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37° Congresso Nazionale37° Congresso Nazionale Gestire il Futuro in Sanità Gestire il Futuro in Sanità
Bologna 8-11 giugno 2011Bologna 8-11 giugno 2011
Seminario “Una strategia comune per la gestione Seminario “Una strategia comune per la gestione del paziente con malattie immuno-mediate”del paziente con malattie immuno-mediate”
Le terapie biologiche: Le terapie biologiche: un valore per il pazienteun valore per il paziente
Prof.ssa Patrizia DebettoProf.ssa Patrizia DebettoDipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia,Dipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia,
Università degli Studi di PadovaUniversità degli Studi di Padova
Le malattie infiammatorie immuno-mediate comprendono un gruppo di condizioni patologiche altamente disabilitanti, apparentemente non correlate, che mancano di una definita eziologia, ma che condividono stessi cammini infiammatori come esito di una disregolazione della normale risposta immunitaria
Rahman P et al. (2010) J Rheumatol Suppl. 85:11-26
Immune-mediated inflammatory diseases Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs)(IMIDs)
Alla base della disregolazione immunitaria vi è unaINAPPROPRIATA ATTIVAZIONE
di citochine pro-infiammatorie (IL-12, IL-6, TNF-) le cui azioni portano a conseguenze patologiche
Kuek A et al. (2007) Postgrad Med J 83:251-60Toussirot E et al. (2007) Drug Discov 1:39-47
Lo sviluppo e l’automantenimento del processo infiammatorio risulta da: Eccessiva produzione di citochine
pro-infiammatorie da parte di linfociti Th1 attivati
Patofisiologia delle IMIDPatofisiologia delle IMID
IL-4IL-5 IL-9 IL-10 IL-13
Anti-inflammatory or protective functions
Pro-inflammatory functions
IL-1, IL-6, IL-12, TNF-
Disregolazione dei processi controllati dai linfociti B
Produzione inappropriata di autoAb
Perdita della tolleranza Attivazione dei linfociti T Sintesi di citochine
CD4+-T lymphocyte
Il fenotipo della malattia è determinato dalla natura della risposta immunitaria
Principali IMIDPrincipali IMID
ARTRITI
Artrite reumatoideArtrite psoriasicaSindrome SAPHO (Sinovite-Acne-Pustolosi-Iperostosi-Osteite)Spondilite anchilosanteArtrite reattivaArtrite cronica giovanileMalattia di Still dell’adulto
CONNETTIVITILupus eritematoso sistemicoSclerodermiaSindrome di SjögrenPolimiosite/DermatomiositeConnettivite mista Sindrome da Ac antifosfolipidi
VASCULITI
Granulomatosi di WegenerPMR (polimialgia reumatica)/ACG (arterite a cellule giganti o arterite temporale)Arterite di Takayasu (sindrome dell’arco aortico)Malattia di Kawasaki (sindrome mucocutanea dei linfonodi)Poliarterite nodosaVasculite crioglobulinemicaMalattia di Behçet (silk road disease)Policondrite ricorrenteVasculite orticarioideReticolo-istiocitosi multicentricaEritema nodoso
ALTRE
DermatologichePsoriasiPioderma gangrenosoPemfigo
GastroenterologicheMalattia di CrohnColite ulcerosa (?)Morbo celiacoMorbo di WhippleEpatite cronica autoimmune
EndocrinologicheTiroidite cronica autoimmune Malattia di Graves
Diverse AmiloidosiSarcoidosiMiastenia graveSclerosi multipla
Comorbidità nei pazienti con IMIDComorbidità nei pazienti con IMID
El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10
Frequentemente più IMID coesistono nello stesso paziente Comorbidità sono spesso presenti nei pazienti con IMID I pazienti con IMID sono a rischio particolarmente elevato per
infezioni, malattia cardiovascolare, malattia renale e tumori maligni (linfomi)
Cause più comuni di eccessiva mortalità nei pazienti con artrite reumatoide (AR): malattia cardiovascolare; tumori (linfomi, cancro del polmone e cancro della pelle) L’aumentata (2-3 volte) incidenza di linfomi (soprattutto non-Hodgkin) si
