2 anno I semestreInsegnamento diInfermieristica Clinica in Area Medica

Modulo di Farmacologia

Corso di Laurea in Infermieristicaa.a. 2017-2018

Sebastiano Alemà329.6233608 - 06.4991.2512 sebastiano.alema@uniroma1.it http://elearning2.uniroma1.it/course/view.php?id=1578

Programma di farmacologia generaleFarmacocinetica: Vie di somministrazione dei farmaci e loro differenti caratteristiche. Meccanismi e principi che regolano l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione dei farmaci.Farmacocinetica clinica: Biodisponibilità, volume di distribuzione, clearance, emivita, stato stazionario, dose di carico.Farmacodinamica: Principi generali d’azione dei farmaci. Interazione farmaco-recettore. Agonisti e antagonisti. Caratteristiche dei principali recettori (recettori per i neurotrasmettitori, recettori canale, recettori intracellulari. pompe e trasportatori, enzimi, recettori per i chemioterapici), tolleranza, indice terapeutico.Farmacoterapia Clinica: Fattori che influenzano l’azione dei farmaci: stati fisiologici, età, fattori genetici, stati patologici. Reazioni avverse e abuso di farmaci. Farmacovigilanza. Interazioni fra farmaci

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Modalità di esame

La valutazione relativa ai contenuti del credito impartito consisterà in un esame scritto con valore di esonero.L'esame scritto consiste in 30 domande a risposta multipla. La prenotazione all'esame scritto avviene mediante il modulo presente sulla pagina web del corso.La valutazione del test scritto farà media con la valutazione degli altri moduli (Medicina Clinica e Infermieristica in Area Medica) e dell'altro credito del modulo di Farmacologia.Il risultato del test sarà valido fino a gennaio 2019. Dopo questa data sarà necessario risostenere il test scritto.

Farmacodinamica

è la scienza che studia ciò che il farmaco fa al corpo

Farmacocinetica

è la scienza che studia ciò che il corpo fa al farmaco

FARMACOLOGIA GENERALE

Farmacoterapiaè lo studio di come il paziente risponde al farmaco

Farmacologia generale:farmacocinetica

Obiettivi della lezioneDefinire il termine farmacocinetica Descrivere come la via di somministrazione e la forma di do-saggio influenzi l'assorbimento dei farmaciDescrivere i vantaggi e gli svantaggi delle diverse vie di sommi-nistrazioneIdentificare i fattori che influenzano l'assorbimento delle mole-cole e descrivere l'effetto di primo passaggioIdentificare le modalità in cui i farmaci attraversano le mem-brane cellulariDescrivere i fattori che influenzano la distribuzione dei farma-ci: i compartimenti fluidi corporei, il legame con le proteine pla-smatiche, la permeabilità capillare e la barriera ematoencefalicaDiscutere i fattori che alterano i processi di biotrasformazione: principi generali, fasi del metabolismo, tipi di metaboliti, induzione ed inibizione metabolicaIdentificare le modalità di escrezione dall'organismo delle mo-lecole di farmaco: i tre meccanismi di escrezione renale, l'escre-zione epatica

Termini chiave

assorbimentobarriera emato-encefalicabiodisponibilitàdiffusione passiva distribuzioneeffetto di primo passaggioescrezionefarmacocinetica

filtrazionelegame alle proteine plasmatichelegame competitivo legame non-specificometabolismo o biotrasformazionemetabolititrasporto attivo

1. Assorbimento

La farmacocinetica studia le tappe fondamentali del percorso di un

farmaco all’interno dell’organismo

2. Distribuzione

4. Eliminazione

3. Metabolismo

Relazioni tra Assorbimento, Distribuzione, legame,

Metabolismo ed Escrezione

Assorbimento

Assorbimento dei farmaci

È il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di

somministrazione alla circolazione plasmatica

Struttura della membrana

Modello a mosaico fluido

Doppio strato fosfolipidico

Semipermeabile

Interfacciata con proteine strutturali e funzionali

Diffusione passivaLa permeazione dipenderà:

Dal gradiente di con-centrazione Dalla liposolubilitàDal grado di ionizzazio-ne (pH)Dal peso molecolareDall'area della superfi-cie di assorbimento

Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con peso mo-lecolare inferiore a 200 Da (acqua, urea, alcool) filtrano attraverso i pori

Non richiede energia Non presenta specificità Non si può saturare né inibire

Diffusione facilitata e canaliLungo un gradiente elettrochimico, a velocità superiore della diffusione passivaSenza consumo di energiaSpecificitàSaturabilità Inibizione per competizione Sostanze idrosolubili non

ionizzate con peso mole-col. sup. a 200: GlucosioAminoacidi (L-dopa)Antimetaboliti nucleotidici chemioterapici

Trasporto attivo contro gradiente

Acidi e basi organiche ionizzateSecrezione di H+ nello stomacoaccumulo di ioni ioduro nella tiroide assorbimento di aminoacidi e vitamine nell'intestinofarmaci antineoplastici

Contro gradiente elettrochimicoConsumo di energia: ATP, cotrasporto di Na+

Specificità

Saturabilità

Inibizione da parte di inibitori del metabo-lismo energetico o per competizione

Endocitosi, esocitosi, pinocitosi

Specificità

Consumo di

energia

Saturabilità

Maggiore versatilità

trasporto attivo

Molecole molto

grandi >1000 DaProteine ed altre grosse molecole:LDL, insulina, ormoni peptidici, transferrina, fattori di crescita.

Dal sito di somministrazione alla distribuzioneVie enterali

Orale, rettale, sublinguale

Vie parenteraliEndovenosaIntramuscolareSottocutaneaIntrarteriosaIntratecaleIntraosseaTransdermicaInalatoria

Vie localiTopica, mucosale, congiunti-

vale, etc

Somministrazione orale (per os o P.O.)

VantaggiFacileSicuraEconomica: non ne-cessita di attrezzatu-re o aiutiNon dolorosaLa maggior parte dei farmaci possono es-sere dati oralmenteVariabilità forme far-maceutiche: pillole, compresse, capsule, sciroppi, infusi, elisir

SvantaggiAssorbimento lentoAmpia variabilità indivi-dualeNon adatta ai pazienti non cooperativi, che vo-mitano o incoscientiNon adatta a farmaci qua-li peptidi o proteine o gli-coproteine che vengono di-strutti dagli enzimi digesti-viEffetto di primo passag-gio: presente in tutte le vie di somministrazione ma massima nella via orale

Variabili nell'assorbimento

Proprietà fisico-chimiche della molecolaPeso molecolareLipofilia Stato di ionizzazione

Aspetti funzionaliStabilità (pH gastrico ed enzimi gastrointestinali)Preparazione e caratteristiche del prodotto farmaceutico (tempo di dissoluzione, eccipienti, preparati retard)Biotrasformazione ad opera della flora batterica e della mucosa intestinale

AmbientaliPresenza e tipo di alimenti (tempo di svuotamento gastrico)Tempo di transito intestinale (peristalsi)Interazioni con cibi o altri farmaci co-somministratiPatologie gastrointestinali

Effetto di primo passaggio

Presenza di cibo o far-macipH: Acido (stomaco) o basico (intestino)Reazioni chimiche enzi-matiche →Metabolismo:

flora battericamucosa intestinaleFegatoPolmone (per le vie parenterali)

c

Bio

dis

po

nib

ilit

à d

i u

n f

arm

aco La biodisponibilità definisce la percentuale della

dose somministrata che effettivamente entra nella circolazione sistemica attraverso una certa via di somministrazione ed è in grado di distribuirsi a tutto l'organismo

