Coerenza e continuità prescrittiva ospedale-territorio

Prof. Alberto Corsini

• Politerapia

• Interazione tra farmaci

““Quali sono i pazienti o le situazioni in cui Quali sono i pazienti o le situazioni in cui un’interazione diventa un’interazione diventa clinicamente rilevanteclinicamente rilevante??””

Rilevanza Farmacologica & Rilevanza Clinica delle Interazioni tra FarmaciInterazioni tra Farmaci

numero di farmaci utilizzati (politerapie); durata della terapia con farmaci interagenti; modificazioni fisiologiche; presenza di pluripatologie o patologie

cronico-degenerative.

Gli anziani: la categoria a maggior rischioGli anziani: la categoria a maggior rischio

Cronicità dei trattamentiCronicità dei trattamenti

Alterazioni farmacocineticheAlterazioni farmacocinetiche

Pluripatologie Pluripatologie Politerapie Politerapie

Gli anziani hanno un rischio di sviluppare patologie iatrogene quasi doppiodoppio rispetto ai soggetti più giovani.

1 ricovero su 101 ricovero su 10 in un reparto geriatrico è correlato a patologie iatrogene.

Uso dei farmaci nell’anziano dati della letteratura internazionale

• 2/3 degli anziani assumono regolarmente farmaci

• 1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per persone di età >65 anni

• Quasi il 90% sono prescrizioni ripetute

• Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un medico per un anno o più

Numero di farmaci utilizzati Numero di farmaci utilizzati dagli anziani in alcuni paesi dagli anziani in alcuni paesi

europeieuropeiNumero medio di farmaci/persona Numero medio di farmaci/persona (età media (età media

74.7 74.7 ++ 6 anni) 6 anni)

– SveziaSvezia 7.67.6 (SD (SD ++ 2.9) 2.9)– Danimarca Danimarca 6.86.8 (SD (SD ++ 2.3) 2.3)– GermaniaGermania 7.57.5 (SD (SD ++ 2.7) 2.7)– Portogallo Portogallo 6.56.5 (SD (SD ++ 2.0) 2.0)– Irlanda del NordIrlanda del Nord 6.26.2 (SD (SD ++ 2.0) 2.0)– EIRE EIRE 6.66.6 (SD (SD ++ 2.2) 2.2)

Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug ResearchKuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

• L’analisi dell’uso dei farmaci nella popolazione evidenzia che 7 persone su 10 hanno ricevuto nel corso del 2004 almeno 1 prescrizione.

• La spesa ed il consumo aumentano con l’età: un assistibile con oltre 75 anni di età comporta una spesa di 11 volte superiore a quella di una persona con età compresa tra 25 e 34 anni.

• La popolazione con più di 65 anni assorbe il 60% della spesa e delle dosi di farmaci consumati mentre rappresenta il 22,3% della popolazione.

L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004

Alcuni dati epidemiologici sulla Politerapia Alcuni dati epidemiologici sulla Politerapia

nell’anziano nell’anziano Quasi 1/3 (22.824) della popolazione anziana

è in terapia cronica con 4 o più farmaci.

Gallo U. et al Dipartimento Interaziendale Assistenza Farmaceutica Gallo U. et al Dipartimento Interaziendale Assistenza Farmaceutica ULSS 16 - PadovaULSS 16 - Padova

0

20

40

60

80

100

18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65

anni

%

qualsiasi uso > 5 farmaci

maschi femmine

Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA

(Kaufman DW, JAMA 2002)

0

20

40

60

80

100

18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65

anni

%

qualsiasi uso > 5 farmaci > 10 farmaci

maschi femmine

Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA

(Kaufman DW, JAMA 2002)

Farmaci da banco negli USA

• Gli anziani assumono in media 2-4 farmaci da banco giornalmente

• Circa 1/3-1/2 degli anziani usa lassativi - molti di loro non ne hanno bisogno

• FANS, antistaminici e antiulcera sono disponibili senza prescrizione, e tutti possono causare gravi reazioni avverse

UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA

Perchè gli anziani sono a maggior rischio nell’uso dei farmaci?

• Fattori legati al paziente– Modificazione farmacocinetiche– Modificazioni farmacodinamiche– Presenza più patologie– Polifarmacia: interazioni tra farmaci– Minori riserve fisiologiche– Fragilità

• Fattori legati al sistema sanitario– Frammentazione delle cure (più medici prescrittori)– Inadeguato traning nel trattare l’anziano

76% di non corrispondenza tra le prescrizioni dei medici e quanto assunto dai pazienti

Correlazione con l’età del paziente e con il numero dei farmaci prescritti

OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo delle discrepanze Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160: 2129-34

L’AUTOPRESCRIZIONE

Gli anziani usano in media 2-6 farmaci prescritti e da 1 a 3,4 medicinali non prescritti Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4: 449-61

INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI

0

10

20

30

40

50

60

0-5 6-10 11-15 16-20Numero di farmaci prescritti

May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322

ADVERSE DRUG REACTIONS AS A FUNCTION ADVERSE DRUG REACTIONS AS A FUNCTION OF INCREASING AGEOF INCREASING AGE

Brandt N, Adv Stud Med, 6(4): 182-188, 2006

NATURE OF THE ENCOUNTERED POTENTIAL DRUG-RELATED PROBLEMS IN THE ELDERLY

Vinks Thijs H.A.M. et al., Pharm. World Sci., 28: 33-38, 2006

L’AFFOLLAMENTO TERAPEUTICO

N Engl J Med, 360: 753-764, 2009

• Politerapia

• Interazione tra farmaci

Interazioni tra farmaci

• Considerazioni generali

• I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci

• Il caso delle statine

[From Postgrad Med (1999) 105(2):193-195, 200, 205-206]

