Post on 21-Oct-2015
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COMPOSTI ETEROCICLICI
Composti aventi struttura carboniosa ciclica in cui uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da altri atomi (in chimica farmaceutica spt. N, O, S)
Gli eterociclici vengono classificati in aliciclici o aromatici
I composti più comuni in chimica farmaceutica sono a 5 o 6 termini e/o costituiti da sistemi policiclici
I composti eterociclici pentatomici più semplici sono:
PIRROLO
FURANO
TIOFENE
eterociclopentadieni
PIRROLO FURANO
TIOFENE
PIRROLO A differenza della maggior parte delle ammine, il pirrolo è una base estremamente debole (kb=2.5x10-14). Il doppietto elettronico dell'azoto, al quale è dovuta la normale basicità dei composti azotati, è impegnato nell'anello aromatico, quindi non è disponibile per la protonazione.
In natura il pirrolo è spesso parte di sistemi aromatici più complessi: le porfirine dell'emoglobina e della clorofilla o la vitamina B12.
Doppietto elettronico non disponibile: scarsa basicità
FURANO
Il furano è presente come sottostruttura in vari composti farmaceutici anche nella forma satura (tetraidrofurano).
I tiofeni sono importanti composti eterociclici utilizzati nella sintesi farmaceutica per produrre molecole più complesse. Sono inoltre utili intermedi di sintesi, dei quali viene sfruttata la reattività in reazioni che coinvolgono elettrofili.
TIOFENE
COMPOSTI ETEROCICLICI PENTATOMICI SATURI
PIRROLO
kb=2.5x10-14
H2, Ni, 200-250°C
N
H
kb= c.a. 10-3
PIRROLIDINA
FURANO
H2, Ni, 90°C
O
L’idrogenazione catalitica trasforma il pirrolo e il furano nei corrispondenti composti eterociclici pirrolidina e tetraidrofurano.
L’idrogenazione aumenta la basicità del pirrolo di un fattore pari a 1011
(amina alifatica)
TETRAIDROFURANO
N
H3C
COOCH3
O
O
COCAINA
N-metil pirrolidina
N
N
CH3 OH3C
HO N Me
Me
Me
Nicotina L-(+)-Muscarina
NICOTINA
N
N
CH3 OH3C
HO N Me
Me
Me
Nicotina L-(+)-Muscarina
L-(+)-MUSCARINA
tetraidrofurano
N N
H3C CH3
H3C
O CNH
O
CH3
pirrolidina
N basico III
pirrolina
carbammato
4.7
FISOSTIGMINA
Etc. etc.
MONOCICLI A 5 CONTENENTI AZOTO
IMIDAZOLO Presenta carattere aromatico poiché, come nel pirrolo, l'azoto (quello a cui è legato anche un idrogeno) condivide il suo doppietto elettronico nella delocalizzazione. Presenta carattere basico (debole, pKb c.a. 7.5), poiché l'altro azoto non condivide il suo doppietto nella delocalizzazione e risulta quindi disponibile.
L'imidazolo è il gruppo che caratterizza l'aa aromatico istidina.
L'istidina è il precursore della biosintesi dell'istamina
L'anello imidazolico ha due atomi di azoto con differenti proprietà; uno (quello che ha legato a sé un atomo di idrogeno) condivide il suo doppietto di elettroni nell'anello aromatico ed è quindi lievemente acido, l'altro invece condivide nell'anello aromatico un solo elettrone lasciando il suo doppietto di elettroni disponibile ed è quindi basico.
Queste proprietà vengono sfruttate negli enzimi in vari modi. Nelle cosiddette triadi catalitiche l'azoto basico dell'istidina viene usato per rimuovere uno ione H+ dalla serina, dalla treonina o dalla cisteina per attivarle come nucleofili. Nel trasferimento di protoni via istidina (hystidine proton shuttle) l'istidina trasferisce uno ione H+ estraendolo da un donatore tramite il suo azoto basico e cedendo lo ione H+ legato al suo atomo di azoto acido ad un accettore.
PIRAZOLO Il pirazolo è un composto eterociclico formato da un singolo anello aromatico di cinque atomi, di cui tre di carbonio e due di azoto in posizione adiacente
NN CH3
CH3N
CH3SO
ONaO
O
Novalgina
NN
H1
2
34
5 NNH
HO N
NH
HO
O
PIRAZOLO 5-PIRAZOLONE 3,5-PIRAZOLIDINDIONE
MONOCICLI A 6 CONTENENTI AZOTO
PIRIDINA
La sua struttura è quella di un benzene in cui un gruppo =CH- è stato sostituito da un atomo di azoto. La molecola è quindi planare ed ha la forma di un esagono regolare.
L'atomo di N partecipa al sistema aromatico; il suo doppietto elettronico non condiviso conferisce alla piridina un debole comportamento basico (kb=2.3x10-9 base più forte del pirrolo –10-14-, ma più debole delle amine alifatiche –10-4-), simile a quello di un'ammina terziaria. In presenza di composti acidi, la piridina lega a sé uno ione H+ a dare il catione piridinio C5H5NH+.
PIRIDINA
kb=2.3x10-9
H2, Pt, HCl 25°C, 3 atm
kb= 2.0x 10-3
PIPERIDINA
La piperidina ha la basicità di un’ammina secondaria. Sottostruttura presente in moltissimi alcaloidi (“punto basico”) e in farmaci di sintesi
N
H3C
COOCH3
O
O
COCAINA
N-metil piperidina
MORFINA
NH3C
O
O
OH
ATROPINA
PIRIMIDINA
2 doppietti elettronici liberi
BICICLI CONTENENTI AZOTO
PURINA
Molecola eterociclica aromatica, composta da un anello pirimidinico fuso con un anello imidazolico
3 doppietti elettronici liberi
pKa=2.5 H
INDOLO
L’indolo possiede una basicità simile a quella del pirrolo.
Composti di interesse biologico o naturale contenenti l’indolo sono:
l’aa triptofano, precursore del mediatore chimico 5-idrossitriptamina (serotonina)
REATTIVITA’
tra i farmaci (FANS):
HN
NCH3
H
HNO
N
O
O
N
OH
H
O
Br
CH3H3C
CH3
CH3
Bromocriptina
HN
NCH3
H
OHO
Acido lisergico
Concludendo….
pirrolina
breve ripasso…
ALDEIDI E CHETONI
contengono il gruppo CARBONILE
Nelle aldeidi è su un carbonio primario
Nei chetoni è su un carbonio secondario
Addizione nucleofila
Reazione addizione-eliminazione
N H
H
H
+- H2O
O
H
H
OH
H H
N
H H
H H
N
H
Immina - Base di Schiff
•Addizione ad alcoli : catalizzata da acidi e basi
ACIDI CARBOSSILICI
- Donatori di legami idrogeno
O
R
O
O
R
O
- Derivati
Formazione estere
Formazione ammide
AMMINE
• Primarie, secondarie, terziarie e quaternarie
• Formano legami a idrogeno (primarie e secondarie)
• Basiche
Reattività
O H 2
N
H
H
R ' R C O
H
R ' R C N
H
H O
H
R C N R '
H
aldimmina
(base di Schiff)
Le ammine primarie agiscono da nucleofili nei confronti dei composti carbonilici.
L’allontanamento di una molecola di acqua dall’intermedio della reazione porta alla formazione di una base di Schiff (è il vecchio nome dato alle aldimmine e alle chetimmine)
Le ammine secondarie e terziarie non possono dare questa reazione.