Assorbimento nello stomaco

Assorbimento scarso

pH acido (1-3) favorisceassorbimento acidi deboli

piccola superficie (1 m2)flusso ematico basso (0.15 l/min)A digiuno il tempo di permanenza è basso perché lo svuotamento gastrico è rapido,

A stomaco pieno è molto allungato (fino a 7 ore)

Posizione del corpo

Farmaco Percentuale assorbita attraverso lo stomaco in 1 ora

Percentuale assorbita attraverso l'intestino tenue in 10 minuti

Etanolo 38 64

Fenobarbital 17 52

Assorbimento nell'intestino tenue

Maggior parte dell'assorbimentopH basico ≥ 8.5 favorisce assorbimento basi deboli→superficie enorme (200 m2)flusso ematico alto (1 l/min)La velocità con cui lo stomaco riversa il suo contenu-to nell'intestino tenue influisce considerevolmente sul-la velocità complessiva con cui i farmaci raggiungono il circolo sistemico → svuotamento gastricoAlterazioni della peristalsi intestinale possono modi-ficare il tempo a disposizione per l'assorbimento del farmacoMalattie come il Morbo di Crohn riducono la superfi-cie di assorbimento

Altre vie enterali

Via sublingualeAssorbimento rapido = rapida insorgenza dell’effetto

Utilizzata in emergenza

Aumentato rischio di effetti collaterali

Senza effetto di primo passaggio

Via rettaleAssorbimento variabi-le e incompleto

Ha una latenza d’azione più breve rispetto alla via per os

Utile in pazienti non cooperanti (pediatria)

Parziale effetto di primo passaggio

Circolazione intestinale

Via endovenosa (i.v., ev)

VantaggiDisponibilità immediata (in 15 sec. arriva al cervello) di concentrazioni esatte di farmacoSenza assorbimento

Può essere utilizzata per farmaci:

scarsamente assorbitiad alto peso molecolare (emoderivati, farmaci proteici o peptidici)con potenziali effetti irritanti per via i.m. o s.c (mostarde azotate)

Via endovenosaRischi e precauzioni

Flebiti, tromboflebite e infezioni localiCatetere, farmaco, asepsi (setticemia)

Infiltrazioni e stravasiUn sovradosaggio non può essere corretto a meno che non ci sia un antidotoNO iniezioni rapide (da flebite a shock, sincope, arresto cardiocircolatorio; non meno di 2 min.)Edema polmonare (volumi eccessiva di liquidi in poco tempo)L'infusione di sostanze oleose o di precipitati può indurre embolia polmonareSoluzioni ipertoniche --> aggregazione di globuli rossiSoluzioni ipotoniche --> emolisi

Via intramuscolare = i.m.

VantaggiAssorbimento rapido (10-30 min.) di farmaci idrosolubi-liAssorb. modulabile (vasco-larizzazione, liposolubilità, io-nizzazione, volume e osmola-rità della soluzione)Possono essere impiegate so-luzioni acquose o oleose (retard)Accoglie volumi superiori a 5 mlFlusso sanguigno aumenta con l'esercizio fisico

SvantaggiDolorosa

Bisogna stare attenti ad evitare arterie o vene

Il farmaco dovrebbe essere solubile in acqua

Sono possibili infezioni o distruzione di tessuto (ascessi)

Preclusa nel corso di terapia con anticoagulanti

Interferisce con Creatinchinasi (CPK)

Via sottocutanea = s.c.

Flusso ematico inferiore a quello muscolare e perciò as-sorbimento più lento rispetto alla via intramuscolare

Assorbimento rapido per le soluzioni acquose

Lento e prolungato per le preparazioni a lento rila-scio ottenute:

complessando il principio attivo con proteineassociando a lidocaina (vasocostrittore)sotto forma di pellet solido

Il tessuto connettivale sottocutaneo accoglie piccoli vo-lumi (fino a 2 ml)

Non utilizzabile per l'iniezione di sostanze irritanti (do-lore o necrosi)

Via transdermica

Cerotti a lento rilascio per uso sistemico su epidermi-de sottile e/o non esposta all'ambiente

Minimizza l'effetto di primo passaggioRiduce la variabilità interindividualeMigliora la compliance

Altre vie di somministrazione

Via topica: su epidermide o mucose per uso lo-caleVia nasale: per farmaci ad azione locale ma an-che sistemica; assorbimento irregolareVia inalatoria: vapori e gas sono assorbiti com-pletamente e velocemente Via intratecale: iniezione nello spazio suba-racnoideo per anestesia regionale o per sommi-nistrare farmaci direttamente nel SNC

CC

Vie di somministrazione, biodisponibilità e caratteristiche generali

Via Biodisponibilità (%) Caratteristiche

Endovenosa (IV) 100 (per definizione) Ingresso del farmaco più rapido possibile

Intramuscolare 75 a ≤ 100 Possibili grandi volumi e a volte dolorosa

Sottocutanea (SC) 75 a ≤ 100 Volumi + piccoli che nella IM e a volte dolorosa

Orale (PO) 5 a ≤ 100 Effetto di primo passaggio significativa

Rettale (PR) 30 a ≤ 100 Minore effetto di primo passaggio che nella PO

Inalatoria 5 a ≤ 100 Ingresso rapido del farmaco

Transdermica 80 a ≤ 100 Assorbimento molto lento, senza effetto di primo passaggio, durata prolungata

Finestra terapeutica

La dose e la via di som-ministrazione influenzano l’altezza del picco plasma-tico che deve trovarsi tra la concentrazione minima efficace e la concentra-zione tossica

Se la velocità di assorbi-mento è troppo lenta la concentrazione di farmaco potrebbe non raggiungere il livello minimo della fi-nestra terapeutica

Confronto dei livelli ematici di un farmaco somministrato alla stessa dose

Distribuzione

Distribuzione dei farmaci

La distribuzione è quel processo che serve a portare il farmaco ai differenti organi e tessuti includendo fra questi anche la sede dell’azione terapeutica. Ne determina quindi sia l’effetto terapeutico che la velocità di eliminazione

Endotelio capillare

L'endotelio capillare è una barriera cellulare molto labile perché:

Spessore limitatoalta attività endo- esocitariapresenza di fenestrae e pori membranariestesissima superficie di scambio

I farmaci idrofili e polarizzati pas-sano attraverso i pori e il fattore limitante è la dimensione molecola-re (60 Kda; albumina)Per i farmaci lipofili (così come per i gas) la rapidità di diffusione è determinata dal Coefficiente di Partizione

Permeabilità capillare

I capillari hanno un'organizzazione morfo-funzionale di-versa a seconda della sede in cui si trovanoPerciò la permeabilità è diversa a seconda del distretto irrorato

Barriera emato-encefalica

Farmaci lipofili penetrano facilmente e rapidamente

Farmaci idrofili sono privi di effetti centrali

Trasporto attivo (ami-noacidi, glucosio)

Endocitosi mediata da recettori (insulina, trans-ferrina e fattori di crescita)

Il destino di un farmaco nell’organismo

Velocità di distribuzione ed equilibrio

La velocità e l'entità di distribuzione dipendono da fattori fisiologici:

Dalla gittata cardiaca

dal flusso ematico e dal volume di ciascun compartimento

cervello, fegato, rene, cuore >> muscolo, visceri, pelle, tessuto adiposo

dalla Barriera Emato-Encefalica

Dalla placenta

Distribuzione in funzione della vascolarizzazione dei tessuti

Fasi della distribuzione ed equilibrio

Inizialmente fegato, reni, cervello e cuore ricevono la maggior parte del farmaco

