Diabete tipo 1: definizione

Distruzione -cellulare con insulino-deficienza variabilefino a difetto assoluto di secrezione insulinica

-cellule non -cellule

Epidemiologia

Incidenza nel mondo (0-14 anni) - WHO DIAMOND Project

Karvonen M et al. Diabetes Care 2000; 23:1516-1526

per 100.000 abitanti

Epidemiologia

18

12

11

10

7

8 819

16 6

12

12

6

57

76

9 9

10

7

10 6 12

6

8

10 6

2126

53

36

22

1013

15

12

13

9

23

13

20

15

5

7

19

22

15

9

32

10

23

12

10

13

45

12

15

108

8

Incidenza in Europa e in alcuni paesi del Mediterraneo (0-14 anni)

Alto rischio

Moderato rischio

Basso rischio

per 100.000 abitanti

Adattato da Patterson CC et al Lancet 2009; Patterson CC et al Diabetoogia 2012 EURODIAB

Epidemiologia

Associazione inversa tra incidenza media e aumento annuo di incidenza

Patterson CC et al. Lancet 2009; 373:2027-2033

Polonia

Lussenburgo

Norvegia

FinlandiaSvezia

Spagna

DanimarcaBelgioUngheria

Lituania

Germania

Repubbica Ceca

Slovacchia

Germania Irlanda del Nord

Tasso di incidenza media 1989-2003

Aum

ento

annuale

nel ta

sso d

i

incid

enza tra

1989-2

003 (

%)

Coefficiente di correlazione per

ranghi di Spearman

Storia naturaleM

assa

-c

ellu

lare

predisposizionegenetica

Età

interazione tra geni di

suscettibilitàe resistenza

StadioI

Predisposizione genetica

Geni di suscettibilità

Pociot F et al. Diabetes 2010; 59:1561-1571

Predisposizione genetica

Distribuzione dei genotipi HLA-DRB1* e DQB1*

Buzzetti R et al. Diabetes Metab Res Rev. 2004; 20:137-143

X diverso da 4-0302, 3 e 2-0602; X* diverso da 7,4-0302, 3 e 2-0602; p<0.01 per tutti i confronti

3/4 88 25 5 1.2 27.0

3.7 2 0.4 7.8

28 7.9 6 1.6

76 21 26 6.3 4.0

73 21 26 6.3 3.8

78 22 347 84 0.05Altri genotipi

n % n %

OR

0201/0302

4/4 0302 13

3/3 0201/0201 5.8

3/X* non 0301,0602-3,0503

4/X 0302/non 0602-3

DRB1 DQB1

T1DM

n=356

Controlli

n=412

Storia naturaleM

assa

-c

ellu

lare

predisposizionegenetica

evento/i precipitante/i

Età

interazione tra geni di

suscettibilitàe resistenza

StadioI

StadioII

Fattori ambientali

• Fattori dietetici

• Infezioni virali

• Tossine

• Fattori di rischio pre- e peri-natali

• Eventi stressanti

Durante il periodo fetaleEsposizione a virus

Incompatibilità materno fetale

Alla nascitaSomministrazione precoce

di latte vaccino

Nell’infanzia Alimenti ad elevato contenuto

di nitrosamine

Malattie infettive

Vaccinazioni

Eventi stressanti

Nisticò L et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:E1483-1491 Beyan H at al. Curr Diab Rep. 2012; 12:456-462

Storia naturaleM

assa

-c

ellu

lare

predisposizionegenetica

secrezioneinsulinicanormale

evento/i precipitante/i

Età

interazione tra geni di

suscettibilitàe resistenza

variabile insulite

e sensibilità-cellulareal danno

IAAlinfociti

StadioI

StadioII

StadioIII

Insulite

Sequenza dei fenomeni immuno-mediati

Cellule della risposta

immunitaria innata entrano nelle

isole pancreatiche (priming)

Le cellule T arrivano dai

linfonodi: il risultato è

un’insulite

Remissione

Intervento

Inizio della

patologia

Nessun

Intervento

Insulite

distruttiva

Linfonodi pancreatici

Antigeni scatenanti le

cellule T

Storia naturaleM

assa

-c

ellu

lare

predisposizionegenetica

progressiva riduzionesecrezione insulinica

anomalie immunitarie manifeste

secrezioneinsulinicanormale

evento/i precipitante/i

Età

interazione tra geni di

suscettibilitàe resistenza

variabile insulite

e sensibilità-cellulareal danno

IAAlinfociti

GADA, IA-2, ZnT8A, ICA

glicemianormale

perditaI fase

(IVGTT)

