Andamento temporale delle correnti in un potenziale d’azione del sistema

di conduzione

*(determina depolarizzazione nell’iperpotassiemia)

*

Potenziali d’azione cardiaci

I potenziali d’azione delle diverse regioni del cuore

Risposta dei tessuti rapidi o lenti agli stimoli prematuri

ERP: intervallo più breve dopo il quale uno stimolo prematuro viene propagato

EAD

Interrompe la fase 3 di ripolarizzazione

Condizioni scatenanti:

Prolungamento del potenziale d’azione

Bradicardia

ipopotassemia

DAD

Segue un normale potenziale d’azione

Condizioni scatenanti:

Sovraccarico di Ca2 (ischemia, digitale, ecc.)

Ritmo rapido

AUMENTATO AUTOMATISMO

Cellule con depolarizzazione diastolica spontanea

(nodo SA, nodo AV, sistema His-Purkinje):

Stimolazione adrenergica

Ipopotassemia

Stiramento meccanico

aumento della pendenza della fase 4

Altre cellule:

Insorgenza di automatismo in seguito a depolarizzazione (es. ischemia)

Tachicardia da rientro atrio-ventricolare nella sindrome di

Wollf-Parkinson-White

Strategie terapeutiche:

- inibizione impulsi prematuri

- aumento refrattarietà nodo AV

- termoablazione

RIENTRO FUNZIONALE

Si può verificare rientro anche in assenza di una via

anatomica, quando gli impulsi si propagano per più

di una via, e le vie hanno proprietà

elettrofisiologiche differenti.

Es.:

Ischemia o cicatrice post-infartuale

Conduzione rapida longitudinale e lenta trasversale

Blocco unidirezionale e rientro

MECCANISMI DELL’AZIONE ANTIARITMICA DEI FARMACI

Rispetto alle aritmie da aumentato automatismo: RALLENTAMENTO DEI RITMI AUTOMATICI

(iperpolarizzazione, aumento della soglia, riduzione pendenza fase 4, allungamento del potenziale d’azione)

Rispetto ai ritmi da rientro:

PROLUNGAMENTO DELLA REFRATTARIETA’

(blocco dei canali Na+ o Ca2+, allungamento AP, beta-blocco)

ACCELERAZIONE DELLA CONDUZIONE IN UN’AREA A CONDUZIONE LENTA

(es. lidocaina)

Rispetto alle DAD:

INIBIZIONE DELLO SVILUPPO DI DAD

(es. blocco dei canali Ca2+)

BLOCCO DELLO SVILUPPO DELL’UPSTROKE

(es. blocco dei canali Na+)

Rispetto alle EAD:

ACCORCIAMENTO DEI POTENZIALI D’AZIONE

Strategie farmacologiche per ridurre la frequenza di scarica spontanea dei

tessuti automatici

Strategie farmacologiche per aumentare la refrattarietà

Recupero dal blocco dei canali al Na+

BLOCCO CANALI Na+

•Aumento della soglia per l’eccitabilità:

Riduzione automatismo, inibizione triggered activity

•Riduzione velocità di conduzione nei tessuti “rapidi”

•(Riduzione della pendenza della fase 4)

•Aumento della refrattarietà

•Effetto maggiore nei tessuti ischemici

Tossicità

•Talvolta esacerbazione delle aritmie da rientro

•Riduzione della frequenza atriale ma aumento della frequenza ventricolare in flutter o fibrillazione atriale

L’entità del blocco dipende da: frequenza cardiaca, potenziale di membrana, recupero

BLOCCO CANALI K+

Riduzione dell’automatismo

Aumento della refrattarietà con riduzione dell’eterogeneità

Tossicità

Insorgenza di EAD quando la frequenza cardiaca è bassa

Torsione di punta

BLOCCO CANALI Ca2+

Riduzione frequenza

Riduzione trasmissione AV (per riduzione della conduzione ed aumento della refrattarietà)

Efficaci in:

Flutter/fibrillazione atriale

Tachicardia rientrante coinvolgente il nodo AV

Aritmie da DAD

BETA BLOCCANTI

Riduzione frequenza

Riduzione della pendenza della fase 4

Riduzione trasmissione AV

Riduzione carico Ca2+

Inibizione DAD ed EAD

Efficaci nel trattamento delle aritmie da bloccanti dei canali al Na+

Prevenzione aritmie da stress

PRINCIPI DI TERAPIA ANTIARITMICA

Non tutte le aritmie vanno trattate!