La seconda fase della distribuzione a muscolo, visceri, epidermide e adipe è più lenta: da minuti a diverse ore e coinvolge la maggior parte del volume extravascolare

Una volta raggiunto l'equilibrio le concentrazioni ottenute nei vari distretti potranno essere molto diverse ma

il rapporto [tessuto]/[plasma] rimane COSTANTE

benché tutte le concentrazioni diminuiscano a causa dei processi di eliminazione finché non viene somministrata una nuova dose di farmaco

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche

Fase liquida frazione libera (in equilibrio)→Fase proteica del plasma frazione legata (deposito circolante)→

Albumina (50%) possiede numerosi gruppi carichi (-) e (+)α1-glicoproteina acida possiede siti di legame specifici per le molecole basicheα2, β1 e β2 trasportano lipidiGlobuline trasportatrici di ormoni (Estr., Cort. Test. Tiroxina)

Il legame alle proteine plasmatiche è saturabileIl grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è espresso dal rapporto tra concentrazione di farmaco legato e concentrazione totale di farmaco nel plasma; questo rapporto varia tra 0 e 1Un farmaco è fortemente legato se il rapporto è > 0.9 Un farmaco è scarsamente legato se il rapporto è < 0.2

Importanza del legame alle proteine

plasmaticheMinore è il legame del far-maco alle proteine plasmati-che, maggiore sarà la cine-tica ovvero la quantità di-sponibile per l'effetto ma an-che per la sua eliminazione

Maggiore è il legame, mi-nore sarà la cinetica ovvero la quantità di volta in volta di-sponibile per l'effetto e per l'eliminazione e più lunga la durata dell'effetto

I farmaci competono tra loro per il legame con le proteine plasmatiche

La proteine plasmatiche più importanti per l’intera-zione con i farmaci sono l’albumina che lega i far-maci acidi e l’α1 glicoproteina acida che lega i farmaci basici

Sono possibili fenomeni di competizione tra due o più farmaci per il legame ad uno stesso sito

Questo potrebbe determinare, nei farmaci con altis-simo legame alle proteine plasmatiche, variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che po-trebbero quindi raggiungere concentrazioni po-tenzialmente tossiche

Metabolismo o

biotrasformazione

Metabolismo: principi generali

La biotrasformazione dei farmaci ha lo scopo di trasformare le sostanze estranee in composti più polari e più idrosolubili aumentandone l'escre-zione La lipofilia e l’assenza di cariche elettriche, che fa-cilitano l’assorbimento e la distribuzione, non facilita-no invece l’eliminazione

Esempio di metabolismo

Il metabolismo interrom-pe (non sempre) l'attività biologica del farmacoAumenta il peso moleco-lare del composto (che facilita l'escrezione nella bile)

Le due fasi del metabolismo dei farmaci

Le due fasi del metabolismo dei farmaci

Reazioni di fase I o di funzionalizzazioneOssidazione, riduzione, idrolisi, idratazione etc.Hanno lo scopo di inserire o di mettere in evidenza, un gruppo funzionale:

(-OH, -SH, -COOH, NH2), punti funzionali di legame per le reazioni di coniugazioni

L'introduzione del gruppo funzionale nucleofilo porta ad un piccolo aumento dell'idrofilia

Reazioni di fase II o di coniugazioneSono delle reazioni di biosin-tesi che usano il gruppo fun-zionale creato dalle reazioni di fase I come "terminale" per la coniugazione con le molecole coniuganti, i cofat-tori endogeni:

Acido glucuronicoGlutationeAcetil-CoAAminoacidiDonatori di metili

Aumento del peso moleco-lare e dell'idrofilia

Attività dei metaboliti

La biotrasformazione di un farmaco può portare alla formazione di:

metaboliti inattivi

metaboliti attivi dotati di spettro farmacologi-co simile a quello del composto d’origine

metaboliti più attivi (profarmaci)

metaboliti tossici

Ogni farmaco può dare origine a più di un metabolita

Metaboliti tossiciIl paracetamolo somministrato a dosi terapeutiche viene coniugato con acido glucuronico (60%) o per solfatazione (35%) ed eliminato per via renaleUna piccola percentuale viene os-sidato dal sistema P450 a formare un intermedio altamente reattivo (il parabenzochinone) che, a dosi terapeutiche reagisce con i gruppi sulfidrilici del glutatione Se il paracetamolo viene sommini-strato a dosi troppo alte il metabo-lita tossico, dopo aver saturato tut-to il glutatione disponibile, si lega alle proteine e causa epatotossicità

Dove avviene la biotrasformazione?

Sebbene ogni tessuto sia dotato di una certa capacità di metabolizzare i farmaci, il fegato è la sede principale del metabolismo.I processi metabolici implicano almeno un membro della famiglia di enzimi del citocromo P-450 (CYP) situati nel reticolo endoplasmatico liscioL'intestino è fondamentale per il metabolismo dei farmaci somministrati per via orale che trovano infatti nell'epitelio un'altissima concentrazione di enzimi per gli xenobioticiAltri organi con importanti quantità di enzimi per xenobiotici sono il polmone e la mucosa nasale che hanno un ruolo importante nel metabolismo di primo passaggio per le sostanze che entrano da queste vie

Induzione farmaco-metabolicaTemporaneo aumento di alcuni en-

zimi delle vie di biotrasformazio-ne sotto l'influenza di una esposi-zione cronica ad un dato farmaco

esposizione ripetuta

reversibile dose e tempo dipendente

latenza per manifestarsi (da 2 a 15 gg) e per scomparire (da pochi giorni a varie settimane)

Il fenomeno dell'induzione è espres-sione di una proliferazione generale del reticolo endoplasmatico liscio del fegato dove sono localizzati il ci-tocromo P450 e altri enzimi

Esempi di induzione enzimaticaCYP Induttori Farmaci il cui metabolismo è indotto

1A2 Benzopirene, carbamazepina, fenobarbitale, omeprazolo

Paracetamolo, clozapina, aloperidolo, teofillina, triciclici, warfarin

2C9 Barbiturici, fenitoina, primidone, rifampicina

Barbiturici, cloramfenicolo, doxorubicina, ibuprofene, fenitoina, clorpromazina, tolbutamide

2C19 Carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina

Triciclici, fenitoina, topiramato, warfarin

2E1 Etanolo, isoniazide Paracetamolo, etanolo, alotano

3A4 Barbiturici, carbamazepina, corticosteroidi, fenitoina, rifampicina, troglitazone

Antiaritmici, antidepressivi, antifungini, benzodiazepine, calcio-antagonisti, ciclosporina, doxorubicina, eritromicina, estrogeni, inibitori delle proteasi HIV, paclitaxel, IPP, SSRI, sildenafil

Effetti clinici dell'induzione

1) riduzione degli effetti se l'attività farmacologica è limitata alla molecola immodificata

2) aumento degli effetti se i metaboliti hanno un'atti-vità simile o maggiore della molecola originaria

3) aumento degli effetti tossici se l'induzione stimola la formazione di intermedi reattivi e se non stimola in parallelo i meccanismi di coniugazione

L'effetto inducente si manifesta anche verso sostanze endogene (bilirubina, estrogeni, progestinici e cortiso-lo) provocando carenze

Inibizione del metabolismo

Riduzione temporanea o prolungata dell'attività degli enzimi responsabili del metabolismo dei far-maci

Il meccanismo più comune è la competizione da parte di un substrato alternativo che impedisce la metabolizzazio-ne di altri composti