ADVERSE DRUG EVENTS RESULT IN 140,000ADVERSE DRUG EVENTS RESULT IN 140,000

DEATHS ANNUALLY IN THE UNITED STATESDEATHS ANNUALLY IN THE UNITED STATES

Gli eventi avversi ai farmaci (ADEs) possono essere divisi in due categorie

Reazioni indesiderate da farmaci

(ADRs), a volte chiamate effetti

collaterali

Interazioni tra farmaci, responsabili

di circa un terzo degli ADEs

INTERAZIONE TRA FARMACIINTERAZIONE TRA FARMACI

MODIFICAZIONE QUALITATIVA E/O QUANTITATIVA

DELL’AZIONE DI UN FARMACO CAUSATA DALLA

CONCOMITANTE ASSUNZIONE DI ALTRI FARMACI

INTERAZIONI TRA PIU’ FARMACIINTERAZIONI TRA PIU’ FARMACI

COSOMMINISTRATICOSOMMINISTRATI

VOLUTA INDESIDERATA

Modificazioni FARMACOCINETICHE e/o FARMACODINAMICHE

Effetti >o< alla somma aritmetica degli effetti dei singoli Farmaci

Si ha

Rilevanza Clinica

Se necessari

Aggiustamento della posologia Intervento medico

Si hanno interazioni tra farmaci quando la farmacodinamica o la farmacocinetica di un

farmaco è influenzata dalla presenza di un altro

• Ridotta efficacia terapeutica

• Aumentata tossicità

Co

nce

ntr

azi

on

i pla

sma

tich

e d

el fa

rmac

o

Tempo

Potenziale tossicità

Successo terapeutico

Fallimento terapeutico

Interazione tra farmaci e risposta terapeutica

Regime B

Regime A

• Velocità del metabolismo

• Presenza di una patologia concomitante

• Dieta del paziente

• Età o razza del paziente

• Dosaggio del/i farmaco/i

Variabili che possono influenzare le interazioni tra farmaci

Caratteristiche del farmaco associate a potenziali eventi di Interazioni

Caratteristiche

• Curva dose-risposta ripida

• Ristretta finestra terapeutica

• Metabolismo del farmaco dose-dipendente

• End-point misurabili dell’effetto clinico

EsempiFenitoina, aminoglicosidi,

vancomicina

Teofillina, digossina

Fenitoina

Antibiotici

0 2 4 6 8 10 12

ANTIARITMICI

ANTIACIDI

ANALGESICI

2.541

3.152

1.726

1.041

6.709

2.225

2.730

6.847

1.463

% dei pazienti

Pazienti ospedalizzati (%) per reazioni avverse ai farmaci in base alla categoria della classe di farmaco

Dati da May FE, Stewart RB e Cluff LE

Nu

me r

o t

ota

le d

e i p

a zie

nti

ANTICOAGULANTI

ANTIMICROBICI

ANTINFIAMMATORI

ANTIPERTENSIVI

DIURETICI

SEDATIVI-TRANQUILLANTI

Eventi avversi ai farmaci divisi per classi di ivisi per classi di farmaci coinvoltifarmaci coinvolti

Classe di farmaci No. di Eventi Percentuale pesata

Antibiotici 29 16.2 Antitumorali 31 15.5 Anticoagulanti 20 11.2

Cardiovascolari 13 8.5

Antiepilettici 15 8.1

Diabete 8 5.5 Antiipertensivi 10 5.0

Analgesici 6 3.5 Antiasmatici 5 2.8

Sedativi o Ipnotici 4 2.3 Antidepressivi 1 0.9

Antipsicotici 2 0.7 Antiulcera 1 0.5

Altri 33 19.3

Totale 178 100.0

Tipi di complicanze dovute ai farmaci

Tipi di complicanze No. Percentuale pesata

Soppressione del midollo 29 16,3

Sanguinamento 26 14,6

Sistema nervoso centrale 26 14,6

Allergica/cutanea 25 14,0

Metabolica 18 10,1 Cardiaca 17 9,6

Gastrointestinale 14 7,9 Renale 12 6,7

Respiratoria 5 2,8 Varie 6 3,4

Totale 178 100,0

Effetto del numero totale di farmaci assunti per paziente sulla percentuale di pazienti con reazioni

avverse ad uno specifico gruppo di farmaci%

di p

azie

nti

co

n r

eazi

on

i

Numero di farmaci

Altri farmaci

Antipertensivi

Anticoagulanti

Solo poche interazioni sono così importanti da avere un significato clinico

Il grado dell’interazione dipende dalla concentrazione del farmaco interagente

dal dosaggio e dalla posologia

Studio prospettico su pazienti trattati con warfarin per evidenziare una possibile interazione

tra warfarin e cloralio idrato

Pazienti che hanno ricevuto cloralio idrato durante la terapia con warfarin

237

Pazienti che hanno ricevuto cloralio idrato per almento 3 giorni consecutivi

69

Pazienti in cui è stato impossibile valutare l’interazione (clinicamente instabili o con cambiamenti multipli della terapia)

28

Potenziamento dell’azione ipotrombinemica del warfarin 22

Nessuna interazione dimostrabile 19

Koch-Weser J. Hemorrhagic reactions and drug interactions in 500 warfarin-treated patients. Clin Pharmacol Ther 1973; 14:139-146

• Differenze individuali nella posologia di ogni singolo farmaco

• Durata della somministrazione

• Compliance del paziente

• Differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche dovute a:

- genetica

- stato patologico attuale

- un altro membro della stessa classe

- altri fattori

Variabili che possono influenzare le interazioni tra farmaci

A drug interaction is likely to be detected only

when the interacting drug is initiated or withdrawn

Interazione warfarin-fenobarbitaleInterazione warfarin-fenobarbitale

Dati da Breckenridge e Orme)

