attenzione selettiva volontaria (abilita’ di contrastare la

distrazione e concentrarsi su una fonte)- attenzione automatica ( e’ guidata dall’ambiente e non dalle

intenzioni e scopi dell’individuo) [lesioni frontali]- attenzione selettiva spaziale (integrazione fra selezione della

posizione spaziale e selezione degli attributi dello stimolo) [neglect]

AFASIA

E’ un disturbo della comprensione e della produzione dei vocaboli,non per difficolta’ di articolazione

Il paziente puo’:1) Sostituire una parola con un’altra collegata

semanticamente ( ora al posto di orologio)2) Usare una parola diversa,ma con suono

simile ( tetto al posto di metto)3) Usare una parola completamente diversa o

inventata (logatone)

APRASSIA

E’ una condizione in cui, in assenza di disordini neurologici elementari motori o sensitivi, si manifestano difficolta’ o incapacita’ nell’eseguire, in maniera corretta, movimenti volontari (gesti) gia’ noti in precedenza.

Si tratta di un disordine di: pianificazione (strategia del movimento) e diprogrammazione (organizzazione degli stadi successivi, che devono essere svolti per compiere un movimento)

AGNOSIA

Si tratta di un disturbo della percezione in cui vi e’ mancato riconoscimento di oggetti, persone, suoni, forme, odori gia’ noti, in assenza di disturbi di memoria o dei sistemi sensoriali

Lobo frontale

Un discorso a parte merita il lobo frontale. Il lobo frontale influenza l’attivita’ motoria acquisita nonche’ la pianificazione e l’organizzazione del comportamento. Puo’ essere responsabile sia di sintomi cognitivi che comportamentali

Il giro precentrale prerolandico, le areepremotoria e supplementare motoria dellobo frontale regolano le attivita’muscolari finalizzate dell’emicorpocontrolateraleL’area prefrontale regola lemanifestazioni comportamentali

Sintomi non cognitivi

1) Modificazioni della personalita’

2) Sintomi affettivi (alterazione dell’umore)3) Agitazione e disturbi dell’attivita’

psicomotoria4) Sintomi psicotici5) Sintomi neurovegetativi

6) Altri

Modificazioni della personalita’

A) Indifferenza

B) ApatiaC) Disinibizione

D) Irritabilita’

Sintomi affettivi

1) Depressione, disforia, euforia

2) Ansia3) Labilita’ emotiva

Agitazione e disturbi dell’attivita’psicomotoria

1) Affaccendamento (wandering behaviour)

2) Aggressivita’ verbale e fisica3) Vocalizzazione persistente

Sintomi psicotici

1) Deliri

2) Allucinazioni

Sintomi neurovegetativi

1) Alterazioni del ritmo sonno-veglia

2) Alterazioni dell’appetito3) Alterazioni del comportamento sessuale

Altri

1) Reazione catastrofica

2) Confabulazione3) Collezionismo

4) Gambling

Quali disturbi nelle varie patologie

PD: depressione, allucinazioni o gambling associate a trattamento farmacologico

PDD: deficit attenzione, deficit funzioni esecutive, deficit di memoria , cambiamento personalita’, disturbi comportamentali

CBS: deficit di memoria, linguaggio compromesso (scrittura, errori fonologici, errori di accento),disturbi visuo-spaziali, aprassia

PSP: deficit frontali con tendenza alla perseverazione (segno dell’applauso), grasping, aprassia ideomotoria

Quali disturbi nelle varie patologie

FTD (ne esistono piu’ varianti): problemi comportamentali, disturbi linguistici, risparmiate le funzioni visuo-spaziali

DLB: deliri (ipocondria), isteria fino a delirio di Cotard, allucinazioni olfattive

SLA: deficit di attenzione, riduzione di giudizio e critica, deficit di fluenza verbale, depressione

MSA-P: deficit frontali, di attenzione e visuo-spaziali

MSA-C: deficit visuo-spaziali

Quali distrubi nelle varie patologie

Huntington: sintomi comportamentali tipo agressivita’irritabilita’, depressione, apatia; defict di attenzione e di memoria

Creutzfetd-Jackob: sintomi comportamentali, deficit di memoria, allucinazioni visive

La diagnosi non e’ semplice

1) CBS (clinicamente), ma CBD (anatomopatologicamente)

CBS + FTDCBS + AD

2) PSP-RS (forma classica)PSP-PPSP-CBSPSP-PAGF (acinesia pura con disturbi della marcia)PSP-PNFA (disturbo primitivo del linguaggio ad esordio

cognitivo)

La diagnosi non e’ semplice

3) bv-FTD (comportamentale)

FTD-SLAFTD-P (spesso variante familiare)FTD-PSPFTD-CBD

Diagnosi

La sovrapposizione clinica richiede che si utizzino anche altri strumenti per pervenire ad una diagnosi il piu’ precisa possibile (neuroradiologia, liquor, genetica). La diagnosi esatta e’ importante per la previsione di efficacia delle strategie terapeutiche che si attuano.

Grazie per l’attenzione