Carcinoma del rene

AM. F: ♀, 72 aa.

Anamnesi:

- ipertensione (in trattamento)

- diverticolosi colica (episodi di diverticolite)

- Ipotiroidismo (in trattamento)

- Fumatrice

- sovrappeso

Aprile 2005

da 2 mesi: dolore in regione lombare dx febbre, astenia, perdita di peso (6 kg)

Es. ematochimici: lieve anemia (Hgb 9.5 g/dl)lieve ipercreatininemia (1.6 mg/dl)

Ecografia: formazione iperecogena a carico del rene dx (Ø 6 cm).

Aprile 2005

Rx torace: aspetto lievemente enfisematosonote di bronchite cronica

TC addome: “A carico rene dx, nodulo Ø 6 cm a centro necrotico che impronta i calici renali senza sicuri segni infiltrativi o trombotici a carico della vena renale. Non linfoadenomegalie nelle stazioni iliache e pelviche”

Sospetto carcinoma del rene.

?

Quali tra i seguenti sono considerati fattori di rischio per l’insorgenza di carcinoma renale?

A) obesitàB) tabagismoC) ipertensioneD) tutti i precedentiE) nessuno dei precedenti

Urology 73: 431-436, 2009

• Dati di incidenza US per 2003-2004 (National Program of Cancer Registries)

• Fattori di rischio “comportamentali” nella popolazione US (Behavioral Risk Factor Surveillance System)

Aprile 2005

Citologia urinaria:

“Non elementi cellulari atipici.Presenza di emazie ben conservate”.

?

E’ necessario un accertamento bioptico?

A) Si

B) No

“Fine needle biopsy has been shown to have limited role in the work-up of patients with RCC, but may be considered in selected cases”.

2770 Pz. sottoposti a chirurgia per masse renali solide dal 1997 al 2000

Frank I, J Urol 170: 2217-2220, 2003

Benigne (12.8%)

Maligne: 87.2%

Masse ≤ 1 cmBenigne 46.3%Maligne 53.7%

Masse ≥ 7 cmbenigne 6.3%maligne 93.7%

Radiology 240: 6-22, 2006

“ In other words, the positive predictive value of imaging findings is so high that a negative biopsy results does not alter management”

Maggio 2005• Nefroureterectomia dx• “Neoformazione di 5.5 cm aggettante nella

regione dell’ilo renale. Carcinoma a cellule renali, del tipo a cellule chiare. Furhman grade: 1” T3bN0M0 (III stadio)

?

E’ indicato un trattamento adiuvante?

A) No

B) Si

Frequency of post-nephrectomy recurrence

Despite the finding of pathologically confined disease at the time of nephrectomy, 20 to 30% of patients will demonstrate local recurrence or distant metastasis after nephrectomy.

1 y : 43%

2 y: 70%

3 y: 80%

5 y: 93%

They have been known to occur as many as 30 yrs post-nephrectomy

Kattan MW et al, J Urol 166: 63-67, 2001 Chin AI et al., Rev Urol 8: 1-7, 2006Levy DA et al, J Urol 159: 1163-1167, 1998 Ljungberg B et al, BJU Int 84: 405-411, 1999Sorbellini M et al, J Urol 173: 48-51, 2005Zisman A et al, J Clin Oncol 20: 4559-4566, 2002

Prognostic models for predicting disease recurrence

Crispen PL, Cancer 113: 450-460, 2008

Prognostic models for predicting disease recurrence: the UCLA Integrated Staging System (UISS)

Lam JS, J Urol 174: 466-472, 2005

• Based on: TNM, ECOG PS, GRADE

90.4%

61.8%

41.9%

Associations between conventional prognostic indices and molecular biomarkers

lack of external validation = lack of generalizability*

* J Clin Epidemiol 56: 826-832, 2003 Clin Cancer Res 10: 822-824, 2004

JCO 21: 1214-1222, 2003

283 PATIENTS

-radical nephrectomy (RCC)-pT3/4-N0/1

R

Observation

12 cycles IFN-a q3w

- 3 MU day 1- 2 MU day 2- 5 MU day 3, 4, 5

JCO 21: 1214-1222, 2003

PFS and OS

Median PFS: 3 yrs vs 2.2 yrs Median OS: 7.4 yrs vs 5.1 yrs

JCO 21: 3133-3140, 2003

69 PATIENTS

-radical nephrectomy (RCC)-pT3/4 or N1-3

R

Observation

1 course IL-2600.000 UI/Kg q8hoursOn days 1-5 and 15-19

DFS and OS

Early closure occurred when an interim analysis determined that the planned 30% improvement in 2-yrs DFS could not be achieved.

Lancet 372: 145-154, 2008

819 PATIENTS

- nephrectomy (RCC)-pT1b/4 or N1-2

R

Observation

Vitespen25 µg/w i.d. for 4 wks, then q2w, until progression

RFS and OS

Observation remains standard care after nephrectomy, and eligible patients should be enrolled in randomized clinical trials, if available.

