CRESCITA E SVILUPPO

Insieme di fenomeni biologici che formano il bambino(a) in un individuo adulto in grado di procreare.

PROCESSI DELLO SVILUPPO

Crescita staturale Maturazione ossea Maturazione caratteri

sessuali• Primari• secondari

MASCHIO FEMMINA

I PROCESSI DELLO SVILUPPO

La Distribuzione Normale

Rappresentazione grafica di una distribuzione normale

2

2

1

2

1)(

X

eXf

soggetto-mediaSDS=

DS della popolazione normale

+2

-2

+1

-1

0

97° centile

50° centile

3° centile

Valutazione della staturaValutazione della statura

Valutazione del pesoValutazione del peso

Valutazione della velocità di crescitaValutazione della velocità di crescita

CARTILAGINI DI ACCRESCIMENTO

F.M. 04/11/23 Università di Genova

RX GINOCCHIO

F.M. 04/11/23 Università di Genova

RX POLSO SINISTRO

Età OsseaEtà Ossea •indica la maturazione del sistema scheletricoindica la maturazione del sistema scheletrico•indicatore più espressivo della maturità biologica indicatore più espressivo della maturità biologica individualeindividuale•offre tre sostanziali vantaggi:offre tre sostanziali vantaggi:

può essere determinata durante tutto l’arco dell’età evolutiva;

si conclude in maniera identica in tutti i soggetti con la completa ossificazione in tutti i distretti scheletrici;

i valori ottenuti possono essere considerati “quasi” continui.

L’età ossea riflette meglio dell’età cronologica, gli anni di L’età ossea riflette meglio dell’età cronologica, gli anni di crescita rimanenti prima di raggiungere la maturità ossea.crescita rimanenti prima di raggiungere la maturità ossea.

Il distretto corporeo per determinare l’età ossea è quello mano-polso:sono presenti 30 nuclei di ossificazione rappresentati da vari tipi di ossa (lunghe, brevi, corte), le cui modificazioni coprono un ampio arco di tempo.

ECCEZIONI:Dalla nascita all’anno: piede o spalla; nei primi anni di vita e dopo i 13-14 anni: ginocchio;dopo i 14-15 anni: ala iliaca o colonna.

centile statura

(per EO)

centile velocità staturale

età osseastatura adulta attesa

BSF 3°-10° 10°-25° allineata limiti bassi

RCC >10° 25°-50° ≤ -2 DSnella

norma

SDspesso <10°

<10° ≤ -2 DSlimiti

inferiori

Caratteristiche auxologiche essenziali Caratteristiche auxologiche essenziali delle principali varianti normali associatedelle principali varianti normali associate

a bassa staturaa bassa statura

Caratteristiche auxologiche essenziali Caratteristiche auxologiche essenziali delle principali varianti normali associatedelle principali varianti normali associate

a bassa staturaa bassa statura

Università di Genova

5. Stadi puberali nella femmina

B 1

B 2

B 3

B 4

B 5

PH 2

PH 3

PH 4

PH 5

5. Stadi puberali nella femmina

5. Stadi puberali nel maschio

G 1

G 2

G 4

G 3

G 5

• il passaggio dallo stadio B2-PH2 per le femmine (breast e pubic hair)

o G2-PH2 per i maschi (genitalia e pubic hair) allo stadio adulto

(rispettivamente B5-PH5 e G5-PH5) si svolge in un arco di tempo

che, pur con caratteristiche di ampia variabilità individuale, dura dai 4

ai 5 anni.

• PUBERTA’ PRECOCE: comparsa dei caratteri sessuali secondari

prima degli 8 anni nelle femmine e prima dei 9 anni nei maschi.

• PUBERTA’ RITARDATA: mancanza delle iniziali modificazioni fisiche

dopo i 13 anni nelle femmine e i 14 anni nei maschi o in presenza di un

intervallo superiore ai 5 anni tra lo stadio puberale iniziale (P2) e

l’avvento del menarca nelle femmine o la completa maturazione delle

gonadi nei maschi.