Le inibizioni compaiono velocemente in seguito alla prima somministrazione dell'inibitore e scompaiono rapi-damente dopo la sospensione dell'inibitoreProlungamento della durata degli effetti, un aumento dell'intensità e un aumento della tossicitàNel caso di composti convertiti a metaboliti attivi e/o tos-sici, l'inibizione può portare ad una diminuzione dell'atti-vità farmacodinamica o tossica

Esempi di inibizione enzimatica

CYP Inibitori Farmaci il cui metabolismo è inibito

1A2 Cimetidina, fluorochi-nolonici, succo di pom-pelmo, macrolidi, isoni-azide

Paracetamolo, clozapina, aloperidolo, triciclici, warfarin

2C9 Amiodarone, cloramfeni-colo, cimetidina, isoni-azide, SSRI

Barbiturici, cloramfenicolo, doxorubicina, ibuprofene, fenitoina, clorpromazina, tolbutamide

2C19 Omeprazolo, SSRI Fenitoina, topiramato, warfarin

2D6 Amiodarone, cimetidina, SSRI

Antidepressivi, flecainide, lidocaina, oppioidi

3A4 Amiodarone, antifungini, cimetidina, ciclosporina, eritromicina, fluorochi-nolonici, succo di pom-pelmo, inibitori delle pro-teasi HIV, SSRI

Antiaritmici, antidepressivi, antifungini, benzodiazepine, calcio-antagonisti, ciclosporina, doxorubicina, eritromicina, estrogeni, inibitori delle proteasi HIV, paclitaxel, IPP, SSRI, sildenafil

Eliminazione

Eliminazione dei farmaci

L'eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti ottenuti per biotrasforma-zione

Le principali vie di escrezione delle sostanze endogene ed esogene sono la via renale e la via epatica (biliare)

Vie secondarie di eliminazione possono esse-re: polmonare, intestinale, cutanea, salivare, lacrimale, mammaria

Cosa viene escreto?

Farmaci carichi o forte-mente idrofili sono escreti

Farmaci lipofili sono rias-sorbiti e ritornano in circo-lo

Farmaci mediamente idrofili vengono parzial-mente riassorbiti in fun-zione del grado della io-nizzazione e del coeffi-ciente di partizione della quota non ionizzata

Struttura funzionale del

nefrone

Filtrazione Glomerulare

Capillari glomerulari molto permeabili -> i farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulareVengono trattenute le proteine plasmaticheLa quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON PUO’ essere eliminata con questo meccanismo

Riassorbimento tubulare passivo e attivo

L'alta concentrazione dell'urina che si verifica nei tubuli porta alla formazione di un forte gradiente per i solutiNei tubuli distali e prossimali, I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti passivamente (la loro clearance dipende dal pH)Nel tubulo distale, glucosio, aminoa-cidi ed altri composti essenziali sono riassorbiti attivamente da sistemi di trasporto altamente specificiSaturabilitàPer i farmaci riassorbiti la clearance varia con la velocità del flusso uri-nario

Influenza del pH sul riassorbimento tubulare

Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base debole) dipende dal pH dell’ambiente in cui si trova, al-terazioni del pH delle urine possono modificare l’escrezione di alcuni farmaci

L’alcalinizzazione delle urine, con bi-carbonato e soluzione glucosata al 5%, favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi come il fenobarbitale e l’aspirina

L’acidificazione delle urine con cloruro di ammonio o acido ascorbico favori-sce l’eliminazione dei farmaci basici come amfetamina, chinina ecc.

Secrezione attiva

L'efficacia dei processi di secrezione attiva è molto alta: an-che la quota legata alle proteine plasmatiche, in continuo equili-brio con la fase acquosa, viene secreta ed eliminata (penicillina)

A livello del tubulo prossimale due meccanismi di trasporto di-stinti sono responsabili della se-crezione attiva:Gli anioni e metaboliti coniugati sono trasportati dalla P-gp e Mul-tidrug Resistance Protein-2 I cationi sono secreti dai tra-sportatori ATP-binding cassetteLa secrezione attiva è un mecca-nismo saturabileFenomeni di interazione per competizione: probenecid (aci-do) e cimetidina (base)

Fattori che influenzano l'eliminazione renale

Alterazioni del flusso renale

Patologie che limitano la permeabilità glomerulare o la funzionalità tubulare

Nei neonati la funzione renale è bassa ma matura in pochi mesi

Durante l'età adulta c'è un lento declino della fun-zione renale (1%/anno) cosicché negli anziani è sem-pre presente un certo grado di compromissione

Escrezione Epatica

Il fegato svolge due diverse importanti funzioni sui farmaci presenti nell'organismo:

la biotrasformazione (o metabolismo) l'escrezione nella bile

L'escrezione dei farmaci nella bile è influenzata princi-palmente dalla polarità e dal peso molecolare

La coniugazione con acido glucuronico, glicina, glutatione o gruppi solfato:

aggiunge un gruppo anionico polarizzato a pH fisiologico che ne facilita l'escrezione

aumenta il peso molecolare: solo composti con P.M. > 300-500 Dalton vengono escreti con la bile

Circolo entero-epatico

I batteri presenti nel lume inte-stinale possiedono enzimi come β-glicuronidasi e solfatasi che idrolizzano il legame di coniu-gazionePerciò i farmaci tornano in for-ma libera e possono essere riassorbiti dall'intestino. Es.: DigitossinaIl circolo entero-epatico man-tiene il composto nell'organi-smo fino a quando esso non viene metabolizzato per altra via ed eliminato per via renale

Essenziale per evitare la deplezione di sostanze endogene quali vitamine D e B12, acidi biliari, acido folico ed estrogeni

Farmacocinetica clinica

Livelli ematici (concentrazioni ematiche) dei farmaci

Rappresentano la quantità di farmaco attivo contenuta nel sangue nel tempo.Esiste una corrispondenza tra i livelli ematici di un farmaco e la quantità di farmaco che raggiunge la sede d’azione e quindi l’effetto farmacologico. Ad esempio il massimo effetto di un farmaco si avrà nel momento in cui è massima la concentrazione del farmaco nel sangue.I livelli ematici di un farmaco dipendono da diversi fattori:

la via di somministrazioneLa quantità e velocità dell’assorbimentola velocità di eliminazionela modalità di somministrazione (unica o ripetuta, nel secondo caso ha rilievo l’intervallo di tempo tra le somministrazioni)la quantità di farmaco somministrata (DOSE)

Range terapeutico

DefinizioniPicco ematico

La concentrazione massima rag-giunta da un farmaco

Tempo di latenzaIl tempo necessario, dopo la somministrazione, per ottenere l’inizio dell’effetto del farmaco. Quindi il tempo necessario ad ottenere la minima concentra-zione terapeutica

Conc. minima terapeuticaLa concentrazione ematica di un farmaco al di sotto della quale non si hanno effetti terapeutici.

Conc. minima tossicaLa concentrazione ematica di un farmaco al di sopra della quale compaiono gli effetti tossici dose-dipendenti

Fine dell’effetto terapeuticoIl tempo trascorso dalla sommi-nistrazione alla fine dell’effetto del farmaco

Durata d’azioneL’intervallo di tempo tra l’inizio e la fine degli effetti terapeutici di un farmaco. Quindi il tempo in cui i livelli ematici sono all’inter-no del range terapeutico

Range terapeuticoL’intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il quale si manifestano normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dose-dipendenti

Confronto dei livelli ematici di un farmaco somministrato alla stessa dose

Determinazione della Biodisponibilità’

Si confrontano i livelli plasmatici di un farmaco dopo somministrazione (es: os) con i livelli plasmatici che si ottengono con la somministrazione endovenosa, mediante la quale passa in circolo la totalità del farmaco.