Radiation therapy after nephrectomy is not beneficial, even in patients with nodal involvement

Contemporary adjuvant trials for high-risk localized RCC

• Studi in corso da Cancer

Maggio 2005

Postnephrectomy surveillance protocol for localized RCC

Ideally based on risk stratification.

Low risk Intermediate risk High risk

Yearly: H&P and laboratory tests

H&P, laboratory tests q 6 mos for 3 yrs then yearly through 10th yr

H&P, laboratory tests q 6 mos for 3 yrs then yearly through 10th y

Yearly chest CT for 5 yrs*

Chest CT q 6 mos for 3 yrs then yearly through 10th y

Chest CT q 6 mos for 3 yrs then yearly through 10th y

Abdominal CT at year 2 and 4

Abdominal CT yearly for 2 yrs than every 2 yrs through 10th y

Abdominal CT q 6 mos for 2 yrs then yearly through 5 y, then q 2 yrs through 10th y

* Chest radiogram can alternate after 3y Rev Urol, 8: 1-7, 2006Curr Urol Rep 6: 7-8, 2005J Urol 174: 466-472, 2005

Novembre 2007

• RX arto sup. sx: “perdita della normale architettura della componente cortico-spugnosa del tratto prossimale omero sx che appare rigonfio e con interruzione delle limitanti corticali. Il segmento osseo presenta tipico aspetto a nido d’ape”. Frattura patologica dell’omero

• TAC omero sx: “estesa alterazione strutturale osteolitica della regione metafisaria…estesa erosione della corticale ossea con ampie soluzioni di continuo a tutto spessore….”

Novembre 2007

• Intervento di osteosintesi dell’omero sx.• Istologia:” carcinoma renale a cellule chiare”• TAC TORACE: negativa• TAC ADDOME: area di grossolana osteolisi a carico del

corpo di L1• SCINTIGRAFIA OSSEA: aree di alterata captazione del

radiotracciante in corrispondenza dell’omero sx e di L1

Dicembre 2007

Giunge alla nostra osservazione.

Obiettivamente: apparecchio gessato arto sup sx

PS 1

lieve dolenzia regione lombare

C. radioterapica: indicato trattamento radiante (eseguito)

?

Qual è l’aspettativa di vita a 5 anni di pazienti con RCC metastatico?

A) 25%

B) 40%

C) 60%

D) non determinato

Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) data

Stage 5-yrs survival rate

I 96%

II 82%

III 64%

IV 23%

www.cancer.org/docroot/CRI/CRI_2_3x.asp?dt=22

• Obiettivo: identificazione di caratteristiche pre-trattamento con significato prognostico

• Metodi: 670 pazienti trattati al MSKCC per mRCC dal 1975 al 1996

Analisi sopravvivenza (Kaplan-Meier e Cox multivaiate analysis)

JCO 17: 2530-2540, 1999

JCO 17: 2530-2540, 1999

INDEPENDENT PROGNOSTIC FACTORS

- Low Karnofsky PS (< 80)

- High serum LDH (> 1.5 x ULN)

- Low Hb (below the LLN)

- High “corrected” Ca (> 10 mg/dl)

- No prior nephrectomy

JCO 17: 2530-2540, 1999

RISK STRATIFICATION

STRATA No. Risk factors Median OS 1-y OS (%) 3-y OS (%)

Low 0 19.9 71 31

Intermediate 1 or 2 10.3 42 7

High >2 3.9 12 0

Dicembre 2007

• Performance Status: ECOG =1, Karnofsky= 80-90

• Hgb: 12.2 g/dl (LLN= 12 g/dl)

• LDH: 642 U/L (ULN= 618 U/L)

• Calcio corretto: 10.5 mg/dl

Intermediate risk

Dicembre 2007

SCELTA DEL TRATTAMENTO OTTIMALE

• Efficacia e tossicità

• Precedenti trattamenti

• Fattori prognostici

• Co-morbidità

• Possibilità “burocratiche”

The cytokine era

Garcia and Rini, CA Cancer J Clin 57: 112-125, 2007

Brugarolas J. N Engl J Med 2007;356:185-187

Molecular Pathways and Targeted Therapies in Renal-Cell Carcinoma

?

Quale trattamento ritenete indicato nella prima linea metastatica?

A) Sunitinib

B) Bevacizumab+ IFN

C) Temsirolimus

D) tutti i precedenti

Current treatment options for mRCC based on data from randomized phase III trials

SETTING THERAPY

First-line Low-intermediate risk

Sunitinib, bevacizumab + IFN

Citokines

High risk Temsirolimus

Second-line

Prior cytokine or TKI Sorafenib

Prior bevacizumab Sunitinib

Third-line Prior TKI Clinical trial?