(120 mg/day)

Interazioni tra farmaci

• Considerazioni generali

• I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci

• Il caso delle statine

Interazioni farmacocinetiche

sono quelle che possono influenzare i processi con cui i farmaci sono assorbiti, distribuiti,

metabolizzati ed eliminati (ADME)

Interazioni farmacodinamiche

sono quelle in cui gli effetti di un farmaco sono influenzati dalla presenza al sito

d’azione di un altro farmaco

Classificazione ed esempi di interazioni tra farmaci

Interazioni farmacodinamicheRISPOSTA ESEMPIO COMMENTO

Tranilcipromina a Fenilpropanolamina

Clorfeniramina bAlcool

Clorpromazina Guanetidina

Warfarin Vitamina K

Inibendo le monoaminoossidasi, la tranilcipromina potenzia l’azione simpaticomimetica della fenilpropanolamina

Reciproci effetti sedativi

La clorpromazina blocca la captazione della guanetidina nei neuroni adrenergici post-gangliari

Ognuna riduce l’efficacia dell’altra

a Denota un’interazione unidirezionale; la freccia indica il farmaco influenzato

b Denota una mutua interazione

Esempi di interazioni farmacodinamiche (I)FARMACI COMMENTI

• -antagonisti + nitroglicerina

• Associazioni di farmaci antiblastici

• Diuretici risparmiatori di K+

Diuretici dell’ansa o tiazidici e congeneri

• L-Dopa + carbidopa + inibitore COMT

Gli antagonisti -adrenergici controllano la tachicardia evocata dai nitroderivati e ne potenziano l’azione di risparmio sul consumo cardiaco di O2

Riduzione della tossicità e complementarietà dell’azione citotossica

Controllo della potassiemia

Aumento della disponibilità centrale di dopamina

Interazioni farmacocinetiche

sono quelle che possono influenzare i processi con cui i farmaci sono assorbiti, distribuiti,

metabolizzati ed eliminati (ADME)

Interazioni farmacodinamiche

sono quelle in cui gli effetti di un farmaco sono influenzati dalla presenza al sito

d’azione di un altro farmaco

Biotrasformazione

Assorbimento EscrezioneFarmaco libero

Farmaco legato Metaboliti

Legato Libero

Iter del farmaco nell’organismo

Sito d’azione“RECETTORI”

Riservatessutale

LegatoLibero

Circolazione sistemica

Interazioni con l’assorbimento dei farmaci

Effetti del cambiamento del pH gastrointestinale

Formazione di complessi

Cambiamento della motilità gastrointestinale

Assorbimento aumentato e/o accelerato

Esempi di interazioni positivenell’assorbimento dei farmaci

Esempi di interazioni negative nell’assorbimento dei farmaci

Assorbimento diminuito e/o rallentato

– Ciprofloxacin and Tetracycline form insoluble complexes with calcium in dairy products or fortified foods; also zinc, calcium, magnesium, zinc or iron supplements; aluminum in antacids

– Stop unnecessary supplements during drug therapy or give drug 2 hours before or 6 hours after the mineral

– Antiosteoporosis drugs Fosamax or Actonel: absorption negligible if given with food; ↓ 60% with coffee or orange juice

– Bisfosfonates have an exceptionally high affinity for chelation with dietary divalent cations (Ca2+, Fe2+)

MEDIAN SERUM CLODRONATE CONCENTRATIONS DURING THE FIVE SESSIONS

Laitinen K et al, Bone, 27 (2):293-296, 2000

• Sono delle proteine multifunzionali.

• Hanno un ruolo fisiologico nella modulazione del trasporto di diverse sostanze quali zuccheri, lipidi, aminoacidi, acidi biliari, steroidi e ormoni.

Le proteine di trasporto

Ruolo dei trasportatori di membrana nel percorso farmacocinetico

Giacomini KM, et al. Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11/E, 2005

Le proteine di trasporto

Captazione: facilitano l’entrata di sostanze (farmaci) all’interno delle cellule.

• OATP (organic anion transporting polypeptide)

• OAT (organic anion transporter)

• PEPT (peptide transporter)

Efflusso: esportano sostanze (farmaci) all’esterno delle cellule, anche contro un gradiente di concentrazione.

• ABC (ATP binding cassette):– ABCB (P-glicoproteina)

– MDR1 (multidrug resistance protein 1)

• BCRP (breast cancer resistance protein)

Tissue localization and role of transport proteins in Tissue localization and role of transport proteins in drug dispositiondrug disposition

A. Ayrton et al., Xenobiotica 2001;31:469-497

HUMAN DRUG TRANSPORTERS

Ho R.H. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 78: 260-77, 2005

Biotrasformazione

Assorbimento EscrezioneFarmaco libero

Farmaco legato Metaboliti

Legato Libero

Iter del farmaco nell’organismo

Sito d’azione“RECETTORI”

Riservatessutale

LegatoLibero

Circolazione sistemica

Iter del farmaco nell’organismo

Distribuzione

DRUG DISPLACEMENT DRUG DISPLACEMENT (PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS(PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS

• HIGHLY BOUND TO PLASMA PROTEINS

• NARROW THERAPEUTIC INDEX

• LOW SYSTEMIC CLEARANCE

• LOW APPARENT VOLUME OF DISTRIBUTION

PLASMAPLASMA TISSUETISSUE PLASMAPLASMA TISSUETISSUE

Bound: 10Bound: 10Free: 1Free: 1Tot: Tot: 1111

Bound: 2Bound: 2Free: 5Free: 5Tot: Tot: 77

11 55

RELATIONSHIP BETWEEN DRUG BINDING WITH PLASMA RELATIONSHIP BETWEEN DRUG BINDING WITH PLASMA PROTEIN AND ITS CONCENTRATION IN TISSUES PROTEIN AND ITS CONCENTRATION IN TISSUES

