Barcellona Alessandro Fabrizio Sabato Il dolore · corteccia associativa polimodale talamo...
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Barcellona
Alessandro Fabrizio Sabato
Il dolore
Il dolore è un enigma. Differisce da tutte le altre sensazioni (vista, udito, tatto, gusto, odorato) perché è sia una sensazione discriminativa sia una motivazionale (o guida comportamentale)
Insieme al piacere è una delle
maggiori esperienze emozionali.
Associato al piacere costituisce due
forme patologiche sensoriali,
una il masochismo, sentir piacere
attraverso il dolore (ovvero sentir
piacere invece di dolore), l’altra,
spesso associata, è il sadismo,
sentir piacere provocando dolore
. È un quadro clinico particolare,
caratterizzato da una spiacevole
percezione fisica
Può presentare sintomi fuorvianti
come l’allodinia (sensibilizzazione a
stimoli innocui); può essere riferito
alle strutture interne della cute, può
essere irradiato
può aumentare se perdura nel tempo
(windup),
può persistere per un certo tempo
dopo una particolare sensazione di
dolore (long term potentation, LTP),
. È un’esperienza umana universale
che è collegata alla sofferenza
psichica.
FUNZIONI VITALI
Nutrirsi
Riprodursi
Evitare i pericoli
Reagire alle aggressioni
comportamento
Soddisfazione
di un bisogno
primario
Sensazione di
piacevolezza
rinforzo
ripetitività
Sistema di Attivazione dell’Azione
S.A.A. S. di Inibizione dell’Azione
S.I.A.
POSSIBILE AZIONE
GRATIFICANTE
ATTIVAZIONE
DESIDERIO
AZIONE
SODDISFAZIONE
AZIONE RISCHIESTA
PER UN PERICOLO
ATTIVAZIONE
FUGA
LOTTA
Se impossibile
Inibizione dell’Azione
ATTIVAZIONE S.I.A.
Se persiste a lungo
PERTURBAZIONI NEFASTE
PER L’ORGANISMO
CIRCUITO DELLA
RICOMPENSA
Sistema di Attivazione dell’Azione
S.A.A.
S. di Inibizione dell’Azione
S.I.A.
POSSIBILE AZIONE
GRATIFICANTE
ATTIVAZIONE
DESIDERIO
AZIONE
SODDISFAZIONE
AZIONE RISCHIESTA
PER UN PERICOLO
ATTIVAZIONE
FUGA
LOTTA
Se impossibile
Inibizione dell’Azione
ATTIVAZIONE S.I.A.
Se persiste a lungo
PERTURBAZIONI NEFASTE
PER L’ORGANISMO
CIRCUITO DELLA
PUNIZIONE
Sistema di Attivazione dell’Azione
S.A.A.
S. di Inibizione dell’Azione
S.I.A.
POSSIBILE AZIONE
GRATIFICANTE
ATTIVAZIONE
DESIDERIO
AZIONE
SODDISFAZIONE
AZIONE RISCHIESTA
PER UN PERICOLO
ATTIVAZIONE
FUGA
LOTTA
Se impossibile
Inibizione dell’Azione
ATTIVAZIONE S.I.A.
Se persiste a lungo
PERTURBAZIONI NEFASTE
PER L’ORGANISMO
SISTEMA DI INIBIZIONE
DELL’AZIONE
La VTA riceve informazioni da
molte altre regioni, che la
informano del livello di
soddisfazone dei bisogni
fondamentali
La VTA trasmette in seguito questa
informazione ad un’ altra struttura
cerebrale, il Nucleo accumbens,
attraverso la liberazione di DA.
