ARTRITI GIOVANILIDr Giovanni Poretti Specialista in Reumatologia – Roma “La Sapienza” Incontro con gli Studenti I.I.S.S. “Mediterraneo”Pulsano, 26 Ottobre 2013

Sito Web: http://reumoarianna.wordpress.com

Ma un uomo non può vendicarsidi quell’orco mostruoso che è la Vita

Si entra nella stanza - che è la nascitaEd allora si è costretti a vivere- consumare

l’anima

Antologia di Spoon River

CLASSIFICAZIONE ARTRITI

Sistemica Oligoartrite

Persistente Estesa

Poliartrite FR Negativo FR Positivo

Artrite Psoriasica Artrite correlata ad entesite Altre Artriti

Artriti Croniche Giovanili ((European League Against Rheumatism), 1977

o Artrite reumatoide Giovanile (American

Rheumatism Association), 1977

Sono un gruppo clinicamente eterogeneo di artriti croniche che si presentano in eta’ pediatrica (<16 anni

CRITERI DIAGNOSTICI

Artrite di una o piu’ articolazioni Durata di almeno sei settimane Eta’ < 16 anni Esclusione altre cause

Devono essere presenti i segni classici dell’Infiammazione : rossore,calore ,dolore, tumefazione e limitazione funzionale

EPIDEMIOLOGIA

Incidenza 30-150/100000

Prevalenza 5-18/100000/anno

Epidemiologia (casi/10.000/anno) 6,5 (prevalenza fra i bambini in eta’ scolare) (UK, 1959)1,96 (Runnamo, Finlandia, 1986)0,8 (Rosenberg, Canada, 1990)1 (Symmons, database inglese, UK, 1996

ARTRITE REUMATOIDE GIOVANILE

L’Artrite Reumatoide Giovanile (ARG) è una malattia infiammatoria cronica, di origine autoimmune, caratterizzata da sinovite cronica ed associata ad alcune manifestazioni extra-articolari.

Il termine “artrite reumatoide”, coniato da Sir Alfred Bering Garrod nel 1876, è stato adottato dall’American Rheumatism Association nel 1941 e racchiude almeno 3 forme:

• AR SISTEMICA (Morbo di Still)

• AR POLIARTICOLARE

• AR PAUCIARTICOLARE

EZIOPATOGENESI

L’eziologia dell’artrite reumatoide e il meccanismo di automantenimento dell’infiammazione sinoviale non è ancora completamente chiarita.

L’ipotesi più verosimile, comune a tutte le malattie autoimmunitarie, è che la malattia si sviluppi in seguito all’esposizione a stimoli ambientali in individui geneticamente predisposti, che determinerebbe un’attivazione del sistema immunitario con sviluppo di un processo infiammatorio acuto e successivamente al suo automantenimento e alla cronicizzazione.

Infiammazione = Incendio

L’organismo risponde a L’organismo risponde a differenti insulti attivando differenti insulti attivando

una serie di una serie di manifestazioni vascolari, manifestazioni vascolari,

neurogene, muscolari, neurogene, muscolari, endocrine che hanno endocrine che hanno

come fine la difesa dello come fine la difesa dello stesso organismostesso organismo

CITOCHINE PRO-

INFIAMMATORIE

CITOCHINE ANTI-INFIAMMATORIE

IFN- IL-1

TNF- IL-6

IL-4 IL-10 IL-13

IL-1ra TGF-

Citochine and Infiammazione

INFIAMMAZIONE

tumor, rubor, calor, dolor (A. C. Celsus, De re medica, 30 DC) e functio lesa (Galeno, 2 secolo dopo Cristo)

Il dolore è un importante segnale inviato dal nostro corpo per indicare che qualcosa non va. Come i display della nostra auto.

MECCANISMI DEL DANNO STRUTTURALE

Osteoclasti

TNF-IL-1

Distruzione ossea

Erosione articolare

Sinoviociti

Distruzione

cartilaginea

Riduzione spazio articolar

eCondrocita

Cellula endoteliale

Macrofago

Molecole di adesione

linfociti T CD4+

IL SISTEMA IMMUNEIL SISTEMA IMMUNE

Tolleranza

Eliminazione non self

La notte, per gli eserciti in campo, è regolata come il cielo stellato: i turni di guardia, l’ufficiale di scolta, le pattuglie. Tutto il resto, la perpetua confusione dell’armata in guerra, il brulichio diurno dal quale l’imprevisto può saltare fuori

Italo Calvino -Il cavaliere inesistente

IMMUNOLOGIAIMMUNOLOGIA Meccanismi molecolari attraverso i quali l’organismo distingue le

sostanze proprie (self) dalle non-proprie (non-self) Componenti:

Antigene (Ag, antibody generator): molecola o parte di molecola che induce una risposta immunitaria