Drug of interest Displacing drug

Warfarin PhenylbutazoneClofibrateChloral hydrateSulphamethoxazoleSulphinpyrazone

Tolbutamide SulphonamidesPhenylbutazoneSalicylates

Chlorpropamide SulphaphenazoleDicoumarol

Methotrexate Salicylate

Phenytoin Valproate

Examples of clinically significant drug interactions which have been attributed to plasma protein binding displacement

DRUG DISPLACEMENT DRUG DISPLACEMENT (PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS(PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS

• HIGHLY BOUND TO PLASMA PROTEINS

• NARROW THERAPEUTIC INDEX

• LOW SYSTEMIC CLEARANCE

• LOW APPARENT VOLUME OF DISTRIBUTION

P-gp TISSUE DISTRIBUTION

C. Marzolini et al., Clin. Pharmacol. Ther., 75: 13-33, 2004

DRUG METABOLISM DRUG METABOLISM (BIOTRANSFORMATION) INTERACTIONS(BIOTRANSFORMATION) INTERACTIONS

INTERACTION BETWEEN TWO DRUGS THAT AFFECT THE

METABOLISM OF ONE OR BOTH CONSTITUTE MOST OF

THE CLINICALLY IMPORTANT DRUG INTERACTIONS

Biotrasformazione

Assorbimento EscrezioneFarmaco libero

Farmaco legato Metaboliti

Legato Libero

Iter del farmaco nell’organismo

Sito d’azione“RECETTORI”

Riservatessutale

LegatoLibero

Circolazione sistemica

Iter del farmaco nell’organismo

Distribuzione

Il fegato: relazione metabolismo & trasporto

ATP

X

X X-OH X-SO4

X-O-gluc

X

Drug Phase 0 Phase I Phase II Phase III Excretion

uptake functionalization conjugation export

Oatp

oct

oxidations(CYP450)

reductions

hydrolysis

isomerizations

glucuronidation(UGT)

sulfation (ST)

glutathion conjug.(GST)

methylation

acetylation

P-gp (MDR1)

TC transporter(cBST)

cMOAT (MRP2)

DRUG METABOLISMDRUG METABOLISM

PRODRUGPRODRUG

ACTIVE DRUGACTIVE DRUG

ACTIVE ACTIVE METABOLITE(S)METABOLITE(S)

INACTIVE INACTIVE METABOLITE(S)METABOLITE(S) EXCRETIONEXCRETION

CONJUGATED COMPOUNDSCONJUGATED COMPOUNDSINACTIVEINACTIVE

PHASE IPHASE I(nonsynthetic reaction)(nonsynthetic reaction)

PHASE IIPHASE II(synthetic reaction)(synthetic reaction)

CYTOCHROME P450 ENZYME TREECYTOCHROME P450 ENZYME TREE

1

2A

2A6

2

2F2E2D2C2B

2A7

1A 1B

1A1 1A2

2C19

1B1

2C8

2B7P2B6

2C9 2C18

2D8P2D7P2D6

2E1 2F1

3

3A

3A73A6P3A63A43A3

17 19 21 2711754

4F4B4A

4F34F2

4B1

4A114A9

11A 11B

11A1

11B1 11B2

21A

21A221A1P

Percentuale di farmaci metabolizzati dai principali enzimi del Citocromo P450

24%

15%3% 3%

55%

CYP3ACYP2D6

CYP2CCYP1A2 CYP2E1

Isoenzimi umani del Citocromo P450 in grado di ossidare farmaci di uso clinico

L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima

Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP450

responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione

L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima

Inibitori e induttori delle principali isoforme di Citocromi P450 nell’uomo

CITOCROMO

1A2

2C9

2C19

INIBITORI

Cimetidina

Diltiazem

Fluorochinoloni

Macrolidi

(ciprofloxacina, enoxacina)

Mexiletina

Tacrina

Verapamil

AmiodaroneAntimicotici azolici(itraconazolo, ketoconazolo)CimetidinaMetronidazoloRitonavirSulfafenazoloTrimetoprim

FluoxetinaFluvoxaminaKetoconazoloOmeprazolo

INDUTTORI

Cibi alla brace

Fumo di sigaretta

Cruciferacee (spinaci, cavoli, broccoli, rape)

Iperico (Erba di S. Giovanni)

Fenitoina

Fenobarbitale

Omeprazolo

Fenobarbitale

Iperico (Erba di S. Giovanni)

Fenitoina

(Rifampicina)

Idrocarburi

Policiclici aromatici

Inibitori e induttori delle principali isoforme di Citocromi P450 nell’uomo

CITOCROMO

2D6

2E1

3A4

INIBITORI

AloperidoloAmiodaroneChinidinaCimetidinaFluoxetinaParoxetinaPropafenoneTioridazinaTramadolo

Dietiltiocarbamato (metabolita del disulfiram)Isoniazide (?)