F=AUC po

AUC iv

Fattori che influenzano la biodisponibilità

Metabolismo epatico di primo passaggioInduttori ed inibitori enzimaticiVie di somministrazioniNatura delle preparazioni farmaceuticheSolubilità del farmacoInstabilità chimica

Volume di distribuzione (Vd)

Il volume apparente di distribuzione è il volume di plasma che il farmaco occuperebbe se la quantità totale nell'organismo fosse in soluzione ad una concentra-zione uguale a quella plasmaticaL'utilità pratica del Vd è quella di fornire una misura del-la penetrazione di un farmaco nei tessuti extraplasmati-ciOgni variazione del legame del farmaco con i tessuti o con le proteine plasmatiche altera il Vd: età, obesità, edema. Il Vd sarà per ciascun farmaco diverso a seconda del coeffi-ciente di partizione, del legame con le proteine plasmatiche e dell'affinità per esso dei tessutiSe il Vd è molto elevato e superiore al valore dell'acqua corporea, vuol dire che qualche tessuto di comporta da de-posito. Es. La digossina ha un Vd di 667 l. Infatti si distri-buisce al muscolo e al tessuto adiposo

kg

L

Lmg

kgmg

C

DV

pd

/

/

Clearance totaleLa clearance è l'indice più fedele dell'efficienza dei pro-cessi di eliminazioneIndica il volume di plasma che viene depurato dal farmaco nell'unità di tempo e quindi viene espressa come ml/min e normalizzata per il peso corporeoLa clearance totale o plasmatica è la somma delle singo-le clearance ascrivibili al fegato e al rene principalmentePer ogni farmaco la clearance ha un valore costante indipendente dalla concentrazione plasmaticaPatologie che alterino la funzionalità cardiache, renali ed epatiche possono alterare la clearance

Emivita o t½

Il tempo di emivita (o tempo di dimezzamento) è il tempo necessario af-finché la concentrazione plasmatica di un farma-co si riduca della metà

Si dice emivita terminale se ciò avviene durante la fase di eliminazione

e

d

kCl

Vt

693,0693.02/1

Tempi di emivita

Necessari per determinare:Il tempo necessario al raggiungimento dello stato stazionario e l'entità delle fluttuazioniIl tempo necessario affinché l'organismo elimini completamente il farmacoGli intervalli più opportuni di somministrazione dei dosaggi ripetuti (intervalli fra le dosi)

Stato stazionario

La quantità di farmaco eliminata aumenterà con l'aumentare della dose fino a quando la quantità eliminata sarà pari a quella infusa. A questo punto si sarà raggiunto lo stato stazionario (steady-state o plateau) e la concentrazione rimarrà costante nel tempo

C ss=velocità d'infusione

Cl

Decorso temporale del processo di eliminazione - Wash-out

Tempo per raggiungere lo stato stazionario

Il tempo necessario a raggiungere lo stato stazionario di-pende unicamente dal valore di emivita e non dalla velocità o frequenza di somministrazione

Dose di carico o di accumuloLa dose di carico viene utilizzata quando si desidera accelera-re il raggiungimento della concentrazione efficace e lo stato stazionario o si impiegano farmaci con emivita molto lunga

Si somministra una dose iniziale elevata seguita da dosi di manteni-mento più basse in modo da raggiun-gere subito la con-centrazione effica-ce

Farmacodinamica

FARMACODINAMICA

La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il meccanismo d’azione dei farmaci

La farmacodinamica si propone di:identificare i siti d’azione dei farmacidelineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e cellulacaratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto

Recettori per i farmaci

Il RECETTORE è una molecola di natura proteica, localizzata sulla superficie o all’interno di una cel-lula, che lega in modo specifico un LIGANDO en-dogeno o esogeno (farmaco)

Gli effetti terapeutici e tossici dei farmaci deriva-no dalle loro interazioni con macro-molecole spe-cifiche in modo da alterarne le proprietà biochi-miche e biofisiche

I farmaci influenzano in modo quantitativo le funzioni fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non imparti-scono nuove funzioni

I recettori determinano le relazioni quantitative tra dose ed effetti farmacologici

I recettori sono responsabili della selettività dell'azio-ne farmacologica

Quando un ligando si lega ad un recettore, cosa succede?

XX

[Ca[Ca++++]]ii

RecettoreRecettore

ZZ

YY

Ligando

Agonista ed antagonista

LigandoEndogeno Agonista Antagonista

RISPOSTAFarmacologica

NESSUNARISPOSTA

Farmacologica

Farmaci antagonisti

Gli antagonisti sono farmaci che si legano con alta affi-nità ai recettori, ma non sono in grado di indurre di per sé una risposta biologica

L’effetto farmacologico di un antagonista è dovuto alla sua proprietà di inibire l’effetto dell’agonista endogeno che agisce at-traverso lo stesso recettore

Bersagli dei farmaci: recettori

Recettori propriamente detti: acetilcolina, adrenalina, dopamina, serotonina, ormoni, insulina

Bersagli dei farmaci: enzimiInibitori enzimi --> aspirina (cicloossigenasi), neostigmina (acetilcolinesterasi)Falsi substrati enzim. --> emicolinio (colina), metildopa (dopamina)

Bersagli dei farmaci: canali ionici

Bloccanti canali ionici --> anestetici locali (canale sodio)Modulatori canali ionici --> diidropiridine (canali calcio), benzodiazepine (GABA)

Bersagli dei farmaci: trasportatori

Inibitori trasportatori --> antidepressivi triciclici, cocaina (ricaptazione Na)Falsi substrati trasport. --> amfetamina

Velocità di trasduzione

Effetti non recettoriali

Non tutti i farmaci interagiscono con un recettore:

acqua ossigenata --> proprietà ossidanti

bicarbonato --> proprietà acido-base

lassativi --> proprietà osmotiche

I farmaci che non esplicano la loro azione attraverso i recettori agiscono a concentrazioni più alte di quelli la cui azione è invece mediata da un recettore specifico

Interazione stechiometrica di una molecola di ligando con una molecola di recettoreIl legame farmaco-recettore è reversibile

Complesso ligando-recettore

Tolleranza e sensibilizzazione

Tolleranza farmacologica: Perdita di risposta dopo somministrazione ripetuta di uno stesso farmacoIl fenomeno si instaura nell’arco di giorni o settimane cioè per un uso cronicoSensibilizzazione: tolleranza inversa cioè un aumento della risposta con la ripetizione della stessa dose di farmaco (es: cocaina, amfetamina)

Tachifilassi: tolleranza ACUTAComparsa nell’arco di minuti o ore

ED50 e LD50La dose efficace mediana ED50 è la più piccola dose richiesta per produrre l'effetto stabilito nel 50% della popolazioneQuando la risposta è la morte dell'animale speri-mentale l'ED50 viene defi-nita come dose mediana letale LD50Il rapporto tra LD50 e ED50 rappresenta l'indice tera-peutico

Indice terapeutico=LD50ED50

=300mg100mg

=3

Indice terapeutico

L’indice terapeutico è un in-dice della sicurezza di un farmaco

I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri

I farmaci che hanno un basso indice terapeutico sono poco maneggevoli

Farmacologia generale:farmacoterapia

Corso integrato di Medicina Clinica e Farmacologia

Farmacologia II anno

Rapporto rischio/beneficio

La valutazione clinica di un farmaco è un processo complesso non esprimibile con un semplice rapporto tra dose tossica e dose terapeutica (indice terapeutico). Si tratta, infatti, di esprimere un giudizio valutando da una parte i benefici che si ottengono e dall’altra i rischi che si corrono utilizzando il farmaco (rapporto beneficio/rischio).Per stabilire un corretto rapporto beneficio/rischio per un farmaco è necessario conoscere i benefici che si ottengono (quindi conoscere i dati sulla sua efficacia clinica) e i rischi derivanti dal suo uso (quindi conoscere i suoi effetti avversi).Bisogna tenere presente che il rapporto beneficio/rischio di un farmaco può essere diverso a seconda del paziente e/o della patologia da trattare. Quindi in certe situazioni un farmaco, che ha in generale un rapporto beneficio/rischio favorevole (cioè i benefici superano i rischi), potrebbe avere un rapporto sfavorevole (i rischi superano i benefici).

