Barcellona

Alessandro Fabrizio Sabato

Il dolore

Il dolore è un enigma. Differisce da tutte le altre sensazioni (vista, udito, tatto, gusto, odorato) perché è sia una sensazione discriminativa sia una motivazionale (o guida comportamentale)

Insieme al piacere è una delle

maggiori esperienze emozionali.

Associato al piacere costituisce due

forme patologiche sensoriali,

una il masochismo, sentir piacere

attraverso il dolore (ovvero sentir

piacere invece di dolore), l’altra,

spesso associata, è il sadismo,

sentir piacere provocando dolore

. È un quadro clinico particolare,

caratterizzato da una spiacevole

percezione fisica

Può presentare sintomi fuorvianti

come l’allodinia (sensibilizzazione a

stimoli innocui); può essere riferito

alle strutture interne della cute, può

essere irradiato

può aumentare se perdura nel tempo

(windup),

può persistere per un certo tempo

dopo una particolare sensazione di

dolore (long term potentation, LTP),

. È un’esperienza umana universale

che è collegata alla sofferenza

psichica.

FUNZIONI VITALI

Nutrirsi

Riprodursi

Evitare i pericoli

Reagire alle aggressioni

comportamento

Soddisfazione

di un bisogno

primario

Sensazione di

piacevolezza

rinforzo

ripetitività

Sistema di Attivazione dell’Azione

S.A.A. S. di Inibizione dell’Azione

S.I.A.

POSSIBILE AZIONE

GRATIFICANTE

ATTIVAZIONE

DESIDERIO

AZIONE

SODDISFAZIONE

AZIONE RISCHIESTA

PER UN PERICOLO

ATTIVAZIONE

FUGA

LOTTA

Se impossibile

Inibizione dell’Azione

ATTIVAZIONE S.I.A.

Se persiste a lungo

PERTURBAZIONI NEFASTE

PER L’ORGANISMO

CIRCUITO DELLA

RICOMPENSA

Sistema di Attivazione dell’Azione

S.A.A.

S. di Inibizione dell’Azione

S.I.A.

POSSIBILE AZIONE

GRATIFICANTE

ATTIVAZIONE

DESIDERIO

AZIONE

SODDISFAZIONE

AZIONE RISCHIESTA

PER UN PERICOLO

ATTIVAZIONE

FUGA

LOTTA

Se impossibile

Inibizione dell’Azione

ATTIVAZIONE S.I.A.

Se persiste a lungo

PERTURBAZIONI NEFASTE

PER L’ORGANISMO

CIRCUITO DELLA

PUNIZIONE

Sistema di Attivazione dell’Azione

S.A.A.

S. di Inibizione dell’Azione

S.I.A.

POSSIBILE AZIONE

GRATIFICANTE

ATTIVAZIONE

DESIDERIO

AZIONE

SODDISFAZIONE

AZIONE RISCHIESTA

PER UN PERICOLO

ATTIVAZIONE

FUGA

LOTTA

Se impossibile

Inibizione dell’Azione

ATTIVAZIONE S.I.A.

Se persiste a lungo

PERTURBAZIONI NEFASTE

PER L’ORGANISMO

SISTEMA DI INIBIZIONE

DELL’AZIONE

La VTA riceve informazioni da

molte altre regioni, che la

informano del livello di

soddisfazone dei bisogni

fondamentali

La VTA trasmette in seguito questa

informazione ad un’ altra struttura

cerebrale, il Nucleo accumbens,

attraverso la liberazione di DA.

La presenza di DA nel Nac ed in altre regioni

cerebrali avrà allora un effetto di rinforzo su

taluni comportamenti, che permettono di

soddisfare i bisogni fondamentali

Circuito della Ricompensa: area ventrale tegmentale + N. accumbens

Corteccia

prefrontale

1) La VTA libera Dopamina nel N Accumbens nell’ Amigdala e nella Corteccia prefrontale

2) La Dopamina nel N.Acc determina piacere, ...meccanismo che farà ripetere l’esperienza o il comportamento

3) La Dopamina liberata nell’ Amigdala determinerà la discriminazione piacevole dell’evento, che l’ Ippocampo memorizza,

per farla riaffiorare quando la situazione si ripresenterà, portando l’individuo a comportarsi alla stessa maniera

4) La Dopamina nella Corteccia prefrontale determinerà la pianificazione dell’azione e la motivazione al comportamento

Circuito della Ricompensa

1

Valutazione della

Soddisfazione

(fame, sete, sesso..)