Antimicotici azolici (itraconazolo, ketoconazolo)

CimetidinaChinidinaCiclosporinaDiltiazemEtinilestradioloFluvoxetinaFluvoxamina

Inibitori della proteasi (indinavir, ritonavir)Macrolidi (claritromicina, eritromicina)

NefazodonePropossifeneSucco di pompelmoVerapamil

INDUTTORI

Non identificati

Etanolo (cronico)Isoniazide

CarbamazepinaDesametasoneIperico ( Erba di S. Giovanni)FenitoinaFenobarbitaleRifampicina

Sistema del Citocromo P450 monoossigenasi microsomiale e interazioni tra farmaci

P450

Flavoproteina-OFe

NH2

Statina Eritromicina

- OH - OH

Citosol

Membranadel reticolo

endoplasmatico

NADPH

NADP +

Da Meyer UA. J Pharmacokin Biopharm 1996; 24:449-459

Potenzialità per interazioni tra farmaci che coinvolgono gli enzimi del P450

Substrati(metabolizzati da

isoenzimi CYP450)

Inibitori degli isoenzimi CYP450

Enzimi epatici

CYP450

3A4

2C9

2D6

1A2

Altri

Concentrazioni

dei substrati

aumentate

Potenziale

per reazioni

indesiderate

da farmaci

Esempi di inibizione farmacometabolica di rilievo clinico

FARMACO

Antiepilettici

Fenitoina

Carbamazepina

Fenobarbitale

Warfarina

Cisapride

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Altri farmaci che potenziano la trasmissione serotoninergica

ClomipraminaDestrometorfanoMeperidinaTramadolo, ….altri

FARMACO INTERAGENTE

Isoniazide

Verapamil

Valproato

Cimetidina

Eritromicina

Antimicotici azolici

Chinidina

Claritromicina

Eritromicina

Antimicotici azolici

Inibitori delle MAO

Inibitori delle MAO

CONSEGUENZE POSSIBILI

Rischio di tossicità

del farmaco anticonvulsivo

Rischio di emorragie

Rischio di tachiaritmia ventricolari

(torsione di punta)

Rischio di sindrome serotoninergica

con gli inibitori classici; meno frequente

ma osservata anche con moclobemide

Rischio di sindrome serotoninergica

Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Clinically Used DrugsClinically Used Drugs

Modified from: Brower et al., In: Evans W.E. (Ed). Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed., 1992

CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4

AlprenololDiclofenacFluvastatinHexobarbitalN-desmethyldiazepanTolbutamideWarfarinRosuvastatin

ClopidogrelDiazepamIMephenytoinMethylphenobarbitalOmeprazolProguanylPhenytoinRosuvastatin

AmitriptylineBufaralolCodeineDebrisoquineDextromethorphanEncainideFlecainideImipramineMetoprololMibefradilNortriptylinePerhexilinePerphenazinePropafenonePropanololSparteineThioridazineTimolol

AmiodaroneAtorvastatinCerivastatinClarithromycinCyclosporine ADiltiazemErythromycinKetoconazoleItraconazoleLovastatinMibefradilMidazolamNefazodoneNifedipineProtease inhibitorsQuinidineSildefanilSimvastatinTerbinafineVerapamilWarfarin

Ho PM et al JAMA 2009; 301: 937-944

Roles in Clopidogrel Activity of Proteins

with Known GeneticPolymorphisms

Simon T et al. N Engl J Med 2009;360

Ho PM et al JAMA 2009; 301: 937-944

Risk of all causes of mortality and recurrent ACS

PPI treatment and platelet aggregation

Effect of Grapefruit Juice on Serum Effect of Grapefruit Juice on Serum Concentrations of LovastatinConcentrations of Lovastatin

Single oral dose of80 mg lovastatin.

200 ml double-strenghtgrapefruit juice, three times a day for 2 days.

10 healthy volunteers.

From Kantola T et al. 1998Clin Pharmacol Ther 63: 397-402

Grapefruit and StatinsGrapefruit and Statins

• Daily consumption of a glass of regular-strenght grapefruit juice has a minimal effect on plasma concentrations of lovastatin (about 30% to 40% increase) after a 40 mg evening dose of lovastatin.

Rogers JD et al. 1999 Clin Pharmacol Ther 66: 358-366

Farmaci e succo di pompelmo

Classe

Ansiolitici

Antiaritmici

Antidepressivi

Antiepilettici

Antistaminici

Calcioantagonisti

Farmaci

Buspirone, diazepammidazolam,triazolam

Amiodarone

Clomipramina

Carbamazepina

Terfenadina

Amlodipina, felodipinaNifedipina, nimodipina

Possibili eventi avversi

« capacità psicomotorie, ª della sedazione

Aritmie

Sonnolenza, depressione resp.

Sonnolenza, atassia, nausea

Aritmie, prolungamento Q-T

Tachicardia, ipotensione

L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima

Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP 450

responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione

L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima

Sostanze con effetto inducente

P-INDUTTORE

Aumento della trascrizionedell’RNA nucleare

DNA

Nucleo

mRNA

Aumento sintesiproteica

Stabilizzazionedell’RNA messaggero

CitocromoP450 IAI

Reticoloendoplasmatico

Metabolismodel ligando

Esempi di induzione farmacometabolica di rilievo clinico

FARMACO

Anticoagulantiorali

Ciclosporina

Fenitoina

Digossina

Contraccettivi orali

FARMACO INTERAGENTE

Aminoglutetimide

Barbiturici

Carbamazepina

Fenitoina

Glutetimide

Rifampicina

Carbamazepina

Fenitoina

Fenobarbitale

Rifampicina

Rifampicina

Fenilbutazone

Antibiotici a largo spettro

Griseofulvina

Fenitoina

Carbamazepina

Rifampicina

CONSEGUENZE POSSIBILI

Anticoagulazione ridotta:

Diminuita immunosoppressione,

con aumentato rischio di rigetto

dell’organo trapiantato

Ridotta protezione anticonvulsiva

Diminuito effetto del digitalico

Contraccezzione a rischio,

perdite intermestuali,

casi di gravidanza

Se la dose di anticoagulante viene aumentata per compensare la ridotta azione anticoagulante, si corre il rischio opposto qualora si interrompa la somministrazione dell’induttore senza correggere la dose di anticoagulante

Modificato da A Corsini, R Fumagalli, “La farmacoterapia 2002” S.Govoni, Selecta Medica, 2002, Pavia

Biotrasformazione

Assorbimento EscrezioneFarmaco libero

Farmaco legato Metaboliti

Legato Libero

Iter del farmaco nell’organismo

Sito d’azione“RECETTORI”

