Controlli alla nascita e a distanza del

nato da madre con infezione da

Toxoplasma gondii

Maria Grazia Capretti UO Neonatologia

Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Orsola-Malpighi

Bologna

a

• Francia: 0.7/1000

• Belgio:

1/1000

• Austria:

1/1000

• Scozia:

2/1000

• Boston:

1/1000

Prevalenza toxoplasmosi congenita

Italia: 1caso / 1000 nati vivi

Prevalenza Toxoplasmosi in gravidanza

Prevalenza Toxoplasmosi in gravidanza

sieroprevalenza 22.3%

italiane: 19.1%

immigrate: 32.8%

Prevalenza Toxoplasmosi in gravidanza

Prevalenza Toxoplasmosi in gravidanza

Prevalenza Toxoplasmosi in gravidanza

prevalenza : 0,6 per 1000 nati vivi

a

• 10-15% dei neonati sono sintomatici alla

nascita Severe complicanze neurologiche e oculari

• 85-90% dei neonati sono asintomatici alla

nascita elevato rischio di sviluppare sequele tardive

settimane, mesi o anni dopo la nascita:

cecità, sordità e ritardo mentale

Toxoplasmosi congenita: impatto clinico

a

IDROCEFALO

CORIORETINITE

CALCIFICAZIONI CEREBRALI

T.g : toxoplasmosi congenita

neonato asintomatico

eritroblastosi

idrope fetale

corioretinite

manifestazioni aspecifiche

a

• 10-15% dei neonati sono sintomatici alla

nascita Severe complicanze neurologiche e oculari

• 85-90% dei neonati sono asintomatici alla

nascita elevato rischio di sviluppare sequele tardive

settimane, mesi o anni dopo la nascita:

cecità, sordità e ritardo mentale

Toxoplasmosi congenita: impatto clinico

a

COMPLESSITA’ DELLA DIAGNOSI DI INFEZIONE CONGENITA

Più frequenti forme subcliniche

Sintomatologia non sempre specifica

Alta prevalenza di IgG materne

IgM non sempre presenti alla nascita

IgA e IgM nei primi giorni di vita: possibile origine materna

DIAGNOSI DI INFEZIONE CONGENITA

Presenza di IgM o IgA

Perisitenza di IgG a 12 mesi di vita

Diagnosi di infezione da T.g nel neonato

a

COMPLESSITA’ DELLA DIAGNOSI DI INFEZIONE CONGENITA

Più frequenti forme subcliniche

Sintomatologia non sempre specifica

Alta prevalenza di IgG materne

IgM non sempre presenti alla nascita

IgA e IgM nei primi giorni di vita: possibile origine materna

DIAGNOSI DI INFEZIONE CONGENITA

Presenza di IgM o IgA

Perisitenza di IgG a 12 mesi di vita

DIAGNOSI DI INFEZIONE CONGENITA

Tests tradizionali: 85% diagnosi nei nati da madre non trattata

74% diagnosi nei nati da madre trattata

Diagnosi di infezione da T.g nel neonato

a

Diagnosi di infezione da T.g nel neonato

ANAMNESI

dei fattori di rischio legati alla

gravidanza

SIE

RO

LO

GIA

alla

nascita e

fino a

12 m

esi

INDAGINI STRUMENTALI

DIAGNOSI DI INFEZIONE

NEL NEONATO

a Diagnosi di infezione da T.g nel neonato

INDAGINI STRUMENTALI

DIAGNOSI DI INFEZIONE

NEL NEONATO

ANAMNESI

dei fattori di rischio legati alla

gravidanza

a

Come identificare il neonato infetto

Dati della gravidanza

✔︎ epoca di infezione materna

✔︎ PCR su liquido amniotico

✔︎ terapia in gravidanza

✔︎ ecografia prenatale

✔︎ genotipo

a Come identificare il neonato infetto

Dati della gravidanza

✔︎ epoca di infezione materna

✔︎ PCR su liquido amniotico

✔︎ terapia in gravidanza

✔︎ ecografia prenatale

✔︎ genotipo

a età gestazionale e rischio infez congenita

a età gestazionale e rischio infez congenita

a età gestazionale e rischio infez congenita

a età gestazionale e rischio infez congenita

a età gestazionale e rischio infez congenita

a età gestazionale e rischio infez congenita

a Come identificare il neonato infetto

Dati della gravidanza

✔︎ epoca di infezione materna

✔︎ PCR su liquido amniotico

✔︎ terapia in gravidanza

✔︎ ecografia prenatale

✔︎ genotipo

a

T.g : diagnosi: PCR nel liq amniotico

92.2%

100%

100%

98.1

a Come identificare il neonato infetto

Dati della gravidanza

✔︎ epoca di infezione materna

✔︎ PCR su liquido amniotico

✔︎ terapia in gravidanza

✔︎ ecografia prenatale

✔︎ genotipo

a

T.g : terapia nella gravida infetta

EFFICACIA CONTROVERSA:

La terapia con spiramicina riduce il rischio di infezione

neonatale del 60%

La terapia non influenza l’incidenza dell’infezione nel

neonato

La terapia può ridurre il rischio di lesioni cerebrali nel feto

solo se somministrata entro 4 settimane dall’infezione

materna

TOGLIERE ???

a Outcome a distanza e terapia

a Outcome a distanza e terapia

a

T.g : terapia nella gravida infetta

a Come identificare il neonato infetto

Dati della gravidanza

✔︎ epoca di infezione materna

✔︎ PCR su liquido amniotico

✔︎ terapia in gravidanza

✔︎ ecografia prenatale

✔︎ genotipo

a

Indagini strumentali prenatali

ECOGRAFIA

Sensibilità del 40% (infezioni I° trim)

Controlli mensili

Ventricolomegalia, calcificazioni cerebrali con qualunque

distribuzione, epatosplenomegalia, calcificazioni epatiche, idrocefalia,

idrotorace, ascite, idrope, poliamnios, IUGR.

Possibili anomalie ad insorgenza tardiva

RISONANZA MAGNETICA FETALE

Dopo la 23a sett

Se anomalie ecografiche

a Come identificare il neonato infetto

Dati della gravidanza

✔︎ epoca di infezione materna

✔︎ PCR su liquido amniotico

✔︎ terapia in gravidanza

✔︎ ecografia prenatale

✔︎ genotipo

a

T.g : patogenesi: genetica e virulenza

a T.g : patogenesi: genetica e virulenza

a Diagnosi di infezione da T.g nel neonato

SIE

RO

LO

GIA

alla

nascita e

fino a

12

mesi

INDAGINI STRUMENTALI

DIAGNOSI DI INFEZIONE

NEL NEONATO

ANAMNESI

dei fattori di rischio legati alla

gravidanza

a T.g : diagnosi sierologica nel neonato

• Nel 30-60% dei neonati infetti non è

possibile ritrovare IgA e/o IgM con i

metodi sierologici standard.

• Solo la persistenza o l’aumento di IgG

nei primi 12 mesi di vita in assenza di

sintomi clinici può confermare l’infezione

congenita

a T.g : diagnosi sierologica nel neonato

EFFETTI DELLA TERAPIA IN GRAVIDANZA

IgM assenti in neonati infetti la cui madre è stata trattata

con pirimetamina da EG 17 sett alla nascita

Soppressione anticorpale dipende dallo stato di

maturazione immunitario del feto quando è stata iniziata

la terapia materna

a T.g : diagnosi sierologica nel neonato

• Valutazione dei livelli di probabilità della diagnosi materna e fetale

Ricerca indicatori diretti di infezione IgM e/o IgA

(0,1,3,6 m)

Positività nei

primi 6 m negativa

Monitorare andamento IgG

Monitoraggio andamento IgG

(0,1,3,6,9,12 m)

In aumento

o stabili Positive

a 12 mesi

Scomparse

a 12 m in assenza

di trattamento

Infezione congenita

Terapia e follow up adeguati

stop In aumento

o stabili

• Per i nati con livello di probabilità diagnostica materna e/o fetale

certa, probabile, possibile :

Calo progressivo

fino a scomparsa

a T.g : diagnosi sierologica nel neonato

• Anamnesi dell’infezione in gravidanza

• Esame obiettivo organi e apparati (in particolare SNC)

• Ultrasonografia transfontanellare (0,1,3 mesi)

• Fundoscopia diretta e indiretta (0 e 3 mesi) e a 6 m e oltre se la sierologia resta sospetta

• Emocromo con formula, funz renale e funz epatica

• Esame del liquor (cito-chimico, PCR, anticorpi nel primo mese di vita)

• Sierologia per toxoplasmosi (0,1,3,6.9.12 mesi)

• Screening audiologico (ABR) almeno una volta tra il 4 e il 7° mese se la sierologia resta sospetta

• TAC , RMN e EEG in presenza di sintomatologia neurologica o di sospetta neurotoxoplasmosi

Nato da madre con sieroconversione per

toxoplasmosi in gravidanza

a Follow up clinico-strumentale

a Diagnosi di infezione da T.g nel neonato

SIE

RO

LO

GIA

alla

nascita e

fino a

12

mesi

INDAGINI STRUMENTALI

DIAGNOSI DI INFEZIONE

NEL NEONATO

ANAMNESI

dei fattori di rischio legati alla

gravidanza

QUANDO ESEGUIRE IL TEST ?

nel caso in cui si evidenzino nel siero del

neonato solo anticorpi di tipo IgG,

è di fondamentale importanza discriminare se

tali anticorpi siano di origine materna, o se

rappresentino una produzione ex-novo da

parte del feto in risposta all’infezione

e solo nel tal caso, intraprendere la terapia

antibiotica nel neonato

a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo

I test di Immunoblot permettono di evidenziare

nel pool di anticorpi anti-toxoplasma del

neonato quelli di neosintesi caratterizzati da

una specificità antigenica diversa sia da quelli

materni (al parto) sia, nei mesi successivi, da

quelli presenti alla nascita.