La presenza di DA nel Nac ed in altre regioni
cerebrali avrà allora un effetto di rinforzo su
taluni comportamenti, che permettono di
soddisfare i bisogni fondamentali
Circuito della Ricompensa: area ventrale tegmentale + N. accumbens
Corteccia
prefrontale
1) La VTA libera Dopamina nel N Accumbens nell’ Amigdala e nella Corteccia prefrontale
2) La Dopamina nel N.Acc determina piacere, ...meccanismo che farà ripetere l’esperienza o il comportamento
3) La Dopamina liberata nell’ Amigdala determinerà la discriminazione piacevole dell’evento, che l’ Ippocampo memorizza,
per farla riaffiorare quando la situazione si ripresenterà, portando l’individuo a comportarsi alla stessa maniera
4) La Dopamina nella Corteccia prefrontale determinerà la pianificazione dell’azione e la motivazione al comportamento
Circuito della Ricompensa
1
Valutazione della
Soddisfazione
(fame, sete, sesso..)
2
ATV
3
N.Acc
RICOMPENSA
RIPETIVITA’
COMPORTAMENTI Ricerca del
piacere
Evitare il
dolore
Sucesso:
Rinforzo
Positivo
memoria
S. Limbico
Circuito della
ricompensa
Sconfitta:
Rinforzo
Positivo
memoria
FUGA LOTTA Inibizione
Dell’azione
Ipotalamo lat. Mesencef.
Circuito della punizione
Area settale, ipotalamo
Amigadala, iptalamo
Ventro mediano
Sucesso:
memoria
Sconfitta: altra
Strategia di fuga
Corteccia
Sensoriale
Primaria
Corteccia
Associativa
unimodale
Corteccia
Associativa
polimodale
TALAMO
SENSORIALE
STIMOLO EMOZIONALE
VIA LUNGA
AMIGDALA VIA BREVE
OGGETTO CONCETTO
IPPOCAMPO
CONTESTO
RISPOSTA EMOZIONALE
Dati sensoriali
talamo
corteccia
amigdala
1)
Risposta
emotiva
Risposta
motoria
(Immagini suoni odori)
Reazione di difesa
(segnali di pericolo)
Analizza lo stimolo
Lo confronta con memorie precedenti
Ne valuta la pericolosità
Dati sensoriali
talamo
corteccia
amigdala
1)
Ipotalamo Tronco
cerebrale
Reazione di difesa
Con chi parla
L’Amigdala?
Aumento della pressione sanguigna-aumento della gittata cardiaca-potenziamento dei riflessi
Aumento della respirazione-ipoalgesia-piloerezione-aumento del tono muscolare-midriasi
Liberazione di glucosio-reazione di compenso all’emorragia
Ipervigilanza-allerta-aumentata risposta cognitiva
Reazioni che preparano alla fuga o al confronto
PERICOLO IMMINENTE
Dati sensoriali
talamo
corteccia
amigdala
1)
Ipotalamo Tronco
cerebrale
SNS Ipofisi
surrene
Locus
ceruleus Nuclei
Del rafe
Reazione di difesa
I Nuclei del Rafe appartengono alla Formazione Reticolare e rivestono un’importanza
cruciale in seno ai meccanismi cerebrali che gestiscono le fasi emotive degli stimoli sensoriali
F.Dorsale Noradrenergico
LC
Il Locus Ceruleus è la struttura deputata alla vigilanza ed all’orientamento difensivo di fronte ad uno stimolo nocivo
Risponde ad ogni evento biologicamente pericoloso o potenzialmente tale, compreso trauma tissutale,
o condizioni di dolore vissute dall’individuo come minaccia alla sua integrità. (J.Bonica)
COMPORTAMENTIRicerca del
piacere
Evitare il
dolore
Sucesso:
Rinforzo
Positivo
memoria
S. Limbico
Circuito della
ricompensa
Sconfitta:
Rinforzo
Positivo
memoria
FUGA LOTTAInibizione
Dell’azione
Ipotalamo lat. Mesencef.
Circuito della punizione
Area settale, ipotalamo
Amigadala, iptalamo
Ventro mediano
Sucesso:
memoriaSconfitta: altra
Strategia di fuga
Ricerca del piacere Evitare il pericolo
Sostanze d’abuso Dolore
John Bonica
Sul piano squisitamente medico:
Si divide in 2 quadri clinici:
il dolore acuto (transitorio)
il dolore cronico (persistente)
.