Riservatessutale

LegatoLibero

Circolazione sistemica

Iter del farmaco nell’organismo

Distribuzione

Esempio di farmaci attivamente secreti nelle urine

TRANSPORTERS IN THE KIDNEY

Y. Shitara et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45: 689-723

Esempi di interazioni nell’escrezione renale di farmaciEsempi di interazioni nell’escrezione renale di farmaci

1. Discuss the graded nature of drug interactions

2. Ascertain whether pharmacokinetics or pharmacodynamics of a drug, or both, is altered by another drug.

3. Anticipate the likely changes in plasma and unbound concentrations with time when the pharmacokinetics of a drug is altered by concurrebt drug administration

4. Show graphically the consequence of a pharmacokinetic drug interaction when the mecanism and the circumstances of its occurrence are given

Interazioni tra farmaci

• Considerazioni generali

• I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci

• Il caso delle statine

IInterazioni tra nterazioni tra statinestatineee altri farmaci altri farmaci

IInterazioni tra nterazioni tra statinestatineee altri farmaci altri farmaci

FDA Reports of Rhabdomyolysis, January 1, 1990–March 31, 2002

Cerivastatin

Simvastatin

Atorvastatin

Pravastatin

Lovastatin

Fluvastatin

Total

1899

612

383

243

147

55

3339

56.9

18.3

11.5

7.3

4.4

1.6

100.0

7.2

8.0

9.5

7.9

10.9

4.6

7.8

56.7

51.5

45.1

58.5

50.3

49.4

53.6

DrugsNo. of

ReportsRhabdomyolysisDue to Drug, % Death Hospitalization

Outcomes, %*

58% OF CASES WERE ASSOCIATED WITH 58% OF CASES WERE ASSOCIATED WITH CONCOMITANT MEDICATIONS AFFECTING CONCOMITANT MEDICATIONS AFFECTING

STATIN METABOLISMSTATIN METABOLISM

MIBEFRADIL 2%

FIBRATES 38%

CYCLOSPORINE 4%

MACROLIDE ANTIBIOTICS 3%

WARFARIN 4%

DIGOXIN 5%

AZOLE ANTIFUNGALS 1%

Paul D. Thompson, et al, JAMA 2003;289:1681-1690

Interazioni farmacocinetiche

sono quelle che possono influenzare i processi con i quali i farmaci vengono assorbiti,

distribuiti, metabolizzati ed eliminati (ADME)

Interazioni farmacodinamiche

sono quelle in cui gli effetti di un farmaco vengono influenzati dalla presenza al sito

d’azione di un altro farmaco

Structural Formulas of HMG-CoAand of some Type 1 and Type 2 Statins

ES Istvan, J Deisenhofer Science 2001; 292: 1160-1164

Statins Pharmacokinetic Properties1,2

Fermentation-Derived Synthetic

1. Physician’s Desk Reference (PDR), 52nd ed., 19982. Christians, Pharmacol. Ther 1998;80 (1):1-343. Muck, 11th Int’l Symposium on Atherosclerosis, Paris, October 1997

Proprietà Simvastatin Pravastatin Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin Rosuvastatin

Absorption(%) 60 34 >90 30 >98 3 50.

Bioavailability(%) 5 20 30 12 60 20

Half-life(hr) 2 1-3 1 14 2-3 20.8

Protein Binding (%) 95 50 >98 >98 >99 88

MetabolicClearance CYP3A4 multiplle CYP2C9 CYP3A4 CYP3A4 biliar

(incl. CYP3A4) (CYP2C9,2C19 minima)

Clinically Relevant Drug Interactions with Clinically Relevant Drug Interactions with StatinsStatins

+ = interaction reported; - = no interaction reported

Drug Atorva Ceriva Fluva Lova Prava Simva

Warfarin + + + + + + Digoxin + + + + + + Nicotinic acid - - - + + + Erythromycin + + - + + + Cyclosporine A + + - + + + Fibrates + + + + + + Azole antifungals

+ - - + - +

Ballantyne CM, Corsini A et al. 2003, Arch Intern Med

Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Clinically Used DrugsClinically Used Drugs

Modified from: Brower et al., In: Evans W.E. (Ed). Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed., 1992

CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4

AlprenololDiclofenacFluvastatinHexobarbitalN-desmethyldiazepanTolbutamideWarfarinRosuvastatin

DiazepanIbobrufenMephenytoinMethylphenobarbitalOmeprazolProguanylPhenytoinRosuvastatin

AmitriptylineBufaralolCodeineDebrisoquineDextromethorphanEncainideFlecainideImipramineMetoprololMibefradilNortriptylinePerhexilinePerphenazinePropafenonePropanololSparteineThioridazineTimolol

AmiodaroneAtorvastatinCerivastatinClarithromycinCyclosporine ADiltiazemErythromycinKetoconazoleItraconazoleLovastatinMibefradilMidazolamNefazodoneNifedipineProtease inhibitorsQuinidineSildefanilSimvastatinTerbinafineVerapamilWarfarin

L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima

Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP450

responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione

L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima

CYP2C19< 10%

CYP2A6< 5%

CYP2B6

CYP1A1

CYP2D6< 5%

CYP2E1~ 10%

CYP2C8/9/18~ 20%

CYP1A2~ 15%

CYP3A4/5/7~ 30%

Human Hepatic P450 Enzymes with Model Inhibitors and Inducers

% = relative amount in human liver

Methoxsalen

Fluconazole Sulphaphenazole

Cyclosporine AErythromycinKetoconazole

FluvoxamineTetrahydro-

furaneQuinidine

INHIBITORS

Phenobarbital

PhenobarbitalRifampicin

PhenobarbitalRifampicin Carbamazepine

DexamethasonePhenobarbital

PhenytoinRifampicin

OmeprazolTobaccosmoke

EthanolIsoniazid

No known

INDUCERS

Modified from Pelkonen and Breimer 1994 Xenobiotica 28: 1203-1253

Sistema del Citocromo P450 monoossigenasi microsomiale e interazioni tra farmaci

P450

Flavoproteina-OFe

NH2

Statina Eritromicina

- OH - OH

Citosol

Membranadel reticolo

endoplasmatico

NADPH

NADP +

Da Meyer UA. J Pharmacokin Biopharm 1996; 24:449-459

Concentrazione di simvastatina e di

simvastatina acido nel siero dopo co-

somministrazione di verapamil () ed eritromicina ()

