gliflozine nel DM1la difesa

CONTROVERSIEIN DIABETOLOGIA

DALLA RICERCAALLE LINEE GUIDA

CONGRESSO REGIONALEAMD-SID 2018

Andrea GiaccariCentro per le

Malattie Endocrinee Metaboliche

andrea.giaccari@unicatt.it

disclosureIl dr. Andrea Giaccari dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi ofinanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche:• Amgen• Astra Zeneca• Boehringer Ingelheim• Eli-Lilly• MSD• SanofiDichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell’ambito dell’evento, dal nominare, inqualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e dinon fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interessesanitario (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).

«unmet needs» nel diabete tipo 1

• l’insulina è iniettata in periferia (non in porta):– aumento del glucosio captato da tessuti periferici– diminuita lipolisi– aumento di peso

• l’azione dell’insulina non ha “limiti”:– rischio per ipoglicemie

• non adeguata per iperglicemia post-prandiale:– necessità di insuline fast acting (?)

glucose fluxes in humans

INPUT OUTPUT

CONTROL

glucose(5 grams)

OGTT: 75gbread: 100-120gpasta: 110g

glucose fluxes in insulin-treated diabetes

glucoseINPUT OUTPUT

INSULIN

risk of hypoglycemia

flux in glycosuria300

200

100

0

the amount of glucose lost in the urine depends exclusively from:

1. glycaemia

2. renal function (eGFR)

when blood glucose reaches normal values glycosuria is virtually absent

INPUT OUTPUT

INSULIN

glucose

glucose fluxes in insulin-treated diabetes

SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1study design

Lead-in period

(8 weeks)

Screening period

(≤28 Days)

24-week double-blind short-term treatment period

(1:1:1)

Diet and exercise

Dapagliflozin 10 mg + adjustable insulin

(N=296)

Placebo+ adjustable insulin

(N=260)

28-week patient- and site-blinded long-term treatment

period

R1:1:1

Week 24 Week –8 Week 52

Dapagliflozin 5 mg + adjustable insulin

(N=277)

Lead-in period

Dandona P, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017. Epub ahead of print

Eligible patients with HbA1c 7.7–11.0%

Screening period

SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1primary outcome: change in HbA1c over 24 weeks

Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, 2017

0

+0.2

0 4 208 12 16

%

24

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

placebo + insulindapa 5 mg + insulindapa 10 mg + insulin

baseline HbA1c: 8.5%

SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1Percent change in total daily insulin dose over 24 weeks

Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, 2017

0

+4

0 4 208 12 16

%

24

-4

-8

-12

-16

placebo + insulindapa 5 mg + insulindapa 10 mg + insulin

SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1percent change in body weight over 24 weeks

Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, 2017

0

+1

0 4 208 12 16

%

24

-1

-2

-3

-4

placebo + insulindapa 5 mg + insulindapa 10 mg + insulin

SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1serious adverse events

Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, 2017

dapa 5+ insulin(n=277)

dapa 10 + insulin(n=296)

placebo + insulin(n=260)

Serious adverse event leading to study discontinuation 3 (1%) 4 (1%) 3 (1%)

HypoglycaemiaAt least one serious adverse event of hypoglycaemia 1 (<1%) 2 (1%) 1 (<1%)

Hypoglycaemia leading to study discontinuation 1 (<1%) 0 1 (<1%)

Ketone-related eventsOne or more ketone-related serious adverse events 5 (2%) 8 (3%) 2 (1%)

DKA leading to study discontinuation 1 (<1%) 5 (2%) 0

Death 0 0 1 (<1%)

«unmet needs» nel diabete tipo 1• l’insulina è iniettata in periferia

(non in porta):– aumento del glucosio captato

da tessuti periferici– diminuita lipolisi– aumento di peso

• l’azione dell’insulina non ha “limiti”:– rischio per ipoglicemie

• non adeguata per iperglicemia post-prandiale:– necessità di insuline fast acting

(?)

• vantaggi degli SGLT-2i insiemecon terapia insulinica:– riduzione del glucosio captato

da tessuti periferici– aumento lipolisi– riduzione di peso

• l’azione dell’insulina non ha “limiti”:– ridotto rischio per ipoglicemie

dual SGLT inhibitorSGLT-2 selective

gliflozins are phloridzin analogues

OH

OH

O

HO

OH

OO

HO

HO

HO

phloridzin

O

CH3

Cl

OH

O

HO

HO

HO

dapagliflozin

canagliflozin

CH3

SFOH

OHO

HO

HOempagliflozin

O

Cl

OH

OHO

HO

HOO

sotagliflozin

S

O

CH3

Cl

OH

O

HO

HO

HO

SGLT-1,2i in T2DM (sotagliflozin)

Rosenstock J et al.: Diabetes Care 38:431, 2015

pbo 75mg

200mg

200mgbid

400mgpbo 75

mg200mg

200mgbid

400mg

0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

0

10

20

50

60

70

30

40

glycosuriaHbA1c

gram

s/24

h

mea

n%

cha

nge

in H

bA1c

part of the efficacy is independent from glycosuria

SGLT-1,2i (sotagl.) in T2DM+CKD

200

250

0 1 2 3 4

175

150

125

100

225

4

6

0 1 2 3 4

3

2

1

0

5

plasma glucose active GLP-1

mg/

dl

pmol

/LZambrowicz B et al.: Clin Ther 37:71, 2015 hours

eGFR< 60 ml/min; efficacy based only on gut

placebosotagliflozin

delayed glucose peak increased GLP-1

MoA of dual SGLT inhibition

SGLT-2inhibition

renal SGLT-1 inhibitionappears negligible

glycosuria

lower blood glucose(mostly fasting)

other potentialprotectiveeffects on CV

slow glucoseabsorption

lower post-prandialglucose

increased GLP-1

SGLT-1inhibition

sotagliflozin

euglycemia

dual SGLTi in type 1 diabetes: inTandem 3primary endpoint: HbA1c<7% + no sev. hypo + no DKA

25

30

% 15

10

5

0

2028.6

15.2

Difference, 13.4 percentage points (95% CI, 9.0–17.8)P<0.001

placebosotagliflozin

Garg SK et al.: NEJM 377:2337, 2017

dual SGLTi in type 1 diabetes: inTandem 3change in HbA1c over 24 weeks

-0.2

0

0 4 8 16

%

24

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

placebo + insulinsotagliflozin + insulin

Garg SK et al.: NEJM 377:2337, 2017

baseline HbA1c: 8.3%

dual SGLTi in type 1 diabetes: inTandem 3mean change in basal and bolus insulin doses

0

+1

LS m

ean

chan

gefr

om b

asel

ine

(IU

/day

)

-4

-5

-6

-7

-3

-1

-2

-5.3

-0.1

-1.7

+0.9

-3.9

-1.1

treatment difference =

-5.25 IU(95% CI -6.67 – 3.83)

p < 0.001

treatment difference =

-2.60 IU(95% CI -3.39 – 1.81)

p < 0.001 treatmentdifference =

-2.84 IU(95% CI -4.05 – 1.64)

p < 0.001

56.9 58.4 29.5 29.6 27.3 28.7baselineiU/day

totalinsulin dose

basalinsulin dose

bolusinsulin dose

sotagliflozin placebo

Garg SK et al.: NEJM 377:2337, 2017

dual SGLTi in type 1 diabetes: inTandem 2change in HbA1c after insulin optimization

0.4

0.6

-6 40

%

52

0.8

placebo + insulinsotagliflozin 200 + insulinsotagliflozin 400 + insulin

Danne T et al.: Diabetes Care 41:1981, 2018

0.2

0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.83224201612840

IDMC – NO HbA1c

screening: HbA1c ~8.4

baseline HbA1c ~7.7

IDMC: Insulin DoseMonitoring Committee

dual SGLTi in type 1 diabetes: inTandem 2documented blood glucose ≤70 mg/dL, 52 wks

-80

-60

-40

-20

0

-40

-30

-20

-10

0placebo+ insulin

sota 200+ insulin

sota 400+ insulin

even

ts/p

atie

nt/y

ear

even

ts/p

atie

nt/y

ear

LSM change from baseline LSM difference from placeboplacebo+ insulin

sota 200+ insulin

sota 400+ insulin

Danne T et al.: Diabetes Care 41:1981, 2018

p<0.001p<0.001

p=0.006p=0.012

years5 610 2 3 4

24

20

16

12

8

4

0

patie

nts

with

eve

nt (

%)

empagliflozin

placebo canagliflozin

CANVAS:only patients withprevious CV event

Neal B et al.: NEJM 377, 2097, 2017; Zinman B et al.: NEJM 373:2117, 2015Wanner K et al.: NEJM 375:323, 2016; Mahaffey KW et al.: Circulation 137:323, 2018

CANVAS & EMPAREG: MACE (primary outcome)CV Death, Nonfatal Myocardial Infarction or Nonfatal Stroke

5 610 2 3 4

20

15

10

5

0

years

patie

nts

with

eve

nt (

%)

CANVAS: renal outcomesnew onset of micro and macro albuminuria

5 610 2 3 4

60

50

40

30

20

10

0

placebo canagliflozin

new onset microalbuminuria new onset macroalbuminuria

HR 0.80 (95% CI 0.73–0.87) HR 0.58 (95% CI 0.50–0.68)

Perkovic V, et al. Lancet DE 6:691, 2018

«unmet needs» nel diabete tipo 1• l’insulina è iniettata in periferia

(non in porta):– aumento del glucosio captato

da tessuti periferici– diminuita lipolisi– aumento di peso

• l’azione dell’insulina non ha “limiti”:– rischio per ipoglicemie

• non adeguata per iperglicemia post-prandiale:– necessità di insuline fast acting

(?)

• vantaggi degli SGLT-2i insiemecon terapia insulinica:– riduzione del glucosio captato

da tessuti periferici– aumento lipolisi– riduzione di peso

• l’azione dell’insulina non ha “limiti”:– ridotto rischio per ipoglicemie

• non adeguata per iperglicemia post-prandiale (solo sota):– insuline fast acting inutili (?)

gliflozine nel DM1

• le gliflozine NON sostituiscono l’insulina

• è necessaria educazione per prevenire eDKA

tuttavia

• le gliflozine riducono HbA1c e gran parte degli effetti dell’insulinizzazione periferica

• senza aumentare il rischio per ipoglicemie

Gian Pio

Francesca

Flavia

Ilaria Teresa Simona

RacheleChiara

Serena

domande per la «corte popolare»La prossima prescrivibilità degli SGLTipotrebbe rappresentare una vera innovazione per gran parte dei pazienti con diabete tipo 1

domande per la «corte popolare»I vantaggi ottenibili con la tecnologia (microinfusori, ecc.) sono certamente superiori a quelli ottenibili con SGLTi

domande per la «corte popolare»I vantaggi degli SGLTi (riduzione di HbA1c senza aumento ipo, perdita di peso) superano lo svantaggio dell’aumentato rischio di eDKA

domande per la «corte popolare»Una volta prescritto un SGLTi, come pensate di gestire il rischio eDKA? - misuratori chetoni a tutti?- educazione specifica?- algoritmi insulina?

flux in glycosuria300

200

100

0

50 g/day0,5 mg·kg-1·min-1

150 g/day1,5 mg·kg-1·min-1