Il test deve essere eseguito entro i primi 3 mesi

di vita perché poi diventa aspecifico

a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo

a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo

a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo

a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo

a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo

a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo

Acta Paediatrica, September 2008 Volume 97, Issue 9;1155–1311

a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo

Acta Paediatrica, September 2008 Volume 97, Issue 9;1155–1311

a PCR su sangue neonatale

a Diagnosi di infezione da T.g nel neonato

SIE

RO

LO

GIA

alla

nascita e

fino a

12

mesi

INDAGINI STRUMENTALI

DIAGNOSI DI INFEZIONE

NEL NEONATO

ANAMNESI

dei fattori di rischio legati alla

gravidanza

a

IDROCEFALO

CORIORETINITE

CALCIFICAZIONI CEREBRALI

T.g : toxoplasmosi congenita

neonato asintomatico

eritroblastosi

idrope fetale

corioretinite

manifestazioni aspecifiche

a

T.g : patogenesi: idrocefalo

lesioni vasculitiche periventricolari e periacqueduttali: lesione specifica

il tess cerebrale necrotico

va in autolisi e si svuota

nei ventricoli

Nel liquor cefalo-rachidiano:

proteine e T. gondii

ependimite

ostruzione acquedotto del

Silvio

dilatazione dei ventricoli lat e

del 3° ventricolo

idrocefalo +

calcificazione del tess

cerebrale necrotico

distruzione del

parenchima

periventricolare

a T.g : neuroimaging

a T.g : calcificazioni cerebrali

Se isolate, non sono correlate strettamente a deficit di sviluppo

Nessuna sede specifica, freq nei gangli base e periventricolari

2 morfologie:

- multipli depositi circolari 1-3 mm nella sost bianca e nelle regioni

periventricolari delle regioni occipito-parietali e temporali;

- bande curvilinee nei gangli della base spt nella testa del nucleo

caudato.

La terapia può ridurre il num e le dimensioni delle calcificazioni o

determinarne la scomparsa

Calcificazioni

a Caso 1: neuroimaging (ecografia)

Calcificazioni

a Caso 1: neuroimaging (ecografia)

RM ENCEFALO “Multiple areole di alterato segnale iperintense in T1 ed ipointense in T2, compatibili con calcificazioni, localizzate alla sostanza bianca adiacente alle porzioni posteriori dei ventricoli laterali, a destra subito al di sopra della cella media del ventricolo laterale, alla sostanza bianza sottocorticale in sede temporale e alla sostanza bianca profonda frontale posteriore. Modesta dilatazione delle porzioni posteriori dei ventricoli laterali e pervietà cistica setto pellucido e cavo di Verga. (...)”

Immagini RM sagittali SE T1 dipendenti (calcificazioni iperintense)

a Caso 1: neuroimaging (RMN)

Immagini RM assiali SE T1 dipendenti (calcificazioni iperintense)

a Caso 1: neuroimaging (RMN)

Immagini RM coronali GRE T2 dipendenti (calcificazioni ipointense)

a Caso 1: neuroimaging (RMN)

Calcificazioni

a Caso 2: neuroimaging (ecografia)

Calcificazioni

a Caso 2: neuroimaging (ecografia)

TC ENCEFALO “ Presenza di multiple calcificazioni in sede cortico-sottocorticale e in sede periventricolare (...)”

a Caso 2: neuroimaging (TAC)

a T.g : neuroimaging

Idrocefalo ostruttivo (progressivo, isolato), macrocrania

Convulsioni

Microcefalia (severo danno cerebrale) e

ritardo mentale

Les spinali e bulbari (paralisi delle

estremità, diff respiratorie)

Torcicollo e opistotono

Temp corporea instabile

a T.g : manifestazioni neurologiche

Cicatrici maculari bilaterali

Atrofia nervo ottico (83%)

Microftalmia (53%)

Strabismo (76%)

Cataratta congenita (40%)