•E’ importante rimuovere i fattori precipitanti

(squilibri elettrolitici, ischemia, certi farmaci)

•Occorre stabilire la frequenza e la riproducibilità delle caratteristiche dell’aritmia

Opzioni terapeutiche:

•Cardioversione

•Pacing

•Ablazione mirata

•Defibrillatore impiantabile

•Terapia farmacologica

•Nessuna terapia

PRINCIPI DI TERAPIA ANTIARITMICA

TERAPIA FARMACOLOGICA

Stabilire il fine della terapia

(es. ristabilire il ritmo sinusale, oppure controllare il ritmo ventricolare, ecc.)

Minimizzare i rischi:

Gli antiaritmici sono spesso aritmogenici!!

Gli antiaritmici hanno spesso un basso indice terapeutico!

Spesso i pazienti con aritmie presentano patologie concomitanti

Il cuore costituisce un “bersaglio mobile”

L’elettrofisiologia cardiaca varia con il tono simpatico, l’ischemia, la dilatazione, ecc.

BETA-BLOCCANTI

CHINIDINAStereoisomero dell’antimalarico chinino

Bloccante dei canali al Na+

blocco del canale aperto

di recupero intermedia

Bloccante di diversi canali al K+

bloccante

Antimuscarinico

CONSEGUENZE:

•Aumentata soglia per l’eccitabilità

•Diminuzione dell’automatismo

•Prolungamento della refrattarietà e del potenziale d’azione nella maggior parte delle cellule cardiache (effetto più marcato a frequenze basse)

•Ipotensione e tachicardia sinusale (e.v.)

CHINIDINAEFFETTI COLLATERALI

Extracardiaci

•Diarrea (30-50% dei pz.)

[può determinare ipopotassiemia e facilitare l’insorgenza di torsione di punta ]

•Reazioni immunologiche (trombocitopenia, epatite, depressione midollare)

•Cinconismo (cefalea, tinnito)

Cardiaci

•Prolungamento QT

•Tachicardia ventricolare

•Peggioramento dello scompenso

•Peggioramento dei difetti di conduzione

•Torsione di punta

PROCAINAMIDEAnalogo dell’anestetico locale procaina.

Effetti elettrofisiologici simili alla chinidina.

Non è -bloccante né antimuscarinico.

EFFETTI COLLATERALI

•Ipotensione

•Marcato rallentamento della conduzione

•Torsione di punta

•Nausea (correlata alla dose)

•Aplasia midollare

•Anticorpi anti-nucleo (nella maggior parte dei pz.)

•Sindrome lupoide (25-50 % dei pz)

La terapia cronica deve spesso essere interrotta per il sopraggiungere di effetti indesiderati

DISOPIRAMIDE

Effetti elettrofisiologici simili alla chinidina.

Non è -bloccante

E’ un potente antimuscarinico.

EFFETTI COLLATERALI

•Effetti antimuscarinici: costipazione

secchezza delle fauci

ritenzione urinaria

aggravamento del glaucoma

•Depressione miocardica

•Torsione di punta

AMIODARONEAnalogo strutturale degli ormoni tiroidei

Bloccante dei canali al Na+

blocco del canale inattivato

di recupero rapida

Bloccante di diversi canali al K+

Bloccante dei canali al Ca2+

Bloccante adrenergico non competitivo

Riduzione accoppiamento cellulare

CONSEGUENZE:

Potente inibitore dell’automatismo

Prolunga il potenziale d’azione e la refrattarietà nella maggior parte delle cellule cardiache

Diminuisce la velocità di conduzione

Determina bradicardia sinusale

AMIODARONEFARMACOCINETICA

Altamente lipofilo.

Si deposita nei tessuti ricchi di lipidi.

Dose di carico (per diverse settimane).

Eliminazione estremamente lenta (dopo terapia a lungo termine, emivita di mesi).

E’ un potente inibitore del metabolismo di molti farmaci.

EFFETTI COLLATERALI

Ipotensione (e.v.)

Depressione miocardica (e.v.)

Nelle terapie a lungo termine:•Fibrosi polmonare•Depositi corneali•Disfunzione epatica•Alterazioni tiroidee•Sintomatologia neuromuscolare•Fotosensibilità•Bradicardia

LIDOCAINAAnestetico locale.