Variazioni della risposta farmacologica

La variabilità individuale nelle risposte ai farmaci è dovuta a fattori:

Fisiologicietà, sesso, peso corporeo, stato nutrizionale, esercizio fisico, gravidanza

Patologicilivello di funzionalità epatica o renale, comorbidità

Ambientalivariazioni circadiane e stagionali, dieta, alcool, tabacco, altri farmaci

Psicologicieffetto placebo, stress, compliance

GeneticiPolimorfismi

I fattori genetici Le differenze nelle capacità metaboliche individuali sono in parte legate a fattori costitutivi, spesso geneti-ciQuindi la velocità di metabolizzazione (livelli plasmati-ci, durata d’azione) varia tra individui che esprimono questi enzimi in modo diversoI polimorfismi metabolici sono alterazioni genetica-mente determinate nella struttura di enzimi preposti ad alcune trasformazioni metaboliche

Isoforme di citocromo P450Pseudocolinesterasi: paralisi da succinilcolinaIdrossilasi: disintossicazione da xenobiotici

Peso corporeo e altezza

L'ampiezza della risposta è funzione della concentrazione di farmaco al sito d'azioneLa concentrazione si correla al volume di distribuzione: maggiore è il volume di distribuzione e minore è la concentrazione nei diversi distrettiIl volume apparente di distribuzione è direttamente proporzionale al peso corporeoDose: quantità di farmaco capace di produrre una determinata risposta nel 50% dei soggetti di una popolazione compresa tra 18-65 anni dal peso di circa 70 Kg (ED

50)

Indice più preciso: area della superficie corporea calcolata sulla base di peso ed altezzaObesità e farmaci altamente lipofili: accumulo

Variazioni del dosaggio in funzione del peso

I volumi idrici del corpo, la massa muscolare, il flusso emati-co e la funzionalità di ciascun organo sono in stretta correla-zione con il peso; di conseguenza il Vd e la Cl variano paralle-lamente e sono infatti espressi per kg di peso corporeoIn pratica si interviene con una correzione del dosaggio standard (riferito ad adulti di 70 kg) quando il paziente differisce più del 30% dalla mediaNel paziente obeso il volume di distribuzione di farmaci lipo-fili può variare anche più di quanto previsto La dose di farmaci polari (idrofili) con stretta finestra tera-peutica sarà calcolata in base al peso idealeQuella di farmaci meno idrofili sarà calcolata in base al peso ma sarà utile una individualizzazione con monitoraggio per la tendenza a distribuirsi nella parte magra.Per i farmaci più lipofili la correzione è indispensabile; è però importante ricordare che il t

1/2 aumenta con il Vd. Perciò

si possono verificare accumuli pericolosi con l'uso ripetuto

Area della superficie corporea

Area Superficie Corporea (m2) = [(Altezza (cm) X Peso (kg) / 3600)]1/2

Rispetto al peso, l'area di su-perficie corporea rappresenta un miglior indicatore della massa metabolica, poiché meno influenzata dalla quan-tità di tessuto adiposo

Negli adulti, inoltre, la super-ficie corporea è approssimati-vamente proporzionale alla superficie di filtrazione glo-merulare, alla volemia, alle dimensioni cardiache e ad al-tri parametri cardiologici

Età

Rappresenta il motivo principale delle differenze farmacocinetiche inter- e intraindividuali.Tutti i processi farmacocinetici possono essere profondamente modificati nel periodo dello sviluppo e della vecchiaia

Assorbimento e clearance nei bambini

Ridotta produzione gastrica di HCl fino a 3 anni

Svuotamento gastrico rallentato dalla nascita fino a 6 anni

Attività enzimatica intestinale e della flora batterica

Biodisponibilità alterata

I meccanismi di eliminazione dei farmaci cominciano a svilupparsi in età fetale per finire 1 anno dopo il parto

Dosaggio in pediatria

Volume di distribuzione

Maggiore % acqua corporea (85%)Minore % di grasso

Legame alle proteine plasmatiche

Ipoalbuminemia Aumento bilirubina e acidi grassi

Fra sei mesi e 12 anni il dosaggio dovrebbe essere basato sulla superficie corporea

Dose=SC (m2)∗

dosenell ' adulto

1,73m2

Il metabolismo dipende dall'età

Durante l'arco della vita vi è una diversa capacità di metaboliz-zare i farmaci. L'attività metabolizzante del fegato è molto bassa alla nascita, aumenta fino ad un massimo nell’età adulta per poi decrescere in vecchiaia.

Correlazione fra metabolismo del diazepam ed età

Ontogenesi del metaboli-smo epatico

Modificazioni fisiologiche dell'invecchiamento

Diminuzione della massa corporea magraDiminuzione albumina sericaDiminuzione motilità e flusso ematico gastrointestinaleDiminuzione funzione epaticaDiminuzione funzione renale

Il pH gastrico è più altoDiminuisce il numero di cellule disponibili per l'assorbimentoAumenta il tempo di svuotamento gastricoAumento dell'adipe

Variazioni del dosaggio nell'anziano

Il flusso plasmatico renale totale, l'indice cardiaco, la capacità respiratoria massima diminuiscono con il progredire dell'etàLe capacità escretorie e metabolizzanti renali ed epatiche sono quindi ridotte e vi può essere quindi il pericolo di accumuloLa possibile compromissione della barriera ematoencefalica a causa dell'insulto arteriosclerotico, può produrre una maggiore penetrazione di farmaci idrosolubili che normalmente vengono esclusi dal circolo cerebrale

Riduzione della funzionalità renaleEscrezione renale

Riduzione del corredo microsomialeBiotrasformazione

Dipende caratteristiche chimico-fisiche farmaco e composizione in H20 e lipidi dei tessuti

Distribuzione

a) Riduzione superficie assorbente, motilità, pH b) riduzione eff. primo passaggiobaBiodisponibilità

orale

MeccanismoEffettoParametro

Dose =[140−età ]⋅[ peso (kg )]

0,728

1660⋅dose standard

Problemi relativi all'uso dei farmaci negli anziani

Effetti cumulativi dei farmaciPoli-farmacoterapiaMancata compliance ai farmaci

Differenze relative al sesso in farmacoterapia

Differenze biologiche tra uomini e donne portano a variazioni di efficacia dei farmaci per diversità:nella farmacocineticanella farmacodinamica

Le differenze biologiche tra uomini e donne sono causate:

Da geni specifici per sesso Da modificazioni epigenetichePer effetto degli ormoni sessuali

Dimensione socio-culturale farmaci sono testati negli animali maschile differenze di genere sono state sottovalutate negli studi clinicii medici maschi trattano uomini e donne in maniera diversa

Differenze relative al sesso in farmacoterapia

Il sesso femminile ha Maggiore suscettibilità agli effetti del fumo di sigaretta sul sistema cardiovascolare Maggiore risposta alla terapia antipertensiva Minor beneficio dalla terapia anticoagulante orale e trombolitica e maggior incidenza di sanguinamentoMinore diminuzione del rischio di ictus con terapia profilattica con aspirinaMaggiore incidenza di morti improvvise in terapia antiaritmicaMaggiore incidenza di malattie autoimmuni a causa di una maggiore risposta anticorpale: (donne/uomini) malattie tiroidee (15:1), sclerosi multipla (2:1), osteoporosi (4:1), lupus eritematoso sistemico (9:1).