AF Sabato 2010
Può infine, il dolore, esser dovuto a
un’alterazione della via di
trasmissione dell’impulso, vedi il
dolore sostenuto dal simpatico. Il
dolore dunque è un universo, o
sistema, complesso.
Purtroppo il termine dolore è sempre
stato sinonimo di “sintomo”, mentre,
oggi, da molti è considerato come una
vera e propria malattia.
Ma quando avviene questo
“passaggio”da “sintomo” a malattia?
Quando accade?
Quali sono gli elementi necessari
perché ciò avvenga?
quali gli epifenomeni secondari?
a queste domande non c’è ancora
risposta;
Una risposta potrebbe esserci se ci
affidiamo ad una visione del dolore
diversa da quella classica.
1
Pain is "an unpleasant sensory
and emotional experience
associated with actual or potential
tissue damage, or described in
terms of such damage" (Merskey,
1986).
Il dolore è una esperienza sensoriale ed emozionale
spiacevole associata ad un danno tissutale attuale o
potenziale, o descritto in termini di qualche danno.
STIMOLO RISPOSTA
animale
STIMOLO
RISPOSTA
memoria precedenti
con Sofferenza senza
DOLORE ACUTO (TRANSITORIO) DOLORE CRONICO (PERSISTENTE)
Il dolore è sempre un’esperienza soggettiva.
Ogni individuo apprende il significato di tale parola attraverso le esperienze correlate ad una lesione durante i primi anni di vita.
Dolore acuto: dolore finalizzato ad allertare il corpo sulla presenza di stimoli pericolosi o potenzialmente tali, presenti nell’ambiente o nell’organismo stesso. (sintomo UTILE) Dolore cronico : non rappresenta la sola estensione temporale del dolore acuto ma va considerata una risposta da mal adattamento al dolore.
Di solito la condizione patologica che provoca dolore è nota ma non aggredibile, è persistente nel tempo e la sua presenza continua comporta l’instaurarsi di un circolo vizioso di depressione, ansia ed altri stimoli emotivi. A tal punto il dolore è divenuto una sindrome autonoma con pesante impatto sulla vita di relazione e sugli aspetti psicologici e sociali caratteristici della persona. (sintomo INUTILE)
Dolore nocicettivo E’ per così dire il dolore “fisiologico”. In esso strutture periferiche finalisticamente dedicate alla rilevazione degli insulti e dei danni tissutali, I nocicettori presenti in strutture somatiche e viscerali, vengono attivati e trasmettono l’impulso alle strutture centrali.
1
Nel 1898 il fisiologo inglese Sir Charles Scott Sherrington (1857-1952), propose il concetto chiave di dolore nocicettivo in risposta ad un potenziale stimolo nocivo ("noxious“)
1
DOLORE NOCICETTIVO
DEFINIZIONE: Una sensazione spiacevole associata con un danno (NOXA) tissutale, mediata da specifici recettori e da fibre nervose, che viene interpretata da specifici settori del cervello.
1
1
Dolore Nocicettivo
stimolo algogeno
tessuti superficiali o profondi
mediatori dell’infiammazione
nocicettore
Il dolore nocicettivo è una reazione fisiologica ad uno stimolo potenzialmente lesivo per i tessuti
1
Perchè dolore se non c’è un danno dei tessuti ?
1
Perchè dolore se non c’è un danno dei tessuti ?
• Può essere alterata la capacità di sentire il dolore (nocicezione)
1
Perchè dolore se non c’è un danno dei tessuti ?
• Può essere alterata la nocicezione
• Può essere alterata la trasmissione del segnale
1
Perchè dolore se non c’è un danno dei tessuti ?
• Può essere alterata la nocicezione
• Può essere alterata la trasmissione del segnale
• Possono essere alterati i processi centrali del segnale
1
Perchè dolore se non c’è un danno dei tessuti ?
• Può essere alterata la nocicezione
• Può essere alterata la trasmissione del segnale
• Possono essere alterati i processi centrali del segnale
1
Funzione del dolore
• Segnala un potenziale danno tissutale
– Allontanamento dallo stimolo
– Attesa del danno
1
IL DOLORE FISIOLOGICO E’ UN DOLORE EVOCATO
Evocato da uno stimolo di intensità sufficiente ad attivare i nocicettori
Lo stimolo, normalmente, non genera una lesione tissutale
1
SOGLIA DOLORE INTENSITA’
DOLORE
INTENSITA’ STIMOLO
1
1
1
NEURONE DI
PRIMO ORDINE
NEURONE DI PRIMO ORDINE
1
NEURONE DI
PRIMO ORDINE
NEURONE DI PRIMO ORDINE
1
NEURONE DI PRIMO ORDINE
1
PERCEZIONE
NOCICEZIONE
TRASDUZIONE
TRASMISSIONE
MODULAZIONE
APPREZZAMENTO CENTRALE
1
RECETTORI DOLORE
Terminali liberi ?
noxa
GANGLIO DELLA RADICE DORSALE (DRG)
1
TRPVTRPV
1
Lipidi
Sostanze che abbassano la soglia
1
Recettore: TrkA
Lipidi
1
Recettore: BK2
Lipidi
1
Recettore: 5HT3
Lipidi
1
Recettore: P2X3
Lipidi
1
Recettore: ASIC3/VR1
Lipidi
1
Recettore: PGE2/CB1/VR1
Lipidi
1
Recettore: VR1VRL1
Lipidi
calore
1
1
•TRPV4 Warm (>25°C)
•TRPV3 Warmer (>31°C)
•TRPV1 (also known as VR1) Hot (>43°C). Also activated by capsaicin, the active ingredient of hot chili peppers, and by acids (protons).
TRPV2 (also called VRL-1) Painfully hot (>52°C)
1
Temperatura
• Sensazione termica
»Regola la T corporea
»Modifica la T cutanea
• Terminali Fibre libere C e Adelta
»I recettori x il freddo in superficie
»Recettori x il caldo più profondi
1
Recettore: DEG/ENaC ?
Lipidi
pressione
1
Meccanismi Nocicezione
H+
1
MIDOLLO
CUTE
NEURONE DI SECONDO ORDINE
NEURONE DI PRIMO ORDINE
NEURONE DI TERZO ORDINE
Cx Fx
TALAMO
1
PERCEZIONE
NOCICEZIONE
TRASDUZIONE
TRASMISSIONE
MODULAZIONE
APPREZZAMENTO CENTRALE
1
Melzack-Wall Gate Theory of Pain
• Perchè è utile sfregare una zona lesa?
• Modulazione del segnale dolore mediante le vie della sensazione tattile
• Il neurone “CANCELLO” nel midollo • Sostanza Gelatinosa
– Inibito dalle fibre C (dolore)
– Attivato dalle Ab (tatto)**** • segnale dolore nei nn di proiezione
1
MIDOLLO
CUTE
NEURONE DI SECONDO ORDINE
NEURONE DI PRIMO ORDINE
NEURONE DI TERZO ORDINE
Cx Fx
NEURONE DI PRIMO ORDINE
NEURONE DI PRIMO ORDINE
TALAMO
1
Trasmissione del dolore
2 fibre : fibra C e fibra A/Ab
1
Fibra C - Small
Fibra A - Large
1
1
FILOGENETICAMENTE LE
FIBRE C SONO QUELLE PIÙ
ANTICHE
1
Le fibre A-delta e A-alfa e A-beta (mielinizzate) sono successive ed hanno un ruolo di inibizione su quelle più antiche
1
fibre A-alfa
(inibiscono)
A-beta
(inibiscono)
A-delta
(inibiscono)
Fibre C
PALEOENCEFALO
NEOENCEFALO
1
1
1
1
• I dolore
• II dolore
•
• Inizio rapido, localizzabile in modo preciso, generalmente di breve durata
• Inizio lento, scarsamente localizzabile, di più lunga durata, presente una risposta affettiva
1
MIDOLLO
CUTE
Cx Fx
NEURONE DI TERZO ORDINE
NEURONE DI SECONDO ORDINE
NEURONE DI PRIMO ORDINE
TALAMO
1
R. Melzack P. Wall
1
1
Fibre C Fibre A
Neurone di Trasmissione
1
Fibre C Fibre A
Neurone di Trasmissione
1
Fibre C Fibre A
Neurone di Trasmissione
1
1
1
Melzack-Wall Gate Theory
P G TRATTO SPINOTALAMICO
+ +
COLONNE DORSALI Ab
+
C P = N. DI PROIEZIONE ex trasmissione-T
1
1
1
1
Vie dal midollo spinale al tronco encefalo talamo (diencefalo)
1
Dalla periferia gli stimoli dolorosi sono trasmessi (A) al corno post.e da qui (B) al PAG.