correla a durata, gravità e persistente fase di attività della malattia Similmente ad altre malattie infiammatorie, l’AR sembra aumentare il
rischio di infezioni batteriche, tubercolari, fungine e virali (più comuni nella malattia più attiva e grave)
FANS/COXIB
CORTICOSTEROIDI
DMARDs(Disease Modifying
Anti-Rheumatic Drugs)azatioprina; leflunomide; metotrexato;
ciclosporina A; clorochina e idrossiclorochina; D-penicillamina; sali d’oro; sulfasalazina
Farmaci nella terapia delle IMIDFarmaci nella terapia delle IMID
Prima del 1998Prima del 1998
Terapie con farmaci Terapie con farmaci chimicichimici
Dopo il 1998Dopo il 1998BIOTECNOLOGICIBIOTECNOLOGICI
2° generaz. 2° generaz. BiotecnologiciBiotecnologici
Targeted biologic therapies Targeted biologic therapies (BRMs, Biological Response Modifiers)(BRMs, Biological Response Modifiers)
Farmaci chimici: prodotti medicinali di natura inerentemente chimica e costruiti usando fonti chimiche e metodi standard di chimica farmaceutica
Dimensioni medio-piccole (50-1000 Da)
Farmaci chimici Farmaci chimici versusversus Farmaci biotecnologiciFarmaci biotecnologici
Massa molare 454 Da0 aminoacidi
http://www.ema.europa.eu
Massa molare 145.000 Da~ 1300 aminoacidi
Rituximab
Farmaci biotecnologici (definizione dell’EMA): medicinali costituiti da proteine ottenute da substrati cellulari mediante tecniche di ingegneria genetica (tecnologia del DNA ricombinante, espressione genica controllata, metodi anticorpali)
Dimensioni molto grandi (5-260 kDa) Strutturalmente simili a proteine autologhe Selettivamente mirati a specifici componenti molecolari considerati centrali nella patogenesi e nella progressione della malattia
Proteine terapeutiche umane ricombinanti
Proteine di fusione
Anticorpi monoclonali
Le proteine di fusione Le proteine di fusione
Rappresentano la combinazione di due diverse componenti: il dominio extracellulare di un recettore di superficie e la regione Fc (parte
della regione costante) di una IgG1 umana creazione della forma solubile del recettore
EtanerceptEnbrel
Extracellular domains of human p75 TNF- soluble receptor (TNFR2/p75), responsible for binding the tumor necrosis factor (TNF-)
Fc region (CH2 and CH3) of human IgG1
Il recettore fornisce la specificità d’interazione con il suo bersaglio molecolare, mentre la struttura dell’Ig umana impartisce stabilità contro la degradazione proteolitica (interazione, anche se non molto efficiente, con il recettore neonatale di salvataggio delle IgG FcRn) emivita plasmatica
Tecniche avanzate di ingegneria genetica (tecnologia degli ibridomi, tecniche di innesto, topi transgenici, phage display technique) hanno permesso la generazione di vari tipi di MAb
La nomenclatura dei MAb riflette il tipo di MAb
Gli anticorpi monoclonali (MAb)Gli anticorpi monoclonali (MAb)e la loro nomenclaturae la loro nomenclatura
landesbioscience.com
25% murine protein
MAb chimerici = ximab (es. infliximab, rituximab)
5-10% murine protein
MAb umanizzati = zumab (es. certolizumab, natalizumab)
no murine protein MAb umani = mumab (es. adalimumab,
ustekinumab)
100% murine protein
MAb murini = omab/onab(es. muromonab)
Struttura e funzioni di un MAb IgGStruttura e funzioni di un MAb IgG
Hansel TT et al. (2010) Nat Revi Drug Disc 9:325-38
Carbohydrate effector functions
C1Q binding site CDC; lysis of target cell
FcR binding site
FcRn binding site transport across membranes; salvage pathway
Fab region Unique for each Ab Determines ligand
specificity
Fc region Identical for each Ab isotype Biological activity Pharmacokinetic properties
Light chain
Heavy chain
FcR receptor on effector cells
ADCC; lysis or phagocytosis of target cell
(cellule natural killer, monociti, macrofagi, polimorfonucleati)