I fattori genetici

Le differenze nelle capacità metaboliche indivi-duali sono in parte legate a fattori costitutivi, spesso geneticiQuindi la velocità di metabolizzazione (livelli plasma-tici, durata d’azione) varia tra individui che esprimono questi enzimi in modo diversoI polimorfismi metabolici sono alterazioni geneti-camente determinate nella struttura di enzimi prepo-sti ad alcune trasformazioni metaboliche

Isoforme di citocromo P450Pseudocolinesterasi: paralisi da succinilcolinaIdrossilasi: disintossicazione da xenobiotici

Percentuale dei farmaci metabolizzati dai principali enzimi del sistema microsomiale

P-450

Principali polimorfismi per enzimi di fase 1

CC

Le condizioni patologiche

Malattie concomitanti spesso alterano la suscettibilità agli effetti tossici dei farmaci, così come alle sostanze in-contrate nell'ambienteGli effetti di alcune malattie sono facilmente prevedibili (malattie del fegato e del rene)Patologie cardiovascolari possono influire sulla velocità di clearance di un farmacoPatologie che interessano il numero di proteine plasma-tiche interesserà la tossicità di farmaci altamente legati alle proteine plasmaticheDisordini gastrointestinali influenzeranno la tossicità di farmaci che sono metabolizzati intensamente nella parete intestinale durante l'assorbimento

Influenza delle patologie epatiche sulla capacità di metabolizzare i farmaci

Influenza delle patologie epatiche sulla capacità di metabolizzare i farmaci

Le malattie epatiche (epatiti, cirrosi, epatopatia alcolica, epa-tomi) possono avere due effetti contrastanti:

diminuzione della capacità metabolizzante, soprattutto del metabolismo ossidativo (anche per alterazioni del flusso ematico)ipoalbuminemia (l'albumina viene prodotta nel fegato) -> aumento della quota di farmaco non legata -> aumento della velocità del metabolismo

L’effetto globale dipende dall'entità del legame all'albumina e dal coefficiente di estrazione epatico --> effetto poco prevedibile

Funzionalità renale

La clearance della creatinina è il più preciso indicatore della funzionalità renaleViene stimata in base alla concentrazione plasmatica della creatininaPuò essere normale nell'anziano con ridotta massa muscolare

Cl cr=Peso⋅(140−età )

72⋅creatinemia (mg /100ml )ml / min

Reazioni avverse da farmaci

Reazioni avverse da farmaci

Reazioni avverse da farmaci

Alcuni pazienti mostrano segni o sintomi non desiderati durante la terapia farmacologica. Questi vengono chiamati eventi avversi da farmaci Quando si dimostra che questi segni derivano dalla terapia farmacologica la reazione viene chiamata Reazione Avversa da Farmaci (ADR)

Temafloxacina ed anemia emolitica La Temafloxacina, antibiotico fluorochinolonico, fu introdotto sul mercato nel gennaio del 1992Agli inizi di aprile, ci furono alcuni casi di anemia emolitica in pazienti trattati con il farmacoNei due mesi successivi i casi arrivarono a 100Il paziente tipico era una giovane donna trattata con temafloxa-cina per un'infezione urinaria che dopo 7-10 giorni dall'inizio del trattamento riportava urine scure, talvolta con dolore al fianco e brividiSi verificava una brusca caduta dell'emoglobina con sviluppo di insufficienza renale acuta, coagulopatie e modificazione dei pa-rametri epatobiliariI pazienti che sviluppavano questa sindrome dopo la prima somministrazione avevano effettuato in precedenza trattamenti con altri fluorochinolonici. Ciò suggerì una emolisi massiccia su base immunologica In giugno, dopo sei mesi, la casa farmaceutica ritirò volontaria-mente dal commercio il farmaco in tutto il mondo

Che cos'è una reazione avversa?

“Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale”Include le reazioni derivanti da errore terapeutico, abuso, misuso, uso off label, sovradosaggio ed espo-sizione professionale

Importanza delle reazioni avverse

E’ stato stimato che:

Il 10% dei pazienti trattati con farmaci accusi una reazione avversa e la gravità di una parte di questi richiederà il ricovero

il 5% di tutti gli accessi in ospedale sono dovuti a reazioni avverse (15% over 65) →

il 10% di tutti i pazienti già ricoverati in ospedale presenta una ADR (20% over 65)→

le ADRs sono al quinto posto tra le cause di morte in ospedale negli USA

Maggiore incidenza nelle donne

Classificazione in base al meccanismo

Effetti collaterali

Effetti tossici

Reazioni immuno-mediate (ipersensibilità o allergie

Reazioni farmacogenetiche (idiosincrasia, iperattività)

Che cosa sono gli effetti collaterali?

Gli effetti collaterali sono effetti non intenzionali che insorgono alle dosi abituali e che sono connesse alle proprietà del farmaco.

secchezza delle fauci da anticolinergicipirosi gastrica da aspirina

Sono reazioni da preventivare poiché inscindibili dall'azione primaria del farmaco

Effetti tossici

Sono espressione della tossicità del farmaco e compaiono a dosi sovraterapeutichePossono verificarsi anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti o in determinate condizioni cliniche

Alcalosi respiratoria da aspirina

Danno epatico da paracetamolo

Aritmie da digitale

FarmacoallergiaNumerosi farmaci possono comportarsi da apteni e combi-nandosi con proteine o elementi cellulari costituire veri an-tigeniCiò induce la produzione di anticorpi contro il farmaco

La manifestazione allergica non è dose dipendenteNon si verifica alla prima esposizioneNecessita della sensibilizzazione

Penicilline, FANS, sulfamidici, diuretici, vaccini, enzimi, anestetici

Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche

AnafilassiAspirinaCefalosporineDiclofenacPenicillineCotrimoxazoloTiopentale

Reazioni epaticheCarbamazepinaFANSFenitoinaACE-inibitori

Discrasie ematicheCaptoprilClorpromazinaPenicillineSulfasalazinaCotrimoxazoloAc. Valproico

Reazioni cutaneeCarbamazepinaPenicillineLamotriginaFenitoinaFenobarbitaleFluorochinoloni

Idiosincrasia

Fenomeno geneticamente determinato dovuto a deficienze enzimatiche ereditarie

Incidenza bassa (1-2%)

A differenza delle allergie, varia con il farmaco e la gravità è dose-dipendente

Succinilcolina - pseudocolinesterasi --> blocco neuromuscolare --> apnea

Favismo - glucosio-6-fosfato-deidrogenasi difetto di reazioni di riduz. --> crisi emolitica

Esempi di idiosincrasiaCrisi emolitica da favismo Alcune sostanze o farmaci (antimalarici, sulfamidici, salicilici, cloramfenicolo) inibiscono l'enzima glucosio-6-fosfato-deidrogenasi eritro-citario già deficitario in determinate popolazioni

Apnea da succinilcolina La pseudocolinesterasi è l’enzi-ma che idrolizza la succinilcolina, curaro depolarizzante a breve azione usato in anestesia. La tossicità da succinilco-lina dipende dal genotipo dell’individuo in cui il codice ge-netico della pseudocolinesterasi può essere rappresentato normalmente, o essere atipico o completamente assente