2

ATV

3

N.Acc

RICOMPENSA

RIPETIVITA’

COMPORTAMENTI Ricerca del

piacere

Evitare il

dolore

Sucesso:

Rinforzo

Positivo

memoria

S. Limbico

Circuito della

ricompensa

Sconfitta:

Rinforzo

Positivo

memoria

FUGA LOTTA Inibizione

Dell’azione

Ipotalamo lat. Mesencef.

Circuito della punizione

Area settale, ipotalamo

Amigadala, iptalamo

Ventro mediano

Sucesso:

memoria

Sconfitta: altra

Strategia di fuga

Corteccia

Sensoriale

Primaria

Corteccia

Associativa

unimodale

Corteccia

Associativa

polimodale

TALAMO

SENSORIALE

STIMOLO EMOZIONALE

VIA LUNGA

AMIGDALA VIA BREVE

OGGETTO CONCETTO

IPPOCAMPO

CONTESTO

RISPOSTA EMOZIONALE

Dati sensoriali

talamo

corteccia

amigdala

1)

Risposta

emotiva

Risposta

motoria

(Immagini suoni odori)

Reazione di difesa

(segnali di pericolo)

Analizza lo stimolo

Lo confronta con memorie precedenti

Ne valuta la pericolosità

Dati sensoriali

talamo

corteccia

amigdala

1)

Ipotalamo Tronco

cerebrale

Reazione di difesa

Con chi parla

L’Amigdala?

Aumento della pressione sanguigna-aumento della gittata cardiaca-potenziamento dei riflessi

Aumento della respirazione-ipoalgesia-piloerezione-aumento del tono muscolare-midriasi

Liberazione di glucosio-reazione di compenso all’emorragia

Ipervigilanza-allerta-aumentata risposta cognitiva

Reazioni che preparano alla fuga o al confronto

PERICOLO IMMINENTE

Dati sensoriali

talamo

corteccia

amigdala

1)

Ipotalamo Tronco

cerebrale

SNS Ipofisi

surrene

Locus

ceruleus Nuclei

Del rafe

Reazione di difesa

I Nuclei del Rafe appartengono alla Formazione Reticolare e rivestono un’importanza

cruciale in seno ai meccanismi cerebrali che gestiscono le fasi emotive degli stimoli sensoriali

F.Dorsale Noradrenergico

LC

Il Locus Ceruleus è la struttura deputata alla vigilanza ed all’orientamento difensivo di fronte ad uno stimolo nocivo

Risponde ad ogni evento biologicamente pericoloso o potenzialmente tale, compreso trauma tissutale,

o condizioni di dolore vissute dall’individuo come minaccia alla sua integrità. (J.Bonica)

COMPORTAMENTIRicerca del

piacere

Evitare il

dolore

Sucesso:

Rinforzo

Positivo

memoria

S. Limbico

Circuito della

ricompensa

Sconfitta:

Rinforzo

Positivo

memoria

FUGA LOTTAInibizione

Dell’azione

Ipotalamo lat. Mesencef.

Circuito della punizione

Area settale, ipotalamo

Amigadala, iptalamo

Ventro mediano

Sucesso:

memoriaSconfitta: altra

Strategia di fuga

Ricerca del piacere Evitare il pericolo

Sostanze d’abuso Dolore

John Bonica

Sul piano squisitamente medico:

Si divide in 2 quadri clinici:

il dolore acuto (transitorio)

il dolore cronico (persistente)

.

AF Sabato 2010

Può infine, il dolore, esser dovuto a

un’alterazione della via di

trasmissione dell’impulso, vedi il

dolore sostenuto dal simpatico. Il

dolore dunque è un universo, o

sistema, complesso.