Bloccante dei canali al Na+

blocco del canale aperto o inattivato

di recupero rapida (blocco più efficace in tessuti depolarizzati)

diminuzione dell’automatismo

(riduzione della pendenza della fase 4; innalzamento della soglia di eccitabilità)

Scarsi effetti sui parametri emodinamici

Effetto di primo passaggio (uso solo per e.v.)

EFFETTI COLLATERALI

Per somministrazione e.v. rapida: convulsioni

Per sovradosaggio dopo infusione lenta:

Nistagmo

Tremore

Disartria

Alterazioni dello stato di coscienza

TOCAINIDE e MEXILETINA

Analoghi della lidocaina che non presentano effetti di primo passaggio somministrabili per os.

Effetti collaterali più comuni: tremore

nausea

La tocainide può determinare anemia aplastica e fibrosi polmonare.

FLECAINIDE

Bloccante dei canali al Na+

blocco del canale aperto

di recupero molto lenta

Bloccante del canale al K+ “delayed rectifier”

CONSEGUENZE

Accorciamento del potenziale d’azione c. Purkinje

Allungamento del potenziale d’azione c. ventricolari

Allungamento del potenziale d’azione c. atriali a frequenze elevate

EFFETTI COLLATERALI

Aritmie

Visione offuscata

Peggioramento scompenso

Studio CAST: aumento mortalità in post-infarto

IBUTILIDE

Bloccante del canale al K+ “delayed rectifier”

In alcuni sistemi attiva una corrente al Na+

Prolungamento del potenziale d’azione

Effetto di primo passaggio: non utilizzabile per os.

Torsione di punta nel 5 % dei pz.!

DOFETILIDE

Bloccante puro dei canali K

Non effetti extracardiaci

Torsione di punta in 1-3% di pz selezionati

Studio DIAMOND: non variazioni nella mortalità in pz con scompenso avanzato o post-infarto

BRETILIO

Riduce eterogeneità della refrattarietà

Prolunga il potenziale d’azione (blocco canali K+?)

Interferisce con il reuptake delle catecolamine

Efficace spt. in cellule depolarizzate

EFFETTI COLLATERALI

Ipotensione*

(possibile ipertensione transitoria)

* la somministrazione di catecolamine è pericolosa!

SOTALOLO

-bloccante non selettivo

Bloccante del canale al K+ “delayed rectifier”

CONSEGUENZE

Prolungamento del potenziale d’azione

Diminuzione dell’automatismo

Rallentamento della conduzione A-V

Prolungamento della refrattarietà A-V

EFFETTI COLLATERALI

Effetti da blocco

Torsione di punta

GLICOSIDI CARDIOATTIVI

Aumento della pendenza della fase 4

Aumento dell’automatismo

Azioni vagotoniche

inibizione correnti Ca++ nodo A-V

attivazione correnti K+ atriali Ach-mediate

CONSEGUENZE

Iperpolarizzazione

Accorciamento potenziali d’azione atriali

Aumento della refrattarietà nodo A-V

controllo della risposta ventricolare nella fibrillazione atriale

termine aritmie rientranti coinvolgenti il nodo A-V

Possibili DAD

VERAPAMIL e DILTIAZEM

Bloccanti dei canali al Ca2+

Rallentano anche il recupero del canale (a differenza delle diidropiridine)

Il blocco è uso-dipendente (a differenza delle diidropiridine)

EFFETTI COLLATERALI

Per e.v.: Ipotensione

Bradicardia sinusale

Blocco A-V

Peggioramento dello scompenso

Per os: Come sopra (ma effetti meno intensi)

Stipsi

ADENOSINA

Attivazione correnti K+ Ach-sensibili in atrio e nodi del seno e A-V

Accorciamento potenziali d’azione

Iperpolarizzazione

Rallentamento automatismo

Diminuzione [cAMP]i

Riduzione correnti Ca2+

Aumento refrattarietà nodo A-V

Inibizione DAD

FARMACOCINETICA

Emivita di pochi secondi (per uptake attivo)

Somministrazione solo in bolo rapido e.v.

EFFETTI COLLATERALI

Asistole transitoria (è in realtà lo scopo terapeutico)

Dispnea