Anticorpo (Ab, antibody): proteina (immunoglobulina, Ig) che riconosce Ag

Il malfunzionamento causa: Immunodeficienza: mancato riconoscimento o mancato attacco

alle sostanze non-self Malattie auto-immuni: errato riconoscimento delle sostanze self

Osservazione originaria dell’immunologia: Quando un organismo recupera da un’infezione, rimane specificamente immune da quell’infezione

CARATTERISTICHE DELLE RISPOSTE CARATTERISTICHE DELLE RISPOSTE IMMUNITARIEIMMUNITARIE

Versatilità: numero di potenziali Ag>108: Molecole fisiologiche Virus Cellule Molecole non fisiologiche (intolleranze a

materiali sintetici) Memoria: La prima esposizione a Ag

provoca la produzione di Ab che rendono la seconda esposizione a Ag meno dannosa della prima

Umorali: Produzione di Ab solubili che circolano nel sangue Formazione del complesso Ab-Ag Precipita con la sostanza estranea

(complemento) o marcatura per la distruzione (macrofagi)

Cellulari: Produzione di cellule (linfociti T) dagli organi linfoidi

L’IMMUNITÀL’IMMUNITÀ

Immunità innata

Immunità adattativa

Immunità innata (Immunità innata (reazione immediata e aspecifica)reazione immediata e aspecifica)

Macrofagi Neutrofili Natural Killer Cellule dendritiche Citochine, interferoni Proteina C Toll-like receptor

Immunità adattativa Immunità adattativa (ritardata e specifica)(ritardata e specifica)

Umorale (Ag specifica) Cellulare (Ag specifica)

FORMA SISTEMICA DI ARGSintomatologia:

• Febbre elevata intermittente

• Rash maculo-papulare

• Epatosplenomegalia

• Linfoadenopatia

• Polisierositi

• Mialgia, artralgie (NON artrite!)

• Interessamento del sistema nervoso centrale (meningismo, emiplegia, encefalite, convulsioni)

• Sindrome da attivazione macrofagica

AIG ad esordio sistemico

AIG ad esordio sistemico

FORMA POLIARTICOLARE DI ARG

• Forma più frequente (circa 40% dei casi)

• Artrite simmetrica con coinvolgimento di 5 o più articolazioni

• Interessamento NON migrante

• Sintomi extra-articolari: indici di flogosi, anemia, leucocitosi, piastrinosi, iperIgG

• Interessamento delle articolazioni prossimali e distali, piccole e grandi (mani-polsi, gomiti, spalle, ginocchio, caviglia, art. temporo-mandibolare), ma non vi è interessamento la colonna lombo-sacrale

• Si distinguono due forme cliniche: sieronegativa e sieropositiva

LE DUE FORME POLIARTICOLARI

Forma Sieronegativa Sieropositiva

Età di insorgenza 3 anni 12 anni

Sesso F>M F>>>M

Fattore reumatoide negativo positivo

Anticorpi anti-nucleo positivi (25%) positivi (75%)

HLA DR4 (?)- DRW8 DR4

Uveite rara assente

Decorso remissione persistente cronica distruttiva

Prognosi buona peggiore

FORMA PAUCIARTICOLARE• Si tratta di artriti simmetriche che interessano 4 o meno articolazioni

• Raramente vi sono sintomi extra-articolari

• Si distinguono tre tipi:

PAUCIARTICOLARE DI TIPO 1

PAUCIARTICOLARE DI TIPO 2

PAUCIARTICOLARE DI TIPO 3

FORMA PAUCIARTICOLARE DI TIPO 1• È la più frequente

• Interessa il ginocchio nel 50% ed è monoarticolare nel 75%

• È più frequente nelle bambine (F>>>M)

• Età di insorgenza: 2 anni

• Fattore reumatoide negativo

• Anticorpi anti-nucleo positivi nel 50%

• HLA DR5-DRW8-A2DPWR

• Uveite presente nel 40%• Prognosi: abbastanza buona per l’artrite

non buona per l’uveite (cecità nel 17%)

FORMA PAUCIARTICOLARE DI TIPO 2

• Interessa in genere poche articolazioni (anca- caviglie-metacarpofalangee)

• È più frequente nei bambini (M >> F)

• Età di insorgenza: 10 anni

• Fattore reumatoide negativo

• Anticorpi anti-nucleo talora positivi all’inizio

• HLA B27 (spondilite anchilosante nell’anamnesi familiare)

• Sacroileite, entesopatie

• Prognosi: abbastanza buona, fatta eccezione per l’eventuale evoluzione in spondilite anchilosante

FORMA PAUCIARTICOLARE DI TIPO 3

• Interessa poche articolazioni (ginocchio-anca- caviglie)

• È più frequente nelle bambine (F>> M)