Gli impulsi discendenti attraversano (C) il nucleo del rafe, sopratutto il n. del raphe magnus, e da qui raggiungono il corno post. attraverso la via reticolo-spinale (D).
1
Dalla periferia gli stimoli dolorosi sono trasmessi (A) al corno post.e da qui (B) al PAG.
Gli impulsi discendenti attraversano (C) il nucleo del rafe, sopratutto il n. del raphe magnus, e da qui raggiungono il corno post. attraverso la via reticolo-spinale (D).
1
Questo meccanismo nel pt oncologico non è attivo
1
1
SOGLIA DOLORE INTENSITA’
DOLORE
INTENSITA’ STIMOLO
1
SOGLIA DOLORE Pz ONC. INTENSITA’
DOLORE
SOGLIA DOLORE NORMALE
INTENSITA’ STIMOLO
1
1
PRE
POST
1
•Opening of the channels enables the influx of calcium into the peripheral afferent sensory fiber terminals, which causes vesicles containing neurotransmitter molecules to fuse with the pre-synaptic membrane and release their contents into the synaptic cleft
PRE
POST
1
PRE
POST
1
PRE
POST
1
1
1
•Areas of the spinal cord and brain are shown where the sensations of pain and the affective and psychological aspects of pain are perceived. These include the substantia gelatinosa, periaqueductal gray, reticular formation, parabrachial nucleus, hypothalamus, thalamus, cingulate cortex, and cortex
1
PERCEZIONE
NOCICEZIONE
TRASDUZIONE
TRASMISSIONE
MODULAZIONE
APPREZZAMENTO CENTRALE
1
FILTRO ESPERENZIALE
1
NOCICEZIONE
1
NOCICEZIONE PERCEZIONE
1
1
Fibre C Fibre A
Neurone di Trasmissione
1
Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science 1965; 150:971,
Teoria del gate-control (Mark I)
L
S
1
Melzack R, Wall PD. The challenge of pain. New York: Basic Books, 1983
Teoria del gate-control (Mark II)
S
L
Sistema GATE CONTROL
INPUT Sistema d’azione
CONTROLLO INIBITORIO DISCENDENTE
CONTROLLO COGNITIVO
SG T
1
1
1
1
1
1
1
COSA AIUTA AD APRIRE E CHIUDERE IL CANCELLO
aperto chiuso
1
1
1
Legenda: L= Large fibers S= Small fibers DH= Dorsal horn VAPm = Medial ascending pathways VAL= Lateral ascending pathways R= Reticular formation P= Periaqueductal gray IP= Hypothalamus TM= Medial and intralaminar thalamus (aspecific) TV= Ventrobasal thalamus (VPL VPM) SL= Limbic system CA= Neocortex CS= Somatosensory cortex SID= Descending inhibitory sitem CSL= Lateral corticospinal pathway CCT= Central control trigger (Dorsal column and the dorsolateral projection system)
DH
R P IP TM SL CA
TV CS
L
S
Motivational – Affective System
Cognitive-Evaluative Control System
M o t. M e c h a n i s m s
VAPm
VAL
CSL
CCT
Sensory – Discriminative System
SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE
SEROTONINA nADRENALINA
1
Analgesia Spinale
• Mediata dai nn Serotonina (5HT)
la 5-HT inibisce direttamente la via dolore a livello postsinaptico a livello del corno posteriore
1
Analgesia Spinale
• Mediata dai nn Serotonina (5HT)
la 5-HT inibisce indirettamente via
attivazione dei nn oppioidi (enkephalin neuron), postsinaptici e presinaptici
1
1966, John Hughes in Scozia dimostrò l’esistenza di una recettore legato agli oppiacei
1
Analgesia Spinale
• Mediata dai nn Serotonina (5HT)
la 5-HT inibisce indirettamente attivando i nn GABA (postsinaptici)
1
VIE
ASCENDENTI
1
VIE
DISCENDENTI
1
SEROTONINA nADRENALINA
Depressione
1
SEROTONINA nADRENALINA Dolore
Depressione Depressione Depressione Depressione
1
Questa è una delle ragioni cui sta alla base l’utilizzo degli
antidepressivi nel trattamento del dolore
1
1
Un paziente depresso con un sistema serotoninergico deficiente ha più dolore rispetto ad un soggetto
normale
1
1
R
Sistema del Raphe
5-HT
-
GABA
PAG
- Oppioidi
Midollo Spinale
ANALGESIA
1
R
Sistema del Raphe
5-HT
-
GABA
PAG
- Oppioidi
Midollo Spinale
ANALGESIA
NALOXONE
C e Adelta
1
R
Sistema del Raphe
5-HT
-
GABA
PAG
- Oppioidi
Midollo Spinale
ANALGESIA
NALTRIBEN antagonista A
Minore risposta
1
Analgesia oppioidea
• La somministrazione di oppiacei Mu produce analgesia presinaptica inibendo il flusso di calcio e postsinaptica aumentano il flusso di potassio (così agisce la morfina)
• I recettori Mu sono espressi presinapticamente sulle fibre C ma non A-delta
1
Tutto questo per quanto concerne il dolore acuto e per il dolore cronico ?
1
D. cronico • nocicettori periferici: fibre A delta, C,
termiche/meccaniche/chimiche
• Corna dorsali: wide dynamic range (polymodal), specifici per la nocicezione
– Wind-up per una attivazione ripetitiva delle fibre C
– Sensibilizzazione: più lunga risposta allo stimolo singolo
– Glutamate, substance P, CGRP, altri peptidi
1
La cronicizzazione di un dolore deriva dalla
“SENSIBILIZZAZIONE ACUTA”
il cui meccanismo è paragonabile a quel dolore dovuto ad un sassolino nella scarpa, il dolore è ingravescente e sempre più insopportabile sino a che non si toglie il sassolino (???)
1
Se la SENSIBILIZZAZIONE è legata ad un danno irreversibile del sistema di trasmissione (“nervo”)
Il sistema allora cerca di riparare la ferita mettendo in atto dei provvedimenti che generalmente peggiorano la situazione:
“neuroma”
Algodistrofia
Allodinia
Iperalgesia
1
1
1
AUMENTATA ECCITABILITA’ NEURONALE
1
1
1
1
1
STIMOLO ACUTO
VIE DEL DOLORE
Sistema
nervoso
centrale
RISPOSTA
Guarigione
1
STIMOLO
CRONICO
VIE DEL DOLORE
Sistema
nervoso
centrale
RISPOSTA
?
Sistema
nervoso
centrale
RISPOSTA
Sistema
nervoso
centrale
RISPOSTA
?
Sistema
nervoso
centrale
ALTERATO
RISPOSTA
alterata
? VIE DEL DOLORE
ECCITABILI
1
1
AMPA receptorsNMDAreceptor
Mg2+
1
AMPA receptorsNMDAreceptor
Na+
Mg2+
STIMOLO ACUTO
1
AMPA receptorsNMDAreceptor
Na+Na+Na+Na+Ca2+
Mg2+
STIMOLO CRONICO
1
AMPA receptorsNMDAreceptor
Ca2+
Mg2+
Memoria dell’evento
Persistenza del dolore
Eccitabilità neuronale
Attivazione di nuovi recettori
1
NGF
FLOGOSI rami nervosi
periferici
Sensibilizzazione periferica e
centrale Base per un dolore
persistemte
1
s v s v U
1
s v s v U
1
1
s v s v U
2
1
s v s v U v v v
3
1
s v s v U
4
1
s v s v U
1
T T
1
s v s v U
SENSIBILITA’ NORMALE 1
1
s v s v U
SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA & O CENTRALE 2
Ma questa struttura o strutturazione
come e quando viene ad essere
attiva?