Anomalie dell’iride (50%)

nistagmo (23%)

a T.g : manifestazioni oculari

Il rischio di corioretinite aumenta con l’età

Ricadute assenti durante il trattamento,

ma possibili recidive dopo 5-7 anni,

Periodo di max incidenza: adolescenza

- 9-31% dei neonati infetti trattati

- 80-90% dei neonati non trattati

Patogenesi: rottura di cisti presenti nei tessuti oculari

con liberazione di trofozoiti infettanti

Elevata tendenza a recidivare anche dopo trattamento:

per questo è necessario programmare controlli ripetuti

nel tempo, anche in assenza di segni clinici

a T.g : corioretinite

Lesione retinica attiva prima della terapia (sn) e dopo un mese di terapia (dx)

a lesioni oculari e terapia

a T.g : patogenesi: lesioni oculari

a T.g : corioretinite

a T.g : corioretinite

a T.g : corioretinite

Tg nella mastoide e nell’orecchio interno

Tg nei nuclei uditivi del tronco encefalico

Ipoacusia limitata ai casi di malattia congenita severa

17% bambini con infezione subclinica presenta un

significativo deficit dell’udito

a T.g : patogenesi: lesioni uditive

a T.g : patogenesi: lesioni uditive

a Diagnosi di infezione da T.g nel neonato

SIE

RO

LO

GIA

alla

nascita e

fino a

12

mesi

INDAGINI STRUMENTALI

DIAGNOSI DI INFEZIONE

NEL NEONATO

ANAMNESI

dei fattori di rischio legati alla

gravidanza

FARMACO DOSAGGIO DURATA TRATTAMENTO

PIRIMETAMINA

( DARAPRIM cp 25 mg)

Dose di attacco: 2mg/kg/die per 2 gg;

qiundi 1mg/kg/die per 2 mesi^ o 6 mesi^^;

quindi 1mg/kg/die tre volte la settimana

1 anno

SULFADIAZINA 100mg/kg/die in 2 dosi 1 anno

ACIDO FOLINICO

(CITOFOLIN,

LEDERFOLIN)

7,5mg tre volte la settimana Durante e per 1 settimana dopo la

terapia con pirimetamina

PREDNISONE* 1 mg/kg/die in 2 dosi Fino alla normalizzazione della

proteinorrachia o alla

risoluzione della corioretinite

attiva

^ per gli asintomatici

^^ per i sintomatici

*deve essere usato quando proteinorrachia 1 g/dl e quando la corioretinite minaccia la visione; il prednisone deve

essere usato solo in associazione alla pirimetamina, alla sulfadiazina e alla folina e continuato fino a quando vi

siano segni di infiammazione (proteinorrachia 1 g/dl) o la corioretinite mostra segni di attività

J. S.Remington , J.O. Klein Infectious diseases of the fetus and newborn infant Seventh ed.2011 WB. Saunders Company

a Terapia della toxoplasmosi congenita

FARMACO DOSAGGIO DURATA TRATTAMENTO

PIRIMETAMINA Dose di attacco: 2mg/kg/die(max

50mg) per 2 gg;

qiundi 1mg/kg/die (max 25mg)

1-2 settimane dopo la risoluzione dei

sintomi

SULFADIAZINA Dose di attacco: 75mg/kg/ogni 12

ore;

qiundi 50mg/kg/ogni 12 ore

1-2 settimane dopo la risoluzione dei

sintomi

ACIDO FOLINICO

(CITOFOLIN, LEDERFOLIN)

15mg tre volte la settimana Durante e per 1 settimana dopo la

terapia con pirimetamina

PREDNISONE° 1 mg/kg/die in 2 dosi Fino alla risoluzione della

corioretinite attiva

° prednisone deve essere usato solo in associazione alla pirimetamina, alla sulfadiazina e

alla folina e continuato fino a quando la corioretinite mostra segni di attività

J. S.Remington , J.O. Klein Infectious diseases of the fetus and newborn infant Seventh ed.2011 WB. Saunders Company

a Terapia della corioretinite attiva

Pirimetamina (DARAPRIM, antimalarico): inibizione dell’enzima

diidrofolato reduttasi che sintetizza l’acido folico

Reversibile e graduale depressione midollare (neutropenia)

Teratogenicità a dosi elevate

Spiramicina (macrolide):

Non efficace nel neonato

Ritarda la trasmissione placentare, quindi riduce la severità

dell’infezione fetale; non ci sono dati sull’efficacia nel trattamento del

feto infetto

Sulfadiazina (antibiotico sulfamidico): inibizione dell'enzima

diidropteroato sintetasi, enzima che utilizza l'acido para-

aminobenzoico (paba) per sintetizzare l'acido diidrofolico e da lì (con

la diidrofolico reduttasi) le purine (quindi il DNA).

Reversibile depressione midollare,Cristalluria

a Terapia della toxoplasmosi congenita

a Outcome a distanza e terapia

a Outcome a distanza e terapia

Risoluzione di idrocefalo e sviluppo cerebrale dopo terapia e posizionamento di

shunt

a Outcome a distanza e terapia

Risoluzione/riduzione di calcificazioni cerebrali durante terapia (TC alla nascita e

1aa)

a Outcome a distanza e terapia

a Outcome a distanza e terapia