Kantola T, et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 64:177-82

Si m

vast

ati n

(n

g/m

l )S

i mva

s tat

i n a

cid

(n

g/m

l )

Farmaci che possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi quando usati in associazione con le statine

CYP3A4 inibitori/substrati Altri

Ciclosporina, tacrolimo,amiodaroneMacrolidi (azitromicina, claritromicina, eritromicina)Antifungini azolici (itraconazolo, ketoconazolo)Calcio antagonisti (mibefradil, diltiazem, verapamil)NefazodoneInibitori della proteasi (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)SildenafilWarfarin

DigossinaFibrati (gemfibrozil)Acido nicotinico 

Adattata da Corsini A, et al. Pharmacol Ther 1999; 84:413-428 Bellosta S, Paoletti R, Corsini A. Circulation 2004

Effetto della co-somministrazione di ciclosporina Effetto della co-somministrazione di ciclosporina sui parametri farmacocinetici delle statinesui parametri farmacocinetici delle statine

Cerivastatin x 3.7 x 4.8

Fluvastatin x 1.9 x 1.3

Lovastatin x 20 –

Pravastatin x 5–23 x 8

Simvastatin x 3–8 –

AUC* Cmax*

Atorvastatin x 6

*Values shown are the changes relative to the statin alone. AUC, area under the plasma concentration-time curve; Cmax, maximum plasma concentration

x 6

Rosuvastatin x 7 x 10.6

Corsini A. Cardiovascular Drugs and Therapy 2003; 17:257-277

ALERT StudyALERT Study

• Double-blind, placebo-controlled, randomized study in 2100 renal transplant patients

• Patients receiving cyclosporin + placebo or + fluvastatin 40–80 mg/d

• 3–5 year follow-up• Primary endpoint: MACE-free survival time • Secondary endpoints include incidence of all-

cause mortality and incidence of MACEs

MACE, major adverse cardiac event.

ALT

>3 x ULN (x 1)

>3 x ULN (>1 occasion, nonconsecutive)

>3 x ULN (>1 occasion, consecutive)

CK

≥5 to <10 x ULN

>10 x ULN

 

11 (1.1)

1 (0.1)

0 (0.0)

3 (0.3)

3 (0.3)

 

12 (1.1)

3 (0.3)

2 (0.2)

4 (0.4)

1 (0.1)

   

Laboratory value [n (%)]Fluvastatin(n=1045)

Placebo(n=1049)

Elevations of ALT and CK Among Subjects

ALT, alanine aminotransferase; CK, creatine kinase; ULN, upper limit of normal.

Interactions Between Statins and Protease Inhibitors

Lovastatin, simvastatin Not recommended with protease inhibitors

Fluvastatin No significant interactions reported

AtorvastatinUUse cautiously; start with lowest dose

Statin Co-administration with PIs

 

NNo significant P450 interactions reported; levels increased modestly when used with ritonavir/saquinavir

Pravastatin

Corsini A. Cardiovascular Drugs and Therapy 2003; 17:257-277

Fenofibrate

Bezafibrate

Gemfibrozil

CH3

CH3

O CH2 CH2 CH2 CH2

CH3

COOH

CH3

C

C O

O

C

CH3

COO

CH

CH3

CH3

Cl

CH3

Fibrates

OO

O

OH

CH3H3C

Cl

NH

Diabetic Patients at Target ADA

0

20

40

60

80

100

Atorvastatin 20 mg

Fenofibrate 200 mg

Association

%

of

pati

en

ts/g

rou

p

Athyros et al. Diab. Care 25:1198-1202, 2002

LDL-C<100 mg/dl

TG<150 mg/dl

HDL-C>45 mg/dl

NUMBER OF REPORTS OF RHABDOMYOLYSIS FOR FIBRATE/STATIN THERAPIES (1998 to 2002)

Jones PH et al, Am J Cardiol, 95:120-122, 2005

Low level of adverse eventsreported to the FDA

Over 3.4 million prescriptionswere dispensed for fenofibratein combination with a statin(excluding cerivastatin)

Number of cases of rhabdomyolysis in combination therapy with statins other than cerivastatin

Jones & Davidson. Am J Cardiol 2005;95:120-2; Holoshitz N et al. Am J Cardiol 2008;101:95–97

Number of reports of rhabdomyolysis per million prescriptions in combination

with statin (excluding cerivastatin)

0.58

8.6

Fenofibrate Gemfibrozil

Num

ber

of

case

s re

port

ed

per

mill

ion p

resc

ripti

ons

0

10

5

1

2

3

4

6

7

8

9

6,641,000prescriptions

dispensed

3,419,000prescriptions

dispensed

15-fold increase

Bezafibrate Ciprofibrate Clofibrate Fenofibrate Gemfibrozil

Oral bioavailability (%)

100 100 60 100

Volume of distribution

17L 14.5L 0.89- L/kg

t½ in healthy volunteers (h)

1.5-3.0 81 15 19-27 1.3

t½ in patients with renal failure (h)

9.2 172 30-110 143

Protein binding (%)