1. Pubertà precoce incompletaa) telarca precoceb) pubarca precocec) menarca isolato2. Pubertà precoce vera o centralea) costituzionaleb) idiopatica (forma sporadica, forma familiare)c) da patologia a carico del Sistema Nervoso Centrale

tumori intracranicimalformazioni congenitetraumiprocessi infettivineurofibromatosi di von Recklinghausensindrome di Russel-Silver

d) displasia fibrosa di McCune-Albrighte) ipotiroidismo primario grave3. Pseudopubertà precoce isosessuale

tumori ovarici delle cellule della granulosa delle cellule della teca teratoma, arrenoblastoma cisti ovariche tumori della corteccia surrenalica tumori secernenti hCG

4. Pseudopubertà precoce eterosessualeiperplasia surrenalica virilizzante tumori della corteccia surrenalica tessuto surrenalico ectopico nell’ovaio tumori maligni dell’ovaio iatrogeno (somministrazione di androgeni)

CAUSE PIU' FREQUENTI DI PUBERTA' PRECOCECAUSE PIU' FREQUENTI DI PUBERTA' PRECOCE

Università di Genova

CAUSE PIU' FREQUENTI DI PUBERTA' RITARDATACAUSE PIU' FREQUENTI DI PUBERTA' RITARDATA

- associata a ritardo costituzionale di crescita- associata a deficit isolato di gonadotropine- forma ipofisaria idiopatica- da gonadotropine biologicamente inattive.- forme ipotalamiche:

s. di Kallmann anoressia nervosa bulimia eccessivo esercizio fisico stress emotivo malattie croniche

- associata a ridotta secrezione di gonadotropine- ipoplasia surrenale congenita- sindrome o malattia di Cushing- ipotiroidismo primario- obesità da iperapporto- sindromi varie (Prader-Willi, Lawrence-Moon-Biedl, ...)- associata a patologia ipofisaria (primaria o secondaria)- deficit isolato di ormone somatotropo- panipopituitarismo- iperprolattinemia- associata ad anomalie strutturali del sistema nervoso centrale:

da tumori (craniofaringiomi, adenomi ipofisari,)tumori soprasellari, terapia radiante, traumi, infezioni

- anomalia della funzione gonadica (ipogonadismi ipergonadotropi):- disgenesia gonadica (s. di Turner e varianti)- deficit primitivo dell’ovaio e sindrome dell’ovaio resistente

Inquadramento AuxologicoInquadramento Auxologico

1. Corretta tecnica di misurazione

2. Valutazione della statura e peso

3. Correzione con l’altezza dei genitori

4. Calcolo della statura bersaglio

5. Definizione dello stadio puberale

6. Valutazione dell’età scheletrica

7. Valutazione della velocità di crescita

8. Previsione della statura definitiva

F.M. 04/11/23 Università di Genova

Patologie Endocrine Ipotiroidismo congenito Ipotiroidismo acquisito Ipertiroidismi Deficit di GH Deficit ipofisari multipli Ipogonadismi Sindrome di Turner Sindrome adrenogenitale Patologie del metabolismo Ca-P Diabete

Patologie non endocrine Anemie Atopia Cardiopatie congenite Insufficienza respiratoria Celiachia Malattie infiammatorie croniche intestinali Disturbi della nutrizione Patologie renali Patologie reumatiche Difetti del metabolismo Displasie ossee Patologie neuro-muscolari

Varianti normali della crescitaVarianti normali della crescita

I. bassa statura familiare

II. ritardo costituzionale di crescita e pubertà

III. ritardo di crescita ad inizio intrauterino (IUGR)

Università di Genova

ipotiroidismo ipertiroidismo

gemelle

AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI

SULLA CRESCITA

AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI

SULLA CRESCITA

• AZIONI SUL METABOLISMO INTERMEDIO(direttamente o modulando l’azione di altri ormoni)

• AZIONI MEDIATE DALLE CONNESSIONI CON L’ASSE GH-IGF

• STIMOLAZIONE DELLA SINTESI PROTEICA NEL MUSCOLO

• STIMOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DI FATTORI DI CRESCITA(NGF, EGF)

IPOTIROIDISMO E GHIPOTIROIDISMO E GH

0

5

10

15

GH

(n

g/m

l)T4 = 1.7 µg/dl

IGF-I = 0.11 U/ml

0

5

10

20:00 24:00 04:00 08:00

GH

(n

g/m

l)

T4 = 9.9 µg/dl

IGF-I = 0.46 U/ml

DURANTE TRATTAMENTO

PRIMA DEL TRATTAMENTO

Chernausek S.D. et al., J Pediatr. 114:968, 1989

F.M. 04/11/23 Università di Genova

Ipotiroideo congenito all’età di 2 anni e mezzo

Da Wilkins, E.M.S. I., Roma 1967

F.M. 04/11/23 Università di Genova

S. Kocher-Debré-Sémélaigne

associato ad ipotiroidismo primario

Da Foloy TP jr

Endocrinol Metab Clin North AM, 22:593, 1993

F.M. 04/11/23 Università di Genova

Deficit ipofisario multiplo

F.M. 04/11/23 Università di Genova

Nanismo da delezione

F.M. 04/11/23 Università di Genova

idiopatico

organico -------{congenito

acquisito

Deficit di GHDeficit di GH

Università di Genova

1. bassa statura familiare

2. bassa statura idiopatica

3. ritardo costituzionale di crescita e pubertà

4. displasia scheletrica (es. ipocondroplasia)