CDRs, complementarity-determining regionsFcRs, Fc receptors for IgG FcRns, neonatal Fc receptors for IgG CDC, Complement-dependent cytotoxicityADCC, Antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity
Massima capacità di attivare efficacemente le funzioni effettrici immunitarie (CDC, citotossicità complemento-dipendente; ADCC, citotossicità Ab-dipendente cellulo-mediata)
Nello sviluppo di MAb terapeuticiNello sviluppo di MAb terapeutici sono favorite le IgG (IgG1) sono favorite le IgG (IgG1)
Lunga emivita biologica (circa 21 giorni): IgG salvage pathway
Lobo et al. (2004) J. Pharm. Sci. 93:2645-67
IgG salvage pathway
1. Ingresso delle IgG nelle cellule endoteliali per pinocitosi e loro legame al recettore di salvataggio Fc neonatale per IgG (FcRn) al pH acido degli endosomi
2. Trasporto alla membrana cellulare delle IgG legate a FcRn e loro rilascio al pH neutro del fluido interstiziale
3. Le IgG non legate a FcRn sono catabolizzate da proteasi nei lisosomi
pH 6.0
pH 7.4
Endothelial cell
Il salvage pathway è saturabile ed è tanto più efficiente quanto maggiore è la frazione umana del MAb
Emivita: MAb murini (pochi giorni) < MAb chimerici < MAb umanizzati ≤ MAb umani (alcune settimane)
DERMATOLOGIA Psoriasi a placche
GASTROENTEROLOGIAMorbo di CrohnColite ulcerosa
Principali IMID Principali IMID per le quali sono approvate le terapie biologicheper le quali sono approvate le terapie biologiche
ARTRITIArtrite reumatoideArtrite psoriasicaArtrite idiopatica cronica giovanileSpondilite anchilosante
REUMATOLOGIA
ALTROSclerosi multiplaSindromi periodiche associate a criopirina (CAPS)
INN Specialità medicinale
Antigene/Bersaglio
Usi clinici approvati
EtanerceptProteina di fusione umana tra 2 domini extracellulari del recettore solubile p75 del TNF- e FcIgG1
Enbrel, Wyeth Lederle
TNF-(forma
solubile)TNF-
Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante severa attiva in adulti Psoriasi a placche moderata-severa in adulti Artrite idiopatica cronica giovanile attiva in bambini/adolescenti (4-17 anni di età)
Adalimumab IgG1 umana (Phage display technology)
Humira, Abbott
TNF-(forma
solubile e forma di
membrana)
Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante grave attiva Malattia di Crohn attiva grave
Infliximab IgG1chimerica
Remicade, Schering Plough
TNF-(forma
solubile e forma di
membrana)
Per infusione endovenosa AR attiva moderata-grave in adulti Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante grave attiva in adulti Psoriasi a placche moderata-severa in adulti Malattia di Crohn grave attiva, anche fistolizzante attiva, in pazienti adulti e pediatrici (6-17 anni di età) Colite ulcerosa attiva moderata-severa
Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF- disponibili in Italia disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1)per il trattamento delle IMID (1)
INN, International Non-proprietary Name; TNF, fattore di necrosi tumorale; AR, artrite reumatoide.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&murl=&mid=
INN Specialità medicinale
Antigene/Bersaglio
Usi clinici approvati
GolimumabIgG1 umana
Simponi®, Centocor B.V. AIC 30/8/2010
TNF-(forma
solubile e forma di
membrana)
Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante grave attiva in adulti
Certolizumab pegolFrammento Fab di IgG umanizzata, coniugato con glicole polietilenico (PEG)
1Cimzia®, UCB Pharma AIC 15/10/2010
TNF-(forma
solubile e forma di
membrana)
Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti
Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF- disponibili in Italia disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (2)per il trattamento delle IMID (2)
1Già approvato da FDA anche per malattia di Crohn