Purtroppo il termine dolore è sempre

stato sinonimo di “sintomo”, mentre,

oggi, da molti è considerato come una

vera e propria malattia.

Ma quando avviene questo

“passaggio”da “sintomo” a malattia?

Quando accade?

Quali sono gli elementi necessari

perché ciò avvenga?

quali gli epifenomeni secondari?

a queste domande non c’è ancora

risposta;

Una risposta potrebbe esserci se ci

affidiamo ad una visione del dolore

diversa da quella classica.

1

Pain is "an unpleasant sensory

and emotional experience

associated with actual or potential

tissue damage, or described in

terms of such damage" (Merskey,

1986).

Il dolore è una esperienza sensoriale ed emozionale

spiacevole associata ad un danno tissutale attuale o

potenziale, o descritto in termini di qualche danno.

STIMOLO RISPOSTA

animale

STIMOLO

RISPOSTA

memoria precedenti

con Sofferenza senza

DOLORE ACUTO (TRANSITORIO) DOLORE CRONICO (PERSISTENTE)

Il dolore è sempre un’esperienza soggettiva.

Ogni individuo apprende il significato di tale parola attraverso le esperienze correlate ad una lesione durante i primi anni di vita.

Dolore acuto: dolore finalizzato ad allertare il corpo sulla presenza di stimoli pericolosi o potenzialmente tali, presenti nell’ambiente o nell’organismo stesso. (sintomo UTILE) Dolore cronico : non rappresenta la sola estensione temporale del dolore acuto ma va considerata una risposta da mal adattamento al dolore.

Di solito la condizione patologica che provoca dolore è nota ma non aggredibile, è persistente nel tempo e la sua presenza continua comporta l’instaurarsi di un circolo vizioso di depressione, ansia ed altri stimoli emotivi. A tal punto il dolore è divenuto una sindrome autonoma con pesante impatto sulla vita di relazione e sugli aspetti psicologici e sociali caratteristici della persona. (sintomo INUTILE)

Dolore nocicettivo E’ per così dire il dolore “fisiologico”. In esso strutture periferiche finalisticamente dedicate alla rilevazione degli insulti e dei danni tissutali, I nocicettori presenti in strutture somatiche e viscerali, vengono attivati e trasmettono l’impulso alle strutture centrali.

1

Nel 1898 il fisiologo inglese Sir Charles Scott Sherrington (1857-1952), propose il concetto chiave di dolore nocicettivo in risposta ad un potenziale stimolo nocivo ("noxious“)

1

DOLORE NOCICETTIVO

DEFINIZIONE: Una sensazione spiacevole associata con un danno (NOXA) tissutale, mediata da specifici recettori e da fibre nervose, che viene interpretata da specifici settori del cervello.

1

1

Dolore Nocicettivo

stimolo algogeno

tessuti superficiali o profondi

mediatori dell’infiammazione

nocicettore

Il dolore nocicettivo è una reazione fisiologica ad uno stimolo potenzialmente lesivo per i tessuti

1

Perchè dolore se non c’è un danno dei tessuti ?

1

Perchè dolore se non c’è un danno dei tessuti ?

• Può essere alterata la capacità di sentire il dolore (nocicezione)

1

Perchè dolore se non c’è un danno dei tessuti ?

• Può essere alterata la nocicezione

• Può essere alterata la trasmissione del segnale

1

Perchè dolore se non c’è un danno dei tessuti ?

• Può essere alterata la nocicezione

• Può essere alterata la trasmissione del segnale

• Possono essere alterati i processi centrali del segnale

1

Perchè dolore se non c’è un danno dei tessuti ?