StadioI

StadioII

StadioIII

StadioIV

Auto-anticorpi tipici del diabete tipo 1

• Anticorpi anti-insulina (IAA)

• Anticorpi anti-tirosino-fosfatasi (IA-2)

• Anticorpi anti-isoforma 64K della decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD65)

• Anticorpi anti-trasportatore 8 dello zinco (Zn8)

• Anticorpi anti-insula pancreatica(ICA)

Auto-anticorpi

0

20

40

60

80

100

0 2.5 5 7.5 10 12.5 15

Perc

entu

ale

di s

ogg

etti

no

n D

iab

etic

i

Anni di follow up

GADA

ICA512

IAA

3 Ac

2 Ac

1 Ac

Positività auto-anticorpi e progressione verso il diabete di tipo 1

Verge CF et al. Diabetes, 1996; 45:926-933

Storia naturaleM

assa

-c

ellu

lare

predisposizionegenetica

progressiva riduzionesecrezione insulinica

peptide Cassente

peptide Cpresente

anomalie immunitarie manifeste

secrezioneinsulinicanormale

evento/i precipitante/i

Età

interazione tra geni di

suscettibilitàe resistenza

variabile insulite

e sensibilità-cellulareal danno

IAAlinfociti

GADA, IA-2, ZnT8A, ICA

glicemianormale

diabetemanifesto

perditaI fase

(IVGTT)

StadioI

StadioII

StadioIII

StadioIV

StadioV

StadioVI

LADA oNIRAD

diversa velocitàdi perdita della

massa β-cellulare

Azione insulina

Perdita di peso

Attivazionecentro della fame

Polifagia

Proteolisilipolisi

Gluconeogenesiglicogenolisi

Chetogenesi

Glucagone Utilizzazione glucosio

Diuresi osmotica

Glicemia

Glicosuria

Poliuria

Disidratazione

Polidipsia

Fisiopatologia del diabete tipo 1

Diabete manifesto

Presentazione clinica in funzione dell’età

Bambini Adulti Commento

Durata sintomi (sett) 3 - 4 7 - 8 Molto variabile

Sintomi tipici* 95% 96% Raramente asintomatico

DKA alla diagnosi 15 - 67% ~25%

Rispetto all’età:

0-4 anni

5-9 anni

10-14 anni

15-21 qnni

40 – 50%

15 – 10%

17 – 28%

12 – 15%

La frequenza della DKA alla diagnosi è inversamente

correlato con l’incidenza nelle diverse aree geografiche

* Poliuria, nicturia, enuresi, polifagia, calo ponderale, letargia, astenia, dolore addominale.

Diabete Autoimmune dell’adulto

LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults)

Insorgenza in età adulta (>30 anni)

Presenza di almeno un anticorpo tipico del diabete tipo

1 (GADA, ICA, IA-2)

“Non necessità” di trattamento insulinico per almeno 6

mesi dalla diagnosi.

Fourlanos S et al, Diabetologia, 2005; Rolandson O et al, Diabetologia,2010

UK 12%

Finlandia 9.3%

Cina9-16%

Italia4.5-4.9%

USA/Canada4.7%

Australia/Nuova Zelanda

4.4%

Giappone3-4%

India5%

Islanda10%

Prevalenza del LADA nel diabete tipo 2

LADA

Suscettibilità geneticaDistribuzione dell’allele 1858T del gene PTPN22

0

2

4

6

8

10

12

%

T1DMn=558

LADAn=250

T2DMn=450

Controllin=545

p< 0.0001 T1DM vs LADA, T2DM e controlli p=0.002 LADA vs T2DM e controlli

0

5

10

15

20

25

30

T1DMn=558

LADAn=191

Controllin=545

p< 0.0001 T1DM vs LADA, T2DM e controlli p< 0.0001 LADA vs T2DM e controlli

%

Buzzetti R et al. Diabetes Care 2007; NIRAD 1 Petrone A et al. Diabetes Care 2008; NIRAD 3