5. ritardo di crescita ad inizio intrauterino

6. sindromi non cromosomiche (es. alcolica fetale)

7. sindromi cromosomiche (es. Turner)

8. iponutrizione

9. malassorbimento

10.carenza affettiva

11.malattie d’organo (es. insufficienza renale, thalassemia)

12.endocrinopatie (es. ipotiroidismo, GH, IGF-I)

Cause di ipostaturismoCause di ipostaturismo

Università di Genova

Condizioni patologiche di bassa staturaCondizioni patologiche di bassa statura

1. malassarbimento intestinale

2. patologie croniche a carico di organi-apparati

3. ipotiroidismo

4. carenza affettiva

5. malattie ossee (acondroplasia, ipocondroplasia)

6. sindromi con o senza anomalie cromosomiche

F.M. 04/11/23 Università di Genova

CONNESSIONI TRA GH e IGF-I CONNESSIONI TRA GH e IGF-I

hGHng/ml

10

10

10

10

5

5

5

5

12 1218 24 06hours

P1

P2

P3-4

P5

0

400

800

1200

1600

0 20 40 60 80 100

IGF

-I

µg

/l

età (anni)

Zadik Z et al., J Clin Endocrinol Metab, 1985,60:513

0

2

4

6

8

10

12

0 10 20 30 40 50 60 70età (anni)

IC G

H (

ng

/ml)

IL SISTEMA IGFIL SISTEMA IGFIGFBP

proteasi

IGFBP-1 IGFBP-2 IGFBP-3 IGFBP-4 IGFBP-5 IGFBP-6

IGF-I IGF-II

ALS

Recettore insulinico

recettore tipo 1

recettore tipo 2

IGFBPproteasi

GH-IGF-IGFBP AXISGH-IGF-IGFBP AXIS

IGFBP-1

ALS

IGFBP-3

IGF-I

IGFBP-2

GHRH SS

GH

NUTRIENTS

INSULINGROWTH FACTORS

CYTOKINESTYROID HORMONES

STEROIDSPRL, HPL

PROFILO CROMATOGRAFICO dell’IGF-I, IGFBPs e ALS PROFILO CROMATOGRAFICO dell’IGF-I, IGFBPs e ALS

Complesso 150 kDaComplesso 150 kDaIGFBP-3

0-

200-

400-

600-

ALS

IGF-I

0-

5-

10-

15-

20-

25-

158K 45K 7K

Complesso 50 kDa

ALSSubunità acido labile

IGF-I o IGF-II

IGFBP-3(IGFBP-5)

IGFBP-1IGFBP-2IGFBP-4IGFBP-5

Comportamento del GH e del sistema IGFnegli adulti normali

Comportamento del GH e del sistema IGFnegli adulti normali

IGF-I

0

20

40

60

0 20 40 60 80 100age

nm

ol/

L

IGF-II

0

50

100

150

0 20 40 60 80 100age

nm

ol/

L

IGFBP-3

0

50

100

150

0 20 40 60 80 100age

nm

ol/

L

IGFBP-2

0

20

40

60

0 20 40 60 80 100age

nm

ol/

L

ALS

0

100

200

300

0 20 40 60 80 100age

nm

ol/

L

IGFBP-1

0

2

4

6

0 20 40 60 80 100age

nm

ol/

L

DFUniversità di Genova

Sindrome clinica caratterizzata da specifiche alterazioni somatiche e viscerali dovute all’ipersecrezione patologica di GH e di IGF-I

GIGANTISMO: quando tale patologia si presenta prima o durante lo sviluppo puberale

Pierre Marie’s acromegalic patient (1891)

ACROMEGALIA

ACROMEGALIAACROMEGALIA

“L’acromegalia è una malattia rara con un incidenza intorno ai 3-4 casi

per milione l’anno. Poiché è una condizione cronica e

ad evoluzione lenta, lo sviluppo progressivo delle alterazioni

somatiche e della inabilità spesso non viene rilevata, e pertanto la diagnosi può essere ritardata.