• Può essere alterata la nocicezione

• Può essere alterata la trasmissione del segnale

• Possono essere alterati i processi centrali del segnale

1

Funzione del dolore

• Segnala un potenziale danno tissutale

– Allontanamento dallo stimolo

– Attesa del danno

1

IL DOLORE FISIOLOGICO E’ UN DOLORE EVOCATO

Evocato da uno stimolo di intensità sufficiente ad attivare i nocicettori

Lo stimolo, normalmente, non genera una lesione tissutale

1

SOGLIA DOLORE INTENSITA’

DOLORE

INTENSITA’ STIMOLO

1

1

1

NEURONE DI

PRIMO ORDINE

NEURONE DI PRIMO ORDINE

1

NEURONE DI

PRIMO ORDINE

NEURONE DI PRIMO ORDINE

1

NEURONE DI PRIMO ORDINE

1

PERCEZIONE

NOCICEZIONE

TRASDUZIONE

TRASMISSIONE

MODULAZIONE

APPREZZAMENTO CENTRALE

1

RECETTORI DOLORE

Terminali liberi ?

noxa

GANGLIO DELLA RADICE DORSALE (DRG)

1

TRPVTRPV

1

Lipidi

Sostanze che abbassano la soglia

1

Recettore: TrkA

Lipidi

1

Recettore: BK2

Lipidi

1

Recettore: 5HT3

Lipidi

1

Recettore: P2X3

Lipidi

1

Recettore: ASIC3/VR1

Lipidi

1

Recettore: PGE2/CB1/VR1

Lipidi

1

Recettore: VR1VRL1

Lipidi

calore

1

1

•TRPV4 Warm (>25°C)

•TRPV3 Warmer (>31°C)

•TRPV1 (also known as VR1) Hot (>43°C). Also activated by capsaicin, the active ingredient of hot chili peppers, and by acids (protons).

TRPV2 (also called VRL-1) Painfully hot (>52°C)

1

Temperatura

• Sensazione termica

»Regola la T corporea

»Modifica la T cutanea

• Terminali Fibre libere C e Adelta

»I recettori x il freddo in superficie

»Recettori x il caldo più profondi

1

Recettore: DEG/ENaC ?

Lipidi

pressione

1

Meccanismi Nocicezione

H+

1

MIDOLLO

CUTE

NEURONE DI SECONDO ORDINE

NEURONE DI PRIMO ORDINE

NEURONE DI TERZO ORDINE

Cx Fx

TALAMO

1

PERCEZIONE

NOCICEZIONE

TRASDUZIONE

TRASMISSIONE

MODULAZIONE

APPREZZAMENTO CENTRALE

1

Melzack-Wall Gate Theory of Pain

• Perchè è utile sfregare una zona lesa?

• Modulazione del segnale dolore mediante le vie della sensazione tattile

• Il neurone “CANCELLO” nel midollo • Sostanza Gelatinosa

– Inibito dalle fibre C (dolore)

– Attivato dalle Ab (tatto)**** • segnale dolore nei nn di proiezione

1

MIDOLLO

CUTE

NEURONE DI SECONDO ORDINE

NEURONE DI PRIMO ORDINE

NEURONE DI TERZO ORDINE

Cx Fx

NEURONE DI PRIMO ORDINE

NEURONE DI PRIMO ORDINE

TALAMO

1

Trasmissione del dolore

2 fibre : fibra C e fibra A/Ab

1

Fibra C - Small

Fibra A - Large

1

1

FILOGENETICAMENTE LE

FIBRE C SONO QUELLE PIÙ

ANTICHE

1

Le fibre A-delta e A-alfa e A-beta (mielinizzate) sono successive ed hanno un ruolo di inibizione su quelle più antiche

1

fibre A-alfa

(inibiscono)

A-beta

(inibiscono)

A-delta

(inibiscono)

Fibre C

PALEOENCEFALO

NEOENCEFALO

1

1

1

1

• I dolore

• II dolore

•

• Inizio rapido, localizzabile in modo preciso, generalmente di breve durata

• Inizio lento, scarsamente localizzabile, di più lunga durata, presente una risposta affettiva

1

MIDOLLO

CUTE

Cx Fx

NEURONE DI TERZO ORDINE

NEURONE DI SECONDO ORDINE

NEURONE DI PRIMO ORDINE

TALAMO

1

R. Melzack P. Wall

1

1

Fibre C Fibre A

Neurone di Trasmissione

1

Fibre C Fibre A

Neurone di Trasmissione

1

Fibre C Fibre A

Neurone di Trasmissione

1

1

1

Melzack-Wall Gate Theory

P G TRATTO SPINOTALAMICO

+ +

COLONNE DORSALI Ab

+

C P = N. DI PROIEZIONE ex trasmissione-T

1

1

1

1

Vie dal midollo spinale al tronco encefalo talamo (diencefalo)

1

Dalla periferia gli stimoli dolorosi sono trasmessi (A) al corno post.e da qui (B) al PAG.