32

34

36

38

40

42

44

Distribuzione dell’allele T del rs12255372 del gene TCF7L2

T2DMn=620

LADAn=250

T1DMn=551

Controllin=545

%

Zampetti S et al Diabet Med 2010; NIRAD 5

p<0.001 T2DM vs T1DM e controlli

Distribuzione del genotipo DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0302

T2DMn=382

LADA

Auto-immunità e progressione verso l’insulino-dipendenza nel LADA

Turner R et al. (UKPDS25) Lancet 1997; 350:1288-1293

0 1 3 4 5 62

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Tempo richiesto prima dell’insulina (anni)

Qu

ota

di p

azie

nti

sen

za

insu

lino

-ter

apia

Età <45 anni Età 45 anni

0 1 3 4 5 62Nessuno dei dueGADAICAentrambi

Terapia

Strategie per il mantenimento della massa β-cellulare

Mas

sa β

-ce

llula

re (

%)

Insorgenza del diabete

Età (anni)

Prevenzione PrimariaFattori ambientali

Vaccini

Prevenzione Secondaria

Immunointervento Prevenzione TerziariaPrevenzione insorgenza delle

complicanze croniche

Analisi genetica

20

40

60

80

100

5 10 15 20

Reimann M et al. Pharmacology & Therapeutics 2009; 121:317–331

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Durata (ore) Durata (ore)

Pronta Intermedia

Lenta Ultralenta

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Durata (ore) Durata (ore)

Terapia

Insuline umane

Terapia

Analoghi dell’insulina

A. preparati ad azione rapida

Lispro

Aspart

Glulisina

B. preparati ad azione ritardo

Glargine

Detemir

Lispro-NPH

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Durata (ore)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Durata (ore)

insu

linem

ia (

mU

/L)

06:00 12:00 24:0018:000

15

30

45

06:00

colazione pranzo cena

tempo

secrezione insulinica fisiologica

insulina basale ideale

insulina prandiale ideale

Terapia

Terapia quotidiana multi-iniettiva-MDI (Multiple daily injections): protocollo basal-bolus

4:00

25

50

75

8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Insu

line

mia

(µ

U/m

l)

Ore

8:00

Infusione basale

Colazione Pranzo Cena

Bolo Bolo Bolo

I boli possono essere somministrati con la frequenza necessaria

senza ulteriori iniezioni

Terapia

Microinfusore (CSII)

Frazioni di unità: 0,01 U/HProfili giornalieri diversiProfili basali temporanei

FINE PRESENTAZIONE

Epidemiologia

Incidenza per età

Bruno G et al. Diabetes Care 2005; 8:2613-2619

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0-4 5-9 10-14

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

Males

Females

Total

0

2

4

6

8

10

12

0-14 15-29 30-49

Uomini

Donne

Totale

Insulite

Immuno-patogenesiMutato

Macrofago

attivatoInsulina

Apoptosi

della β-

cellula

β-cellulaCellula T

Effettrice

Cellula T

naive

Globulina anti-

timocita

Autoanticorpi

anti-insulina

insulina

Cellula B/

Cellula presentante l’antigene

Recettore

Cellula T

Apoptosi

Terapia Treg

Plasmide

Rigenerazione β-cellula

Diabete manifesto

Remissione clinica o “luna di miele”

Periododi latenza

Tempo (settimane, mesi, anni)

Esordio clinico

Remissionespontanea

100

50

10

?

Mas

sa β

-ce

llula

re

Perdita massa β-cellulare

Modello Lineare, Cronico(Linear, Chronic Model)Eisenbarth(Eisenbarth G. NEJM 1986, 314:1360-1368)

Età

Massa β-cellulare

Modello Benigno:Maligno (Benign:Malignant Model)Lafferty (Gazda LS et al. J Autoimmunity 1997; 10:261-270)

Benigno Maligno

Modello di perdita casuale (Random Loss Model)Palmer (Greenbaum CJ et al. Diabetes 1999, 48:170-175)

Diverse modalità di andamento

Massa β-cellulare

Massa β-cellulare

Età

Età

Terapia

Risultati MDI vs. CSII

Cochrane 2010

• 23 studi RCT (7 su pt < 18 anni), 976 pazienti

• HbA1c: -0,3% con CSII

• Ipoglicemia non severa: nessuna differenza

• Ipoglicemia severa: diminuisce con CSII

• Qualità della vita: migliore con CSII

• Peso : nessuna differenza