Idrossilasi Sono enzimi responsabili della idrossilazione della difenilidantoina, farmaco impiegato nell’epilessia. La carenza di idrossilasi è responsabile della comparsa di segni di tossicità di questo farmaco a causa del suo accu-mulo (atassia, nistagmo, confusione mentale)

PseudoallergieA differenza delle allergie non dipendono dal sistema immunitarioEsposizione a farmaci che rilasciano istaminaManifestazioni anafilattoidi: asma, orticaria, angioedema, anafilassiFenomeno dose-dipendenteFarmaci:

Morfina, curari, mezzi di contrasto iodati, ketamina

Alimenti:Pesce, pomodori, uova, fragole, cioccolata, crostacei, salumi, cavoli, formaggi stagionati, frutti esotici, semi

Reazioni avverse di tipo A (dovute al farmaco)

Sono le più frequenti, e si hanno alle dosi normali in pazienti predisposti o ad alte dosi negli altriPrevedibili ed evitabili utilizzando dosaggi + bassi

Eccesso di azione farmacologica principaleEffetto collaterale dovuto ad un'azione secondaria del farmacoConseguenza di interazioni farmacologiche sia farmacocinetiche o farmacodinamiche

Frequenti, talvolta gravi ma raramente letali

Reazioni avverse di tipo B (dovute al paziente)

Sono reazioni di intolleranza verso determinati farma-ci associati a condizioni predisponenti individuali ignote o non riconosciute

Imprevedibili (bizarre)Possono essere dose-dipendenti e non dose-dipendentiincidenza bassa (< 1/1000)

Queste ADR si manifestano usualmente come un cambiamento qualitativo nella risposta del paziente al farmaco dovuto ad una variante farmacogenetica o ad una allergia acquisita a farmaci

Es. lenti acetilatori dell'isoniazide sono più pro-pensi a sviluppare polineuropatie determinate ge-neticamente

Natura delle ADR di tipo B

Reazioni di natura allergica, immunologica o idiosincrasica:

Non gravi:

Esantemi cutanei

Gravi e potenzialmente fatali

Reazioni anafilattiche

Reazioni cutanee gravi (eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica)

Discrasie ematiche (trombocitopenia, anemia emolitica, agranulocitosi, anemia aplastica)

Idiosincrasie (ipertermia maligna)

Reazione avversa grave

Si definisce reazione avversa grave ogni reazione che:

Sia fatale

Richieda l'ospedalizzazione o ne prolunghi la degenza ospedaliera

Determini una persistente o significativa invalidità

Metta in pericolo la vita del paziente

Causi un'anomalia congenita (effetto teratogenico) in neonati le cui madri avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza

Incidenza nella popolazione esposta

Insieme alla gravità delle reazioni avverse è fondamentale per stabilire il rapporto rischio/beneficio

Il dato di incidenza delle reazioni più frequenti è stabilito dalle sperimentazioni cliniche di fase III

L'incidenza delle reazioni avverse più rare saranno stabilite dagli studi di farmacovigilanza post-marketing

Ricerca e sviluppo

Organizzazione della farmacovigilanza

Sch

ed

a u

nic

a d

i se

gn

ala

zio

ne

sosp

ett

e A

DR

Scheda unica di segnalazione sospette ADR

Cosa segnalare?

È necessario segnalare solo le reazioni gravi

Inoltre si deve segnalare le ADR nuove ovvero quelle non previste nel foglietto illustrativo

Per i farmaci di recente introduzione e per quelli “soggetti a monitoraggio addizionale” si segnala-no anche quelle non gravi

Non è necessario avere la certezza. È sufficiente il sospetto

Casi di eventi avversi da farmaci

Interazioni tra farmaci

Interazioni tra farmaciLe interazioni tra farmaci possono verificarsi a diversi livelli in-fluenzando la farmacocinetica o la farmacodinamica dei farmaci stessi Le interazioni conosciute sono moltissime tuttavia quelle di ri-levanza clinica maggiore (da ricordare) sono relativamente poche

Le interazioni più frequenti sono quel-le a livello del me-tabolismo dei far-maci, dovute a meccanismi di in-duzione o inibi-zione enzimatica

Meccanismi delle interazioni farmacocinetiche

AssorbimentoUna modificazione dell'assorbimento supe-riore al 20% è clinica-mente significativaChelazione (latticini, an-tiacidi)Alterazioni della motilità (procinetici, antispastici)pH gastrointestinale (an-tiacidi)Attività metabolica inte-stinale (antibiotici)

DistribuzioneLegame alle proteine plasmatiche competi→ -zioneClinicamente rilevante solo per farmaci con stretto indice terapeuti-co, con lunga emivita e scarsa distribuzione

Incidenza di reazioni avverse in pazienti ospedalizzati in funzione del

numero di farmaci somministrati

Farmaci somministrati

0-5

6-1011-15

16-2021 e oltre

Incidenza (%) effetti col-laterali

4,2

7,4

24,2

40,0

45,0

Interazioni fra farmaci a livello degli isoenzimi CYP450

Interazioni dei farmaci con cibo e piante medicinali

Cibi contenenti Vitamina k e WarfarinLatte con antibiotici fluorochinolonici

Sono altamente imprevedibili!Chiedere sempre al paziente se usa fitofarmaci a casaEsempi:

Pompelmo → contraccettivi orali, antistaminici, Ca-antagonistiDiuretici ipokalemici aloe, liquirizia, sambuco→Warfarin ginko, ginseng, capsico→

Effetti combinati di intensità uguale alla somma degli effetti dei singoli farmaci

Sommazione

Farmaco A Farmaco B

Meccanismo A Meccanismo B

Effetto finale =

Effetto A + Effetto B

Aspirina ed eparina provocano sanguinamento

Addizione

Farmaco A Farmaco B

Meccanismo comune

Effetto finale =

Effetto (A+B)

L'effetto additivo è quello più comune. Due tipi di FANS

Effetti combinati di intensità superiore alla somma degli effetti dei singoli farmaci

PotenziamentoFarmaco A

RecettoreEffetto finale > effetto A

isopropanololo non è epatotossico ma potenzia il tetracloruro di carbonio

AssorbimentoAssorbimento

EliminazioneEliminazione

Spiazzamento dal-Spiazzamento dal-l’accettorel’accettore

Inibizione enzimaticaInibizione enzimaticaFarmaco BFarmaco B

SinergismoSinergismo

Farmaco AFarmaco A

Farmaco BFarmaco B

Risposta terapeuticaRisposta terapeutica

Effetto finale > Effetto finale >

effetto A + effetto Beffetto A + effetto B

tetracloruro di carbonio ed etanolo come epatotossici

Effetti combinati di intensità inferiore alla somma degli effetti dei singoli farmaci

Antagonismo fisiologicoFarmaco A Farmaco B

Recettore A Recettore B Effetti opposti

a quelli di A

Effetto finale < effetto ADopamina mantiene la perfusione di organi vitali in ipotensione tossica

Antagonismo recettoriale Farmaco A Farmaco B (agonista) (antagonista)

Recettore

Effetto finale < effetto ANaloxone nel trattamento depressione respiratoria da oppioidi

Antagonismo ChimicoAntagonismo Chimico == farmaco A neutralizza chimicamente farmaco B*farmaco A neutralizza chimicamente farmaco B* (chelazione di metalli) (chelazione di metalli)

Esempi di interazione fra farmaci con risposte abnormi