Post on 02-May-2015
Corso di laurea Magistrale in Biologia sperimentale ed applicata
A. A. 2007/2008
Lucia Della Croce Dipartimento di Matematica -
Università di Pavia
MATEMATICA APPLICATAALLA BIOLOGIA
(I MODULO)
MATEMATICA APPLICATAALLA BIOLOGIA
(I MODULO)
MATEMATICAMATEMATICA = Strumento investigativo ( indagine multidisciplinare)
MODELLIZZAZIONE = MODELLIZZAZIONE = interazione dinamica tra mondo reale
MATEMATICAMATEMATICA e mondo matematico
NUOVONUOVO utilizzo dello strumento matematico attraverso la costruzione di MODELLI
Processo interdisciplinare con
cui si intende interpretare,
simulare, predire i fenomeni reali
MODELLIZZAZIONE MATEMATICA
MODELLOMODELLO oggetto utilizzato per
rappresentare qualcosa d’altro
rappresenta un cambiamento sulla scala di astrazione
FENOMENOFENOMENO
REALEREALE
VARIABILI
VARIABILI
OP
ER
AT
OR
IO
PE
RA
TO
RI
FUNZIONIFUNZIONI
EQ
UA
ZIO
NI
EQ
UA
ZIO
NI
PARAMETRI
PARAMETRI
IP. CHIM
ICHE
IP. CHIM
ICHE IP. GEOLOGICHE
IP. GEOLOGICHE
IP. FISICHE
IP. FISICHE
IP. BIOLOGICHEIP. BIOLOGICHE
IP. F
ISIO
LOG
ICH
EIP
. FIS
IOLO
GIC
HE
DATI
SPERIMENTALI
OPPORTUNE
EQUAZIONI
FORMULAZIONE
DEL
PROBLEMA
ANALISI
MATEMATICA
DEL
MODELLOUNICITA’
ESISTENZA
RISOLUBILITA’
SVILUPPO
DI UN
ALGORITMO
IMPLEMENTAZIONE
VALIDAZIONE
DEL
MODELLO
SIMULAZIONE
NUMERICA
TEST SU CASI
NOTI
MODELLO
DELLE CELLULE
DEL SANGUE
FORMAZIONE E DISTRUZIONE DELLE CELLULE DEL SANGUE
CELLULE PRIMITIVE (pluripotenziali)
CELLULE FORMATIVE SPECIALIZZATE(proliferanti)
MATURAZIONE(non proliferanti)
CIRCOLAZIONE SANGUIGNA
MORTE
CONTROLLOFEEDBACK
it 1it
ix 1ixT0
unità di tempoii tt 1
n° di cellule al tempo tiix
MODELLO MATEMATICO
La popolazione di cellule del sangue
varia nel tempo
)()(1 iiii
xpxdxx
)(i
xd
)(i
xp
n° di cellule distrutte
n° di cellule prodotte
nell’intervallo di tempo
[ti , ti+1]
La funzione deve essere “identificata” sulla base di dati sperimentali
)(xd
iixcxd )(
c coefficiente di distruzione
Ad ogni intervallo di tempo viene distrutta una frazione costante di popolazione
La velocità di produzione aumenta quando il numero di cellule è basso
La funzione deve essere “identificata” sulla base di considerazioni fisiologiche
)(xp
p(x) cresce inizialmente e raggiunge un massimo
Esiste un livello critico al di sotto del quale l’organismo non recupera
La funzione deve essere “identificata” sulla base di considerazioni fisiologiche
)(xp
p(0) = 0
La funzione deve essere “identificata” sulla base di considerazioni fisiologiche
)(xp
La produzione diminuisce se il numero di cellule è elevato.
Non è necessaria a livelli “super elevati” di cellule
0)( xp
p(x) decresce per x grande
mm
m
xxb
xp
)( Mackey-Glass
1971
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 500
20
40
60
80
100
120Modello di Mackey-Glass
b=20
theta=10
m=3
rsxsexbxp )( Lasota
1977
0 5 10 150
5
10
15
20
25
30
35
40
45Modello di Lasota
b=2
r=5
s=5
b, r, s, m sono parametri da identificare
0 200 400 600 8000
50
100
150b=20theta=10m=3
0 200 400 600 8000
2
4
6b=2theta=5m=3
0 200 400 600 8000
100
200
300
b=10theta=50m=3
0 200 400 600 8000
50
100
150
200
250 b=30theta=15m=5
MODELLO DI
MACKEY
b, r, s, m sono parametri da identificare
0 20 40 600
50
100
150
200b=20
r=10
s=3
0 20 40 600
5000
10000
15000
b=2r=15s=5
0 50 1000
5
10
15x 10
5
b=10r=50s=4
0 5 10 15 200
0.5
1
1.5x 10
-4
b=3
r=1s=10
MODELLO DI LASOTA
IL MODELLO DIVENTA
)(1 iiii
xpxcxx
)(1 ii
xfx
)()1()( xpcxxf
che è della forma
Dove la funzione d’iterazione f è:
LIVELLO STAZIONARIO
In condizioni normali, le cellule raggiungono un
livello stazionario al quale produzione e distruzione
avvengono alla stessa velocità
)()(: xpxdx
)(xfx
LIVELLI STAZIONARI DI MACKEY
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 500
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
tempo
num
ero
di c
ellu
leLivelli stazionari di Mackey - Glass
o
oo
p(x) = d(x)
p(x)
d(x)
LIVELLI STAZIONARI DI LASOTA
0 5 10 150
20
40
60
80
100
120
tempo
num
ero
di c
ellu
le
Livelli stazionari di Lasota
o
o
oo
o
o
p(x) = d(x)
p(x)
d(x)
Una malattia corrisponde, dal punto di vista matematico, al fatto che alcuni dei parametri del modello hanno valori che si discostano da quelli che definiscono un livello stazionario
Analisi della stabilità del modello
Biomatematica .mht
Livelli stazionari possono essere stabili o instabili
Posizioni stazionarie di una pallina su un percorso collinare
Stabile ( Attrattori) esiste una zona tale che se la pallina viene spostata
in uno qualunque dei punti ritorna al punto iniziale
Instabile
Interpretazione intuitiva della stabilità di un sistema
Regione di attrazione
DIFFUSIONE
DELL’ AIDS
( Modello di Ho - 1994 )
Il virus HIV (Human Immunodeficiency Virus) provoca lo sviluppodell’ AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Sindrome)
Il virus attacca una classe di linfociti ( CD4 T-Cellule), la cui azione è essenziale nell’ambito della difesa immunitaria.
In condizioni normali la concentrazione di CD4 è circa 1000/ ;quando scende al di sotto di 200/ il paziente è classificato malato.
ll
PRECEDENTI SUPPOSIZIONI
Periodo che intercorre tra l’infezione e lo sviluppo della malattia è un periodo di latenza e inattività del virusLo sviluppo della malattia è lento Tutti i meccanismi
coinvolti sono lenti
Concentrazione plasmatiche
di cellule virali, linfociti CD4 e anticorpi HIV
Nel periodo di pseudo-latenza , la concentrazione di virus e anticorpi è quasi costante, mentre si ha una lenta diminuizione di concentrazione di cellule CD4
Il virus è allora inattivo ?
MODELLO DI HO
Esperimento di Ho:(1994)
Per capire se il virus è attivo nella fase di pseudolatenza, Ho ha perturbato la sua attività somministrando a 20 pazienti un inibitore della proteasi
)(tV
pc
Virus al tempo t
Cellule virali prodotte nell’unità di tempo
Tasso di eliminazione (azione sistema immunitario,
morte ,etc.)
La variazione nel tempo di cellule virali può essere descritto dalla equazione di bilancio:
)(tcVPdt
dV Equazione differenziale
del I ordine
Soluzione generale )exp()( 0 ctVc
PtV
valore iniziale 0V )( 0tV
Per t = 0, cioè nella fase di pseudo-latenza (equilibrio) si ha:
0dt
dV
e quindi cVP c
PV 0
La proteasi è stata bloccata
non ci sono nuove cellule prodotte
0P
)(tcVdt
dV
)exp()( 0 ctVtV
Il modello è più semplice:
Dunque la variazione di cellule virali è stata modellizzata dall’equazione
)exp()( ctc
PtV
Occorre calcolare c
Procedimento di fittingper identificare il parametro c
)exp()( 0 ctVtV
))exp(ln())(ln( 0 ctVtV ))ln(exp()ln( 0 ctV
ctV )ln( 0y
b
ctby
I parametri c be Sono identificati con un procedimento di regressione lineare
-10 0 10 20 3010
2
103
104
105
106
107
giorni
con
cent
razi
one
HIV
paziente 1
curva fitting
-10 0 10 20 3010
2
103
104
105
106
107
giorni
con
cent
razi
one
HIV
paziente 2
curva fitting
Diminuizione della concentrazione di cellule virali in 2 pazienti trattati con inibitore della proteasi
Per ogni paziente si ottiene una valutazione diversa dei parametri c e b
Si esegue una media
Ho trovò: 06.033.0 c
La conoscenza di c permette di approssimare P:
c
PV 0 0cVP
760 1010 V )1010(*33.0 76 P
Il virus non è affatto quiescente !
( dal fitting)
Questa scoperta ha cambiato la comprensione dei meccanismi di infezione dell’AIDS dando avvio a nuove terapie.
Sistema dinamico:
Sistema discreto:
Sistema lineare:
Sistema che evolve nel tempo
L’intervallo temporale è discretizzato
MODELLI DINAMICI DISCRETI LINEARI
la legge che determina l’evoluzione è lineare
è una funzione che misura la quantità
che varia nel tempo
sono i valori in corrispondenza ai tempi
0t 1t it NtT
0y 1y iy Ny
DISCRETIZZAZIONEDISCRETIZZAZIONE
TEMPORALETEMPORALE
sono definiti per ricorrenzasono definiti per ricorrenza
)(1 nn
yfy
f è una funzione lineare
EVOLUZIONE
LINEARE
byayf )(
MODELLO DI MALTHUS
PROBLEMA
studiare come varia nel tempo una popolazione di batteri immersa in un liquido di cui si nutrono
IPOTESI DEL MODELLO
1. Nascita di nuovi batteri
2. Morte di alcuni batteri
3. Il numero di nati è proporzionale al numero di batteri presenti
4. Il numero di morti è proporzionale al numero di batteri presenti
MODELLO
coefficiente di natalità
nnnn yyyy 1
nn yy )1(1
nn yry )1(1
tasso di crescita
coefficiente di mortalità
nnyy
1yyf )(
nn yry
)1(1
Il modello è lineare
Come si calcola l’abbondanza della popolazione al tempo t ?
Iteriamo l’equazione:
0yy n
n
0
2 y
)(0
2 y0
3 y
Se interviene anche un’immigrazione …
byyn
n
n
1
101
byy nn 1
byy 12 ))( 0 bby bby 02
byy 01
bbbbyy nnn ...2
0
)...1( 20
nn by
3 SITUAZIONI POSSIBILI
• la popolazione è in declino
• I morti superano i nati
1
EVOLUZIONE DI UNA POPOLAZIONE DI BATTERI IN DECLINO
Si stabilizza al valoreSi stabilizza al valore 1
b
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200
0.5
1
1.5
2
2.5
3
tempo
popola
zio
ne
Yn = 0.8 * Yn-1 + 0.2
Con immigrazione:
1 EVOLUZIONE DI UNA POPOLAZIONE DI
BATTERI IN CRESCITA
1 1nn
yy
Lo stato della popolazione è STAZIONARIO
SVILUPPO DI UN ALGORITMO
DISCRETIZZARE IL MODELLO
CON LA MIGLIOR PRECISIONE POSSIBILE
Problema continuoProblema discreto
A
N
A
L
I
S
I
N
U
M
E
R
I
C
A