E’ una severa malattia sistemica, perché l’eccesso di GH/IGF-I

provoca alterazioni delle funzioni cardiaca e respiratoria, che

contribuiscono in maniera significativa all’aumento della

mortalità e morbilità dei pazienti” Melmed S. N Engl J Med 1990

Casi (n.)

Incidenza(casi x milione

/anno)

Prevalenza (casi/milione)

Regno UnitoAlexander et al., 1980 164 2.8 38

SveziaBengtsson et al., 1988 166 3.3 69

IrlandaRitchie et al., 1990 131 4.0 63

SpagnaExtabe et al., 1993 74 3.1 60

Adattato da: Epidemiology of Acromegaly, I. M. Holdaway and C. Rajasoorya, Pituitary 1999

3.3 58Media

INCIDENZA E PREVALENZAINCIDENZA E PREVALENZA

ETA’ DI INSORGENZAETA’ DI INSORGENZA

Adattato da: Nabarro JDN. Clin Endocrinol 1987;26:481

CAUSE DI ACROMEGALIACAUSE DI ACROMEGALIAIPOFISARIE (98%)

Eccessiva secrezione di GH: Adenoma “puro” a cellule GH Adenoma misto a cellule GH e PRL Adenoma somatomammotropo “Stem cell tumor” (raro) Adenoma pluriormonale Carcinoma ipofisario GH secernente (raro)

EXTRAIPOFISARIE (< 2%)

Eccessiva secrezione di GH: Adenoma ectopico (seno sfenoidale o parafaringeo) Tumore delle isole pancreatiche

Eccessiva secrezione di GHRH

Ectopico-centrale (< 1%): Neoplasie ipotalamiche (amartoma, coristoma, ganglioneuroma)

Ectopico-periferico (1%): Carcinoide, Tumore delle isole pancreatiche, carcinoma a piccole cellule del polmone

GH

IGF-RIGF-IIGF-I

GH-R

Organi bersaglio

ParacrinoAutocrino

Endocrino

IGF-IIGF-I

IGF-IIGF-I

GH-R

STATI DI IPERSECREZIONE DI GHSTATI DI IPERSECREZIONE DI GH Organici

Acromegalia e Gigantismo Adenomi ipofisari Tumori ectopici

Funzionali

Ipersecrezione fisiologica di GH Neonati Alta statura costituzionale Resistenza periferica al GH Sindrome di Laron Malnutrizione Anoressia nervosa Cirrosi epatica Insufficienza renale cronica Diabete mellito tipo 1

Ipertiroidismo

STORIA NATURALESTORIA NATURALE

Anamnesi ed esame obiettivoValutazione retrospettiva (fotografie)Quadro clinico

BiochimicaCurva da carico orale con glucosio (OGTT) Insulin-like growth factor 1 (IGF-I)Studio della restante funzionalità ipofisaria

Strutturale Imaging radiologicoCampimetria visiva

Co-morbiditàEcocardiogrammaPancoloscopiaStudi radiologici: segmenti ossei ed

articolazioni, ecografia collo

DIAGNOSIDIAGNOSI

FENOTIPOFENOTIPO

DIAGNOSIDIAGNOSIAnamnesi ed esame obiettivo

Valutazione retrospettiva (fotografie)Quadro clinico

BiochimicaCurva da carico orale con glucosio (OGTT) Insulin-like growth factor 1 (IGF-I)Studio della restante funzionalità ipofisaria

Strutturale Imaging radiologicoCampimetria visiva

Co-morbiditàEcocardiogrammaPancoloscopiaStudi radiologici: segmenti ossei ed

articolazioni, ecografia collo

Ingrossamento estremità acrali 55-100%

Visceromegalia 80-90%

Iperidrosi/Cute umida 50-90%

Artralgie

35-80%

Gozzo 35-70%

Disordini mestruali 30-85%

Diastasi dentaria 30-65%

Sindrome del tunnel carpale 25-50%

Ipertensione arteriosa

18-50%

Deficit campimetrici 5-61%

Ridotta tolleranza glucidica/Diabete Mellito 10-70%

Calo della potenza e/o della libido 12-46%

Cefalea 10-40%

Astenia 10-38%

Galattorrea 5-36%

Sleep Apnea 5-30%

Malattia coronarica 11-13%

Alterazioni del tono dell’umore 4-12%

SEGNI E SINTOMISEGNI E SINTOMI

Ferone D et al, 2005

► centrale► ostruttiva

Sleep ApneaSleep Apnea

Disturbi intestinaliDisturbi intestinali► polipi del colon