95 99 96 >99 98

Route of elinimation

Renal Renal Renal Renal Renal

(unchanged) (metabolites) (glucuronide) (glucuronide)

Abbreviation: t½=half-life

Comparison of Pharmacokinetic Properties of Fibric Acid Derivatives (Immediate-Acting Forms)

David B. Miller and J. David Spence, Clin Pharmacokinet 1998 Feb 34 (2):155-162

Pharmacokinetic Interactions Between Statins and Fibrates

Alberto Corsini, PhD, Stefano Bellosta, PhD, and Michael H. Davidson, MD,

Am J Cardiol 2005;96[suppl]:44K–49K

Drug Metabolism and Disposition 2002; Vol 30, N.5:505-512

Metabolic Pathways of Statins

Inhibitory Effect of Gemfibrozil on In Vitro Formation Statin Glucuronide in Human Liver Microsomes

0

20

40

60

80

100

120

0 200 400 600 800

Simvastatin

Atorvastatin

Cerivastatin

Rosuvastatin

Statin glucuronide+lactone formation

% of Control(Mean ± SD, n=3)

Gemfibrozil conc, uM

IC50, uM

354

316

82

~400

Cerivastatin was more susceptible than other to the inhibitory effect of gemfibrozil via the glucoronidation pathway

Prueksaritanont et al, DMD, 2002.

Plasma concentration of simvastatin and simvastatin acid after oral

dose simvastatin following a 3-day pretreatment with gemfibrozil

J T Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000:68:122-9

KINETIC PARAMETERS OF STATINS COADMINISTERED WITH GEMFIBROZIL

Y. Shitara et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45: 689-723

A.J. Bergman et al., Journal of Clinical Pharmacology 2004;44:1054-1062

Mean plasma concentration-time profiles of simvastatin and simvastatin acid following multiple oral doses of 80mg simvastatin with or without multiple oral doses of 160mg fenofibrate (n = 12)

Transporter

OATP1B1

OATP1B3

OATP1A2

OATP2B1

OAT3

BCRP

MDR1

MRP2

Yes

+

na

na

+

na

+

+

+

Yes

+

+

na

+

+

+

-

na

Yes

+

+

na

+

+

+

-

na

Yes

+

na

na

na

na

na

+

na

Yes

+

+

na

+

+

+

+

+

Yes

+

+

+

+

na

+

-

na

Yes

+

na

na

na

+

na

+

na

Enzymatic pathways involved in the pharmacokinetics of Statins

Statins Atorva Fluva Fluva

XLLova Prava Rosuva Simva

Corsini A, Bellosta S. Exp Rev Clin Pharmacol 2008; 1 (1): 105-113

G Schmitz Clin Chem Lab Med 2003, 41:581-589

Statin Metabolism and Elimination

Summary of the major human liver sinusoidal canalicular membrane transporters involved in transport of therapeutic drugs

A. Ayrton et al., Xenobiotica 2001;31:469-497

Common name of transporter

Gene family name

Subcellular location

Known drug substrates

OATP-A SLC21A3 S fexofenadine, rosuvastatin, UK-191,005

OATP-C/2/1B1 SLC21A6 S atorvastatin, cerivastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, pitavastatin fluvastatin, gemfibrozil, lovastatin, ezetimibe, BSP, eicosanoids, coniugated steroids, cyclosporine

OATP-8 SLC21A8 S BSP, rosuvastatin

OATP-B SLC21A9 S fexofenadine, UK-191,005

OAT3 SLC22A8 S? Fluvastatin, pravastatin, cimetidine

MDR1 ABCB1 C Atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, ezetimibe, cyclosporine, taxol, vinblastine, doxorubicin, digoxin, talinolol, loperamide, erythromycin

MRP2 ABCC2 C pravastatin, atorvastatin, methotrexate,cefodizime ezetimibe irinotecan, conjugates of drugs

MRP1

BCRP

ABCC1

ABCP

L

L

Anticancer agents, anionic conjugates with glutathione, sulfate or glucuronide

Cerivastatin, pitavastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin

S, sinusoidal; C, canalicular; L, lateral membranes.

Plasma concentration of rosuvastatin and metabolites over time in 20

healthy volunteers after administration of a single dose of

rosuvastatin, 80mg, on day 4 during treatment with genfibrozil, 600mg, pr

placebo twice daily for 7 days

DW Schneck et al., Clin Pharmacol Ther 2004;75:455-63

L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima

Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP450

responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione

L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima

Effetto della fenitoina sulle concentrazioni plasmatiche di colesterolo totale durante il

trattamento con statine

0

2

4

6

8

10

12

14

16

10 10 20 40 40 40 80 80 mg/giorno

Co

lest

ero

lo t

ota

le (

mm

ol/l

)

Fenitoinainiziata325 mg

Fenitoinadose ridotta

225 mg

Fenitoinainterrotta

SimvastatinaFluvastatinaAtorvastatina

Modificata da MJ Murphy e MH Dominiczak, Postgrad Med J 1999; 75:359-360

Donna di 50 anni con xantomi, FH

Concentrazioni plasmatiche di simvastatina in 10 soggetti sani

Kyrklund C, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68:592-7

40 mg di simvastatina in seguito a pretrattamento per 5 giorni

con placebo o 600 mg di rifampicinaS

imva

stat

ina

(ng

/ml)

Con placebo

Con rifampicina

Tempo (ore)

Effects of CYP3A4 Inducers or Inhibitors on Lipid-lowering Effect of Statins

Inducers• Phenytoin• Troglitazone

Inhibitors• Diltiazem

Statin efficacy.

Higher dose is needed

Statin efficacy.

Lower dose is needed

Conclusions

The different enzymatic systems involved in statin metabolism should be carefully

considered to predict drug-interactions potential which is an important determinant

of safety during long-term therapy