• Età di insorgenza: 6 anni

• Fattore reumatoide negativo

• Anticorpi anti-nucleo negativi

• nessuna correlazione con HLA

• Decorso: remissione senza esiti

• Prognosi: buona

FOLLOW-UP DEL BAMBINO CON ARG

• Attività della malattia:valutazione clinica (schede)indici di flogosi

• Auxometria (IL-6, IL-4 e TNF interferiscono con la cascata dell’IGF-1 (Somatomedina,fattore di crescita,con possibile compromissione della crescita)

• Monitoraggio delle eventuali complicanze: articolari, sistemiche, oculari, psicologiche, legate alla terapia)

• Controllo radiologico annuale delle articolazioni interessate

• Compliance alla terapia

FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVIFATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI

Ilowite NT, 2002

• Artrite sistemica attiva a 6 mesi dall’esordio• Esordio o evoluzione verso la forma poliarticolare• Sesso femminile• Positività del Fattore Reumatoide• Persistenza di stiffness mattutina• Tenosinovite• Noduli sottocutanei• Anticorpi anti-nucleo positivi• Precoce coinvolgimento delle piccole articolazioni di mani e piedi• Rapida comparsa di erosioni• Estensione della forma pauciarticolare

TRATTAMENTO DI TUTTE LE FORME IL TRATTAMENTO DEVE ESSERE MULTI-DISCIPLINARE:

MEDICO ORTOPEDICO FISIOTERAPICO COADIUTORI PSICO-SOCIALI

FISIOTERAPIA

• Strumenti essenziali per il miglioramento della motilità e della forza muscolare delle articolazioni

interessate e per ripristinare e mantenere le capacità funzionali del paziente

• i bambini possono di norma continuare le loro comuni attività, evitando solo quelle che possono causare sovraffaticamento e dolore alle articolazioni

•L’applicazione notturna di stecche per le ginocchia e i polsi può aiutare a prevenire e e correggere le deformità

E TERAPIA OCCUPAZIONALE

TERAPIA DELL’ARGScopi:• alleviare il dolore• conservare la funzione articolare• controllare gli effetti sistemici della flogosi• limitare gli effetti psicologici

Farmaci di prima scelta:

• forme sistemiche: acido acetilsalicilico (seconda scelta: ibuprofene)

• forme pauciarticolari: naprossene (ibuprofene, tolmetin)

• forme pauciarticolari B27: indometacina

FANS

Acido acetilsalicilico:• Dose giornaliera:• 80-120 mg/kg/die in 4-6 somministrazioni• Effetti collaterali

gastrite, ulcera peptica

aumento transaminasi

emorragie (funz. piastrinica)

asma

salicilismo

Sindrome di Reye

Controllare la salicitemia dopo 5-7 gg:

• Livelli terapeutici 15-25 mg/dl

• Livelli tossici >30 mg/dl

FARMACI DI FONDO• SALI D’ORO

• METHOTREXATE

• IMMUNOGLOBULINE ENDOVENOSE (raramente)

SALI D’ORO• Non sono stati sottoposti a studi controllati nella terapia

dell’ARG ma sono comunque utilizzati meno frequentemente nei bambini

• Significativa tossicità potenziale (esantema, ulcere mucose, leucopenia, trombocitopenia, anemia e proteinuria).

METHOTREXATE• dimostrata efficacia in bambini con ARG grave, che non rispondono ai FANS

• 10-15 mg/m2/settimana, per os o i.m.

• effetti collaterali: disordini gastrointestinali, potenziale soppressione midollare, epatotossicità

• occorre monitorizzare funzionalità renale, epatica ed esami ematologici

• la durata della terapia con metotrexate rimane un problema: alcuni dati indicano che il farmaco è soppressivo, non realmente remissivo e la malattia può riacutizzarsi dopo la sua sospensione

INDICAZIONI AL CORTISONEFORMA SISTEMICA:

• PLEUROPERICARDITI

• VASCULITI

• S. DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA

• FEBBRE REFRATTARIA AD ALTRE TERAPIE

FORME POLIARTICOLARI E SISTEMICHE:

• CONTROLLO DELLE ARTRITI

• PONTE TERAPEUTICO TRA 2 FANS

FORME PAUCIARTICOLARI:

• INIEZIONI INTRAARTICOLARI (CASI GRAVI)

UVEITI RESISTENTI A TERAPIA LOCALE

NUOVE ACQUISIZIONII “Disease-modifyng antirheumatic drugs” (DMARD), il metotrexate, la sulfasalazina e più recentemente l’etanercept (trattamento biologico)si sono dimostrati efficaci per il controllo dell’attività della malattia in studi in doppio cieco, controllati con placebo, in bambini con ARG.