Fetal Pain reviews
Scientific rationale: 3 major flaws!
1. Pain is not a hard-wired system
2. The structures or mechanisms used for pain perception are different in fetal vs. adult life
3. Cortical activation/ablation does not alter pain perception
• Serious methodological problems
• Conflicts of interest
7 Weeks
•
appearance
of peri-oral
receptors
1st Trimester 2nd Trimester 3rd
Trimester
20 Weeks
• limbic, subcortical areas are functional
• thalamic fibers penetrate the cortex
• responses to light, sound, touch and taste are recorded
• activity-dependent synaptogenesis
8-11 Weeks
• cortex begins develop
• palmar, plantar receptors
• spinal reflexes
13 Weeks
• dorsal horn
neurons
mature in the
spinal cord
15 Weeks
• subplate
zone of cortex
is formed
16 Weeks
• non-thalamic fibers enter cortex
•various stress responses
18
Weeks
• thalamic
fibers enter
cortex
19 Weeks
•EEG
signals
appear
32 Weeks
• spinal inhibitory
mechanisms
Development of the Fetal Pain System
Responses of the Fetal Pain System • 18-20 weeks: fetal plasma
noradrenaline, cortisol, and β-endorphin responses to needling (Partch et al 1991,
Giannakoulopoulos et al 1994, 1999)
• independent of gestation or maternal response (Gitau et al
2001)
• 16 weeks: pulsatility index of the middle cerebral artery decreases and femoral artery increases greater blood flow to the brain (Teixeira et al 1999,
Smith et al 2003)
• 20 weeks: fentanyl reduces pain effects on fetal cortisol, β-endorphin, and the middle cerebral artery pulsatility index (Fisk et al 2001)
1
Definitione di dolore
Clinical:
Clinica
“Pain is whatever the experiencing
person says it is, existing whenever he
says it does.”
Il dolore è quello che la persona che lo
subisce dice che è, attuale quando dice
che c’è
Merskey H. Pain. 1979;6:249-252.
McCaffery M. Los Angeles, Calif: UCLA Students Store; 1968.
1
dolore
Acuto Cronico
Persistenza o Ricorrenza
1
MECCANISMI DEL DOLORE
• Meccanismi che provocano il dolore
• Meccanismi che sostengono il dolore
• Meccanismi che modulano il dolore
• Meccanismi che controllano il dolore
Wall P., New trends in referred pain and hyperalgesia, 1993
1
Il DOLORE NEUROPATICO o cronico è un dolore nel quale si
verificano adattamenti di struttura e/o funzione del
sistema nervoso secondari alla lesione nervosa sia centralmente che
perifericamente (Jensen, 1996).
1
Per assicurare un progresso nel trattamento del dolore cronico, due
cose devono essere raggiunte:
• Nel visitare i pazienti vanno ricercati i segni di ipersensibilità, piuttosto che quelli della nocicezione
• Devono essere utilizzate terapie che mirano a ridurre l’ipersensibilità, piuttosto che a ridurre la nocicezione.
Mannion & Woolf, Clin J of Pain, 2000
1
Sono presenti segni positivi
come l’allodinia e l’iperalgesia
collegati ad eventi sviluppatisi
nel sistema spinale
1
Questi segni sono dovuti ad un meccanismo di amplificazione
dell’impulso in quanto la trasmissione nervosa non è
più correttamente realizzata
Allodinia e Iperalgesia
1
DOLORE NEUROPATICO
Crisi parossistiche di
dolore lancinante o trafittivo
1
DOLORE NEUROPATICO
Il dolore è percepito in una
zona di deficit sensitivo
1
DOLORE NEUROPATICO
Presenza di disestesia a
carattere urente e/o
folgorante
1
IL DOLORE MISTO
Dolore Misto
MISTO quando i sintomi del si sommano a quelli del
NOCICETTIVO NEUROPATICO
dolore neuropatico
dolore nocicettivo
1
CLINICA DEL DOLORE
1
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEL
DOLORE
Scala OMS per il Dolore oncologico
LIBERTÀ DAL DOLORE Oppioidi per dolore moderato-severo
± Non oppioidi ± Adiuvanti
Oppioidi per dolore lieve-moderato ± Non oppioidi ± Adiuvanti
Dolore che persiste o cresce
Dolore che persiste o cresce
Non oppioidi ± Adiuvanti
Le terapie mediche rimangono il fondamento per la gestione del Dolore
3
2
1
The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management
1
Scaletta
1. Non è Vangelo
2. Non è una regola
3. Non è una linea guida
4.È UN PRINCIPIO
1
Il principio è che nel paziente oncologico bisogna
somministrare qualsiasi farmaco in maniera proporzionalmente
crescente e che questa somministrazione sia
titolata
1
La scaletta cita 3 classi di farmaci:
1. OPPIOIDI
2.NON OPPIOIDI
3.ADIUVANTI
3) Effetto tetto
Ad esclusione degli oppioidi maggiori (MORFINA) esiste per ciascun principio attivo ad azione analgesica, antidolorifica, antiinfiammatoria una dose massima superando la quale non è più possibile incrementare la potenza terapeutica
Approccio farmacologico
1
dol
ore
Farmaco dosaggio
FANS
OPPIACEI
1
L’effetto tetto può essere legato alla potenza del farmaco, come abbiamo visto, ma può esser legato anche alle complicanze del farmaco.
Ad es. il TRAMADOLO non ha effetto tetto, ma superati certi dosaggi si manifesta un vomito, talora incoercibile.
Criteri per il passaggio allo scalino successivo
Criterio clinico: insufficiente analgesia
Criterio farmacologico: presenza di effetto “tetto” al raggiungimento della dose massima efficace
1° scalino:
ASA, FANS
Paracetamolo
2° scalino:
Codeina, Buprenorfina TTS
Tramadolo, Propossifene
codeina Paracetamolo, Ossicodone paracetamolo
Farmaci di riferimento per ogni scalino
3° scalino:
Morfina
Metadone
Fentanyl Transdermico)
(Ossicodone, Idromorfone)
Farmaci di riferimento per ogni scalino
ADIUVANTI
1
FANS x 6 GG
COX2 INIB >6 GG
+ PARACETAMOLO
PARACETAMOLO + TRAMADOLO
OSSICODONE + PARACETAMOLO
BUPRENORFINA TTS
1
TABELLE DI CONVERSIONE
1
Tramadolo 150 300 450 600
Morfina 30 60 90 120
Oxicodone 30 60
Idromorfone 4 8 12 16
Buprenorfina 0.4 0.8 1.2 1.6
Dose giornaliera in mg per os
1
Tramadolo 100 200 300 400 500 600
Morfina 10 20 30 40 50 60 70
Buprenorfina 0,3 ,6 ,9 1,2 1,5 1,8 2,1
Dose giornaliera in mg per sc/ev
1
Fenta
nyl
mcg
/hT
TS
25
50
75
100
Mo
rfina
Mg
X o
s
60
120
180
240
Dose giornaliera
1
Fenta
nyl
TT
S
25
50
75
100
Bupre
norf
TT
S
35
70
105
140
Dose giornaliera in mcg/h TTS
QUANDO si parla di farmacogenomica è come se
noi andiamo a comprare delle scarpe o dei vestiti
in un negozio
Il negoziante dice: abbiamo solo taglie 80 e 10
per i vestiti e 30 e 50 per quanto riguarda le
scarpe.
Possiamo protestare quanto vuoi: ma attualmente
la farmacopea che abbiamo si comporta in questo
modo….
1
Terapia genica del dolore
intrattabile ?
1
Herpes virus attenuato con GENE di NMDA modificato
MODIFICA NMDA
1
Il futuro
TERAPIA
BIOLOGICA E
MOLECOLARE DEL
DOLORE
“SAPORIN”
Arrivederci
Barcellona