Motzer et al, NEJM 356: 115-124

N= 750 pts

• CC histology• no prior systemic tx• ECOG PS 0-1• measurable disease

R

SUNITINIB 50 mg PO qD4wON – 2wOFF

IFN-a9 MU SC TIW

Crossover allowed after interim analysis

Motzer R et al. N Engl J Med 2007;356:115-124NEJM 356: 115-124, 2007ASCO 2008

Relevant Sunitinib side effects

• Fatigue

• Hypertension

• Mucositis

• Hand-foot syndrome

• Neutropenia

• Hypothyroidism

Lancet 370:2103-2111, 2007

N= 649 pts

• CC histology• no prior systemic tx• ECOG PS 0-1• measurable disease

R

IFN-a 9MU 3 times/w+Placebo

IFN-a 9MU 3 times/w+Bevacizumab 10mg/kg q2w

ORR31% vs 13%

Median PFS:10.2 vs 5.4 mos (HR 0.63)

Median OS (251 of 445 deaths required)NR vs 19.8mos (HR 0.79)

NEJM 356:2271-2281, 2007

N= 626 pts

HIGH RISK LDH 1.5 X ULN Low hemoglobin C. calcium >10 mg/dl diagnosis-R> 1yr PS 60-70 metastasis multi organs

R

IFN-a 3-18MU 3 times/w

IFN-a 3-18MU 3 times/w+Temsirolimus 25 mg/w

Temsirolimus 25 mg/w

ORRTEM 8.6%IFN 4.8%TEM+IFN 8.1

Median OSTEM: 10.9 mos (HR 0.73)IFN: 7.3 mos (HR 1)TEM+IFN: 8.4 mos (HR 0.96)

Median PFSTEM 5.5 mosIFN 3.1 mosTEM+IFN 4.7 mos

Novembre 2007

• Inizia trattamento con Sunitinib 50 mg/die PO per 4 settimane seguite da 2 di riposo.

• Dopo primo ciclo: mucosite G3, – Dose ridotta a 37.5 mg

• Dopo il secondo ciclo: Hgb 9.5 g/d MCV 100.4 femtolitri

• Inizia Epoetina- 30.000 U/w

Marzo 2008

• TAC torace-addome-braccio: SD

• Continua Sunitinib a 37.5 mg

• Dopo il III ciclo: Hgb 10.5 g/dl (sospende epoetina) MCV 102.3 femtolitri

• Dopo il IV ciclo: Hgb 11 g/dlMCV 105.4 femtolitri

B12folati nella normareticolocitiTSH, FT3, FT4

NEJM 356: 23330, 2007

Macrocitosi in 67 pazienti trattati con Sunitinib, ma non in 31 trattati con Sorafenib

Non correlata a B12 o folati

Probabile effetto della inibizione di cKit

Cancer 113: 1309-1314, 2008

Luglio 2008

•TAC torace: multiple formazioni nodulari parenchimali di carattere secondario, bilateralmente (comprese tra 5 e 13 mm).

•TAC addome-pelvi: zone di osteolisi a livello del corpo di L5 e D8. Grossolana zona di osteolisi interessante l’ala sacrale dx con superamento della sincondrosi sacro-iliaca omolaterale ed estensione ai tessuti molli contigui

?

Quale tra i seguenti farmaci ritenete indicato come trattamento di II-linea?

A) Sorafenib

C) Temsirolimus

D) Bevacizumab + IFN

NEJM 356:125-134, 2007

N= 903 pts

IFN-refractory

R

SORAFENIB400mg twice/d

PLACEBO

Crossover allowed after interim analysis

INTERIM ANALYSIS

Median OS Placebo 14.7 mos Sorafenib NR (HR 0.72)

Median PFS Placebo 2.8 mos Sorafenib 5.5 mos (HR 0.44)

FINAL ANALYSIS

Median OS Placebo 15.9 mos Sorafenib 19.3mos (HR 0.77)

Median PFS Placebo 2.8 mos Sorafenib 5.5 mos (HR 0.51)

Luglio 2008

• Nuovo trattamento radioterapico

• Inizia Sorafenib (400 mg/die)

Ottobre 2008

• La paziente lamenta dispnea ed astenia

•TAC torace-addome: abbondante versamento pleurico sx. Quadro di linfangite carcinomatosa

?

Ritenete che la sola BSC sia una giustificata in questo caso?

A) Si

B) No

410 con mRCC progrediti dopo Sunitinib, Sorafenib o entrambi

Lancet 372: 449-456, 2008

Median PFS

Everolimus 4.0 mosPlacebo: 1.9 mosHR 0.3

Novembre 2008

• Everolimus (RAD001) extended access trial

• 2 cycles

FDA Approves Everolimus for Renal Cell Cancer When Sunitinib or Sorafenib Fail

NEW YORK -- March 30, 2009 -- The US Food and Drug Administration (FDA) has approved everolimus (Afinitor) for patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) after failure of treatment with sunitinib (Sutent) or sorafenib (Nexavar).