Cron RQ, Sharma S, Sherry DD. J Rhematol 1999; 26:2036-2038

Van Rossum MAJ, Fiselier TJM, Franssen MJAM. Arthritis Rheum 1998; 41:808-816

Lovell DJ, Giannini EH, Whitmore JB, Soffes L, Finck BK. Arthritis Rheum 1998;41:S130

BIOLOGICI IN ARTRITI GIOVANILI

ANTI-TNFETANERCEPT

INFLIXIMABADALIMUMAB

ANTI-IL1IL1-ra ANTI-IL6IL6-ra

RUOLO CENTRALE IL-1 AND TNF- NELLA PATOGENESI DELLA RA

migratione CelluleEndoteliale permeabilita’

INFIAMMAZIONE DOLORE

Prostanoidi, Chinine

Neuropeptidi

Chemochine-adesione

moleculare

Morte Cellulare

IL-1

TNF-

Sinergismo con le altre citochine

MATRICE DEGRADAZIONE LIMITI RIPARAZIONE

VSM profilerazione Angiogenesi

Collagene e Proteoglicani sintesi

InfliximabEtanercept

Anakinra MetalloProteinasi e

Aggrecanases

ETANERCEPT• Nuovo farmaco approvato dalla FDA per ridurre i segni e i sintomi dell’ARG a decorso poliarticolare da moderatamente attiva a molto attiva e dimostratasi refrattaria a uno o più DMARD

• Potente inibitore del TNF e della linfotossina (specificatamente identificata nei pazienti con ARG)

• Ben tollerato dai bambini

• Effetti collaterali: reazioni nel sito di iniezione, cefalee e infezioni delle vie respiratorie

• In adulti con AR precoce è stato dimostrato il ritardo della progressione radiografica

Lovell DJ, Giannini EH, Whitmore JB, Soffes L, Finck BK. Arthritis Rheum 1998;41:S130

ANTI-TNF THERAPY

Choy EHS & Panayi GS. NEJM 2002;344:907-16

TNF INIBITION WITH ETANERCEPT

NUOVI FARMACI: INFLIXIMAB

L'Infliximab (Remicade) è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile, che a quella transmembrana del TNF - alfa (Tumor Necrosis Factor).Va somministrato insieme al methotrexate. Si è dimostrato che nel tempo si possono formare anticorpi bloccanti l'azione dell'infliximab: la contemporanea presenza del methotrexate rallenta la formazione di detti anticorpi.

INFLIXIMAB (2)

L'infliximab è disponibile solo per via endovenosa, ragion per cui è somministrato in Ospedale per fleboclisi. Dopo una prima somministrazione ne segue una seconda dopo due settimane e una terza dopo un altre quattro settimane; successivamente le infusioni sono effettuate ogni otto settimane.

NUOVI FARMACI: ANAKINRA (KINERET)Appena uscito dalla fase

sperimentaleAgisce come anti-interleukina 1,

una citochina proinfiammatoria che si produce nei tessuti infiammati

E’ prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante utilizzando Escherichia coli come sistema di espressione

Si somministra sottocute, una volta al giorno, specie associato al Methotrexate (una volta la settimana)

RISCHI ANTI TNF

CEFALEA REAZIONI ,SEDE INIEZIONE DOLORE ADDOMINALE, VOMITO AUMENTATO RIASSORBIMENTO OSSEO MALATTIA DEMIELIZZINANTE DEL CNS INFEZIONI (SEPSI, VARICELLA, TUBERCOLOSI) ANA, dsDNA, LUPUS- LIKE SINDROME REAZIONI ORTICARIOIDI DISORDINI AUTOIMMUNI

PROGNOSI  Pochi pazienti hanno una completa remissione della malattia; pochi hanno una evoluzione resistente a tutti i farmaci; la maggior parte trova prima o poi beneficio da uno dei farmaci di 2° livello.

In genere la sospensione del farmaco fa ritornare i sintomi, pertanto la terapia va sospesa solo in casi molto particolari (benessere per lungo tempo oppure comparsa di effetti secondari o tossici).

Quale dei farmaci di 2° livello usare per primi?

Fino a 5-10 anni fa i sali d’oro e gli anti-malarici.Oggi, il methotrexate (anche a basse dosi): esso sembra il piu’ rapido ad agire, determina una piu’ forte riduzione della sinovite e ha i minori effetti tossici.I sali d’oro e gli antimalarici possono essere oggi riservati nei casi lievi di artrite con evoluzione lentamente progressiva.La sulfasalazina sembra avere un ruolo sempre piu’ importante, specie in Europa.

La ciclosporina va riservata ai casi gravi resistenti al methotrexate

Tendenze del trattamento oggi:

Due sono oggi le tendenze migliorative del trattamento per l’ARG (ma i risultati sono ancora controversi):a) introduzione precoce dei farmaci di 2° livello;b) associazione di due (o piu’) farmaci di 2° livello (magari a dosi ridotte) La prima tendenza sembra la piu’ promettente.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE