Andrea Giaccari Centro per le Malattie Endocrine e ... · Wanner K et al.: NEJM 375:323, 2016;...
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gliflozine nel DM1la difesa
CONTROVERSIEIN DIABETOLOGIA
DALLA RICERCAALLE LINEE GUIDA
CONGRESSO REGIONALEAMD-SID 2018
Andrea GiaccariCentro per le
Malattie Endocrinee Metaboliche
disclosureIl dr. Andrea Giaccari dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi ofinanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche:• Amgen• Astra Zeneca• Boehringer Ingelheim• Eli-Lilly• MSD• SanofiDichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell’ambito dell’evento, dal nominare, inqualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e dinon fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interessesanitario (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).
«unmet needs» nel diabete tipo 1
• l’insulina è iniettata in periferia (non in porta):– aumento del glucosio captato da tessuti periferici– diminuita lipolisi– aumento di peso
• l’azione dell’insulina non ha “limiti”:– rischio per ipoglicemie
• non adeguata per iperglicemia post-prandiale:– necessità di insuline fast acting (?)
glucose fluxes in humans
INPUT OUTPUT
CONTROL
glucose(5 grams)
OGTT: 75gbread: 100-120gpasta: 110g
glucose fluxes in insulin-treated diabetes
glucoseINPUT OUTPUT
INSULIN
risk of hypoglycemia
flux in glycosuria300
200
100
0
the amount of glucose lost in the urine depends exclusively from:
1. glycaemia
2. renal function (eGFR)
when blood glucose reaches normal values glycosuria is virtually absent
INPUT OUTPUT
INSULIN
glucose
glucose fluxes in insulin-treated diabetes
SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1study design
Lead-in period
(8 weeks)
Screening period
(≤28 Days)
24-week double-blind short-term treatment period
(1:1:1)
Diet and exercise
Dapagliflozin 10 mg + adjustable insulin
(N=296)
Placebo+ adjustable insulin
(N=260)
28-week patient- and site-blinded long-term treatment
period
R1:1:1
Week 24 Week –8 Week 52
Dapagliflozin 5 mg + adjustable insulin
(N=277)
Lead-in period
Dandona P, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017. Epub ahead of print
Eligible patients with HbA1c 7.7–11.0%
Screening period
SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1primary outcome: change in HbA1c over 24 weeks
Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, 2017
0
+0.2
0 4 208 12 16
%
24
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
placebo + insulindapa 5 mg + insulindapa 10 mg + insulin
baseline HbA1c: 8.5%
SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1Percent change in total daily insulin dose over 24 weeks
Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, 2017
0
+4
0 4 208 12 16
%
24
-4
-8
-12
-16
placebo + insulindapa 5 mg + insulindapa 10 mg + insulin
SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1percent change in body weight over 24 weeks
Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, 2017
0
+1
0 4 208 12 16
%
24
-1
-2
-3
-4
placebo + insulindapa 5 mg + insulindapa 10 mg + insulin
SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1serious adverse events
Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, 2017
dapa 5+ insulin(n=277)
dapa 10 + insulin(n=296)
placebo + insulin(n=260)
Serious adverse event leading to study discontinuation 3 (1%) 4 (1%) 3 (1%)
HypoglycaemiaAt least one serious adverse event of hypoglycaemia 1 (<1%) 2 (1%) 1 (<1%)
Hypoglycaemia leading to study discontinuation 1 (<1%) 0 1 (<1%)
Ketone-related eventsOne or more ketone-related serious adverse events 5 (2%) 8 (3%) 2 (1%)
DKA leading to study discontinuation 1 (<1%) 5 (2%) 0
Death 0 0 1 (<1%)
«unmet needs» nel diabete tipo 1• l’insulina è iniettata in periferia
(non in porta):– aumento del glucosio captato
da tessuti periferici– diminuita lipolisi– aumento di peso
• l’azione dell’insulina non ha “limiti”:– rischio per ipoglicemie
• non adeguata per iperglicemia post-prandiale:– necessità di insuline fast acting
(?)
• vantaggi degli SGLT-2i insiemecon terapia insulinica:– riduzione del glucosio captato
da tessuti periferici– aumento lipolisi– riduzione di peso
• l’azione dell’insulina non ha “limiti”:– ridotto rischio per ipoglicemie
dual SGLT inhibitorSGLT-2 selective
gliflozins are phloridzin analogues
OH
OH
O
HO
OH
OO
HO
HO
HO
phloridzin
O
CH3
Cl
OH
O
HO
HO
HO
dapagliflozin
canagliflozin
CH3
SFOH
OHO
HO
HOempagliflozin
O
Cl
OH
OHO
HO
HOO
sotagliflozin
S
O
CH3
Cl
OH
O
HO
HO
HO
SGLT-1,2i in T2DM (sotagliflozin)
Rosenstock J et al.: Diabetes Care 38:431, 2015
pbo 75mg
200mg
200mgbid
400mgpbo 75
mg200mg
200mgbid
400mg
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
0
10
20
50
60
70
30
40
glycosuriaHbA1c
gram
s/24
h
mea
n%
cha
nge
in H
bA1c
part of the efficacy is independent from glycosuria
SGLT-1,2i (sotagl.) in T2DM+CKD
200
250
0 1 2 3 4
175
150
125
100
225
4
6
0 1 2 3 4
3
2
1
0
5
plasma glucose active GLP-1
mg/
dl
pmol
/LZambrowicz B et al.: Clin Ther 37:71, 2015 hours
eGFR< 60 ml/min; efficacy based only on gut
placebosotagliflozin
delayed glucose peak increased GLP-1
MoA of dual SGLT inhibition
SGLT-2inhibition
renal SGLT-1 inhibitionappears negligible
glycosuria
lower blood glucose(mostly fasting)
other potentialprotectiveeffects on CV
slow glucoseabsorption
lower post-prandialglucose
increased GLP-1
SGLT-1inhibition
sotagliflozin
euglycemia
dual SGLTi in type 1 diabetes: inTandem 3primary endpoint: HbA1c<7% + no sev. hypo + no DKA
25
30
% 15
10
5
0
2028.6
15.2
Difference, 13.4 percentage points (95% CI, 9.0–17.8)P<0.001
placebosotagliflozin
Garg SK et al.: NEJM 377:2337, 2017
dual SGLTi in type 1 diabetes: inTandem 3change in HbA1c over 24 weeks
-0.2
0
0 4 8 16
%
24
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
placebo + insulinsotagliflozin + insulin
Garg SK et al.: NEJM 377:2337, 2017
baseline HbA1c: 8.3%
dual SGLTi in type 1 diabetes: inTandem 3mean change in basal and bolus insulin doses
0
+1
LS m
ean
chan
gefr
om b
asel
ine
(IU
/day
)
-4
-5
-6
-7
-3
-1
-2
-5.3
-0.1
-1.7
+0.9
-3.9
-1.1
treatment difference =
-5.25 IU(95% CI -6.67 – 3.83)
p < 0.001
treatment difference =
-2.60 IU(95% CI -3.39 – 1.81)
p < 0.001 treatmentdifference =
-2.84 IU(95% CI -4.05 – 1.64)
p < 0.001
56.9 58.4 29.5 29.6 27.3 28.7baselineiU/day
totalinsulin dose
basalinsulin dose
bolusinsulin dose
sotagliflozin placebo
Garg SK et al.: NEJM 377:2337, 2017
dual SGLTi in type 1 diabetes: inTandem 2change in HbA1c after insulin optimization
0.4
0.6
-6 40
%
52
0.8
placebo + insulinsotagliflozin 200 + insulinsotagliflozin 400 + insulin
Danne T et al.: Diabetes Care 41:1981, 2018
0.2
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.83224201612840
IDMC – NO HbA1c
screening: HbA1c ~8.4
baseline HbA1c ~7.7
IDMC: Insulin DoseMonitoring Committee
dual SGLTi in type 1 diabetes: inTandem 2documented blood glucose ≤70 mg/dL, 52 wks
-80
-60
-40
-20
0
-40
-30
-20
-10
0placebo+ insulin
sota 200+ insulin
sota 400+ insulin
even
ts/p
atie
nt/y
ear
even
ts/p
atie
nt/y
ear
LSM change from baseline LSM difference from placeboplacebo+ insulin
sota 200+ insulin
sota 400+ insulin
Danne T et al.: Diabetes Care 41:1981, 2018
p<0.001p<0.001
p=0.006p=0.012
years5 610 2 3 4
24
20
16
12
8
4
0
patie
nts
with
eve
nt (
%)
empagliflozin
placebo canagliflozin
CANVAS:only patients withprevious CV event
Neal B et al.: NEJM 377, 2097, 2017; Zinman B et al.: NEJM 373:2117, 2015Wanner K et al.: NEJM 375:323, 2016; Mahaffey KW et al.: Circulation 137:323, 2018
CANVAS & EMPAREG: MACE (primary outcome)CV Death, Nonfatal Myocardial Infarction or Nonfatal Stroke
5 610 2 3 4
20
15
10
5
0
years
patie
nts
with
eve
nt (
%)
CANVAS: renal outcomesnew onset of micro and macro albuminuria
5 610 2 3 4
60
50
40
30
20
10
0
placebo canagliflozin
new onset microalbuminuria new onset macroalbuminuria
HR 0.80 (95% CI 0.73–0.87) HR 0.58 (95% CI 0.50–0.68)
Perkovic V, et al. Lancet DE 6:691, 2018
«unmet needs» nel diabete tipo 1• l’insulina è iniettata in periferia
(non in porta):– aumento del glucosio captato
da tessuti periferici– diminuita lipolisi– aumento di peso
• l’azione dell’insulina non ha “limiti”:– rischio per ipoglicemie
• non adeguata per iperglicemia post-prandiale:– necessità di insuline fast acting
(?)
• vantaggi degli SGLT-2i insiemecon terapia insulinica:– riduzione del glucosio captato
da tessuti periferici– aumento lipolisi– riduzione di peso
• l’azione dell’insulina non ha “limiti”:– ridotto rischio per ipoglicemie
• non adeguata per iperglicemia post-prandiale (solo sota):– insuline fast acting inutili (?)
gliflozine nel DM1
• le gliflozine NON sostituiscono l’insulina
• è necessaria educazione per prevenire eDKA
tuttavia
• le gliflozine riducono HbA1c e gran parte degli effetti dell’insulinizzazione periferica
• senza aumentare il rischio per ipoglicemie
Gian Pio
Francesca
Flavia
Ilaria Teresa Simona
RacheleChiara
Serena
domande per la «corte popolare»La prossima prescrivibilità degli SGLTipotrebbe rappresentare una vera innovazione per gran parte dei pazienti con diabete tipo 1
domande per la «corte popolare»I vantaggi ottenibili con la tecnologia (microinfusori, ecc.) sono certamente superiori a quelli ottenibili con SGLTi
domande per la «corte popolare»I vantaggi degli SGLTi (riduzione di HbA1c senza aumento ipo, perdita di peso) superano lo svantaggio dell’aumentato rischio di eDKA
domande per la «corte popolare»Una volta prescritto un SGLTi, come pensate di gestire il rischio eDKA? - misuratori chetoni a tutti?- educazione specifica?- algoritmi insulina?
flux in glycosuria300
200
100
0
50 g/day0,5 mg·kg-1·min-1
150 g/day1,5 mg·kg-1·min-1