Gli impulsi discendenti attraversano (C) il nucleo del rafe, sopratutto il n. del raphe magnus, e da qui raggiungono il corno post. attraverso la via reticolo-spinale (D).

1

Dalla periferia gli stimoli dolorosi sono trasmessi (A) al corno post.e da qui (B) al PAG.

Gli impulsi discendenti attraversano (C) il nucleo del rafe, sopratutto il n. del raphe magnus, e da qui raggiungono il corno post. attraverso la via reticolo-spinale (D).

1

Questo meccanismo nel pt oncologico non è attivo

1

1

SOGLIA DOLORE INTENSITA’

DOLORE

INTENSITA’ STIMOLO

1

SOGLIA DOLORE Pz ONC. INTENSITA’

DOLORE

SOGLIA DOLORE NORMALE

INTENSITA’ STIMOLO

1

1

1

PRE

POST

1

•Opening of the channels enables the influx of calcium into the peripheral afferent sensory fiber terminals, which causes vesicles containing neurotransmitter molecules to fuse with the pre-synaptic membrane and release their contents into the synaptic cleft

PRE

POST

1

PRE

POST

1

PRE

POST

1

1

1

•Areas of the spinal cord and brain are shown where the sensations of pain and the affective and psychological aspects of pain are perceived. These include the substantia gelatinosa, periaqueductal gray, reticular formation, parabrachial nucleus, hypothalamus, thalamus, cingulate cortex, and cortex

1

PERCEZIONE

NOCICEZIONE

TRASDUZIONE

TRASMISSIONE

MODULAZIONE

APPREZZAMENTO CENTRALE

1

FILTRO ESPERENZIALE

1

NOCICEZIONE

1

NOCICEZIONE PERCEZIONE

1

1

Fibre C Fibre A

Neurone di Trasmissione

1

Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science 1965; 150:971,

Teoria del gate-control (Mark I)

L

S

1

Melzack R, Wall PD. The challenge of pain. New York: Basic Books, 1983

Teoria del gate-control (Mark II)

S

L

Sistema GATE CONTROL

INPUT Sistema d’azione

CONTROLLO INIBITORIO DISCENDENTE

CONTROLLO COGNITIVO

SG T

1

1

1

1

1

1

1

COSA AIUTA AD APRIRE E CHIUDERE IL CANCELLO

aperto chiuso

1

1

1

Legenda: L= Large fibers S= Small fibers DH= Dorsal horn VAPm = Medial ascending pathways VAL= Lateral ascending pathways R= Reticular formation P= Periaqueductal gray IP= Hypothalamus TM= Medial and intralaminar thalamus (aspecific) TV= Ventrobasal thalamus (VPL VPM) SL= Limbic system CA= Neocortex CS= Somatosensory cortex SID= Descending inhibitory sitem CSL= Lateral corticospinal pathway CCT= Central control trigger (Dorsal column and the dorsolateral projection system)

DH

R P IP TM SL CA

TV CS

L

S

Motivational – Affective System

Cognitive-Evaluative Control System

M o t. M e c h a n i s m s

VAPm

VAL

CSL

CCT

Sensory – Discriminative System

SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE

SEROTONINA nADRENALINA

1

Analgesia Spinale

• Mediata dai nn Serotonina (5HT)

la 5-HT inibisce direttamente la via dolore a livello postsinaptico a livello del corno posteriore

1

Analgesia Spinale

• Mediata dai nn Serotonina (5HT)

la 5-HT inibisce indirettamente via

attivazione dei nn oppioidi (enkephalin neuron), postsinaptici e presinaptici

1

1966, John Hughes in Scozia dimostrò l’esistenza di una recettore legato agli oppiacei

1

Analgesia Spinale

• Mediata dai nn Serotonina (5HT)

la 5-HT inibisce indirettamente attivando i nn GABA (postsinaptici)

1

VIE

ASCENDENTI

1

VIE

DISCENDENTI

1

SEROTONINA nADRENALINA

Depressione

1

SEROTONINA nADRENALINA Dolore

Depressione Depressione Depressione Depressione

1

Questa è una delle ragioni cui sta alla base l’utilizzo degli

antidepressivi nel trattamento del dolore

1

1

Un paziente depresso con un sistema serotoninergico deficiente ha più dolore rispetto ad un soggetto

normale

1

1

R

Sistema del Raphe

5-HT

-

GABA

PAG

- Oppioidi

Midollo Spinale

ANALGESIA

1

R

Sistema del Raphe

5-HT

-

GABA

PAG

- Oppioidi

Midollo Spinale

ANALGESIA

NALOXONE

C e Adelta

1

R

Sistema del Raphe

5-HT

-

GABA

PAG

- Oppioidi

Midollo Spinale

ANALGESIA

NALTRIBEN antagonista A

Minore risposta

1

Analgesia oppioidea

• La somministrazione di oppiacei Mu produce analgesia presinaptica inibendo il flusso di calcio e postsinaptica aumentano il flusso di potassio (così agisce la morfina)

• I recettori Mu sono espressi presinapticamente sulle fibre C ma non A-delta

1

Tutto questo per quanto concerne il dolore acuto e per il dolore cronico ?

1

D. cronico • nocicettori periferici: fibre A delta, C,

termiche/meccaniche/chimiche

• Corna dorsali: wide dynamic range (polymodal), specifici per la nocicezione

– Wind-up per una attivazione ripetitiva delle fibre C

– Sensibilizzazione: più lunga risposta allo stimolo singolo

– Glutamate, substance P, CGRP, altri peptidi

1

La cronicizzazione di un dolore deriva dalla

“SENSIBILIZZAZIONE ACUTA”

il cui meccanismo è paragonabile a quel dolore dovuto ad un sassolino nella scarpa, il dolore è ingravescente e sempre più insopportabile sino a che non si toglie il sassolino (???)

1

Se la SENSIBILIZZAZIONE è legata ad un danno irreversibile del sistema di trasmissione (“nervo”)

Il sistema allora cerca di riparare la ferita mettendo in atto dei provvedimenti che generalmente peggiorano la situazione:

“neuroma”

Algodistrofia

Allodinia

Iperalgesia

1

1

1

AUMENTATA ECCITABILITA’ NEURONALE

1

1

1

1

1

STIMOLO ACUTO

VIE DEL DOLORE

Sistema

nervoso

centrale

RISPOSTA

Guarigione

1

STIMOLO

CRONICO

VIE DEL DOLORE

Sistema

nervoso

centrale

RISPOSTA

?

Sistema

nervoso

centrale

RISPOSTA

Sistema

nervoso

centrale

RISPOSTA

?

Sistema

nervoso

centrale

ALTERATO

RISPOSTA

alterata

? VIE DEL DOLORE

ECCITABILI

1

1

AMPA receptorsNMDAreceptor

Mg2+

1

AMPA receptorsNMDAreceptor

Na+

Mg2+

STIMOLO ACUTO

1

AMPA receptorsNMDAreceptor

Na+Na+Na+Na+Ca2+

Mg2+

STIMOLO CRONICO

1

AMPA receptorsNMDAreceptor

Ca2+

Mg2+

Memoria dell’evento

Persistenza del dolore

Eccitabilità neuronale

Attivazione di nuovi recettori

1

NGF

FLOGOSI rami nervosi

periferici

Sensibilizzazione periferica e

centrale Base per un dolore

persistemte

1

s v s v U

1

s v s v U

1

1

s v s v U

2

1

s v s v U v v v

3

1

s v s v U

4

1

s v s v U

1

T T

1

s v s v U

SENSIBILITA’ NORMALE 1

1

s v s v U

SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA & O CENTRALE 2

Ma questa struttura o strutturazione

come e quando viene ad essere

attiva?

Fetal Pain reviews

Scientific rationale: 3 major flaws!

1. Pain is not a hard-wired system

2. The structures or mechanisms used for pain perception are different in fetal vs. adult life

3. Cortical activation/ablation does not alter pain perception

• Serious methodological problems

• Conflicts of interest

7 Weeks

•

appearance

of peri-oral

receptors

1st Trimester 2nd Trimester 3rd

Trimester

20 Weeks

• limbic, subcortical areas are functional

• thalamic fibers penetrate the cortex

• responses to light, sound, touch and taste are recorded

• activity-dependent synaptogenesis

8-11 Weeks

• cortex begins develop

• palmar, plantar receptors

• spinal reflexes

13 Weeks

• dorsal horn

neurons

mature in the

spinal cord

15 Weeks

• subplate

zone of cortex

is formed

16 Weeks

• non-thalamic fibers enter cortex

•various stress responses

18

Weeks

• thalamic

fibers enter

cortex

19 Weeks

•EEG

signals

appear

32 Weeks

• spinal inhibitory

mechanisms

Development of the Fetal Pain System

Responses of the Fetal Pain System • 18-20 weeks: fetal plasma

noradrenaline, cortisol, and β-endorphin responses to needling (Partch et al 1991,

Giannakoulopoulos et al 1994, 1999)

• independent of gestation or maternal response (Gitau et al

2001)

• 16 weeks: pulsatility index of the middle cerebral artery decreases and femoral artery increases greater blood flow to the brain (Teixeira et al 1999,

Smith et al 2003)

• 20 weeks: fentanyl reduces pain effects on fetal cortisol, β-endorphin, and the middle cerebral artery pulsatility index (Fisk et al 2001)

1

Definitione di dolore

Clinical:

Clinica

“Pain is whatever the experiencing

person says it is, existing whenever he

says it does.”

Il dolore è quello che la persona che lo

subisce dice che è, attuale quando dice

che c’è

Merskey H. Pain. 1979;6:249-252.

McCaffery M. Los Angeles, Calif: UCLA Students Store; 1968.

1

dolore

Acuto Cronico

Persistenza o Ricorrenza

1

MECCANISMI DEL DOLORE

• Meccanismi che provocano il dolore

• Meccanismi che sostengono il dolore

• Meccanismi che modulano il dolore

• Meccanismi che controllano il dolore

Wall P., New trends in referred pain and hyperalgesia, 1993

1

Il DOLORE NEUROPATICO o cronico è un dolore nel quale si

verificano adattamenti di struttura e/o funzione del

sistema nervoso secondari alla lesione nervosa sia centralmente che

perifericamente (Jensen, 1996).

1

Per assicurare un progresso nel trattamento del dolore cronico, due

cose devono essere raggiunte:

• Nel visitare i pazienti vanno ricercati i segni di ipersensibilità, piuttosto che quelli della nocicezione

• Devono essere utilizzate terapie che mirano a ridurre l’ipersensibilità, piuttosto che a ridurre la nocicezione.

Mannion & Woolf, Clin J of Pain, 2000

1

Sono presenti segni positivi

come l’allodinia e l’iperalgesia

collegati ad eventi sviluppatisi

nel sistema spinale

1

Questi segni sono dovuti ad un meccanismo di amplificazione

dell’impulso in quanto la trasmissione nervosa non è

più correttamente realizzata

Allodinia e Iperalgesia

1

DOLORE NEUROPATICO

Crisi parossistiche di

dolore lancinante o trafittivo

1

DOLORE NEUROPATICO

Il dolore è percepito in una

zona di deficit sensitivo

1

DOLORE NEUROPATICO

Presenza di disestesia a

carattere urente e/o

folgorante

1

IL DOLORE MISTO

Dolore Misto

MISTO quando i sintomi del si sommano a quelli del

NOCICETTIVO NEUROPATICO

dolore neuropatico

dolore nocicettivo

1

CLINICA DEL DOLORE

1

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEL

DOLORE

Scala OMS per il Dolore oncologico

LIBERTÀ DAL DOLORE Oppioidi per dolore moderato-severo

± Non oppioidi ± Adiuvanti

Oppioidi per dolore lieve-moderato ± Non oppioidi ± Adiuvanti

Dolore che persiste o cresce

Dolore che persiste o cresce

Non oppioidi ± Adiuvanti

Le terapie mediche rimangono il fondamento per la gestione del Dolore

3

2

1

The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management

1

Scaletta

1. Non è Vangelo

2. Non è una regola

3. Non è una linea guida

4.È UN PRINCIPIO

1

Il principio è che nel paziente oncologico bisogna

somministrare qualsiasi farmaco in maniera proporzionalmente

crescente e che questa somministrazione sia

titolata

1

La scaletta cita 3 classi di farmaci:

1. OPPIOIDI

2.NON OPPIOIDI

3.ADIUVANTI

3) Effetto tetto

Ad esclusione degli oppioidi maggiori (MORFINA) esiste per ciascun principio attivo ad azione analgesica, antidolorifica, antiinfiammatoria una dose massima superando la quale non è più possibile incrementare la potenza terapeutica

Approccio farmacologico

1

dol

ore

Farmaco dosaggio

FANS

OPPIACEI

1

L’effetto tetto può essere legato alla potenza del farmaco, come abbiamo visto, ma può esser legato anche alle complicanze del farmaco.

Ad es. il TRAMADOLO non ha effetto tetto, ma superati certi dosaggi si manifesta un vomito, talora incoercibile.

Criteri per il passaggio allo scalino successivo

Criterio clinico: insufficiente analgesia

Criterio farmacologico: presenza di effetto “tetto” al raggiungimento della dose massima efficace

1° scalino:

ASA, FANS

Paracetamolo

2° scalino:

Codeina, Buprenorfina TTS

Tramadolo, Propossifene

codeina Paracetamolo, Ossicodone paracetamolo

Farmaci di riferimento per ogni scalino

3° scalino:

Morfina

Metadone

Fentanyl Transdermico)

(Ossicodone, Idromorfone)

Farmaci di riferimento per ogni scalino

ADIUVANTI

1

FANS x 6 GG

COX2 INIB >6 GG

+ PARACETAMOLO

PARACETAMOLO + TRAMADOLO

OSSICODONE + PARACETAMOLO

BUPRENORFINA TTS

1

TABELLE DI CONVERSIONE

1

Tramadolo 150 300 450 600

Morfina 30 60 90 120

Oxicodone 30 60

Idromorfone 4 8 12 16

Buprenorfina 0.4 0.8 1.2 1.6

Dose giornaliera in mg per os

1

Tramadolo 100 200 300 400 500 600

Morfina 10 20 30 40 50 60 70

Buprenorfina 0,3 ,6 ,9 1,2 1,5 1,8 2,1

Dose giornaliera in mg per sc/ev

1

Fenta

nyl

mcg

/hT

TS

25

50

75

100

Mo

rfina

Mg

X o

s

60

120

180

240

Dose giornaliera

1

Fenta

nyl

TT

S

25

50

75

100

Bupre

norf

TT

S

35

70

105

140

Dose giornaliera in mcg/h TTS

QUANDO si parla di farmacogenomica è come se

noi andiamo a comprare delle scarpe o dei vestiti

in un negozio

Il negoziante dice: abbiamo solo taglie 80 e 10

per i vestiti e 30 e 50 per quanto riguarda le

scarpe.

Possiamo protestare quanto vuoi: ma attualmente

la farmacopea che abbiamo si comporta in questo

modo….

1

Terapia genica del dolore

intrattabile ?

1

Herpes virus attenuato con GENE di NMDA modificato

MODIFICA NMDA

1

Il futuro

TERAPIA

BIOLOGICA E

MOLECOLARE DEL

DOLORE

“SAPORIN”

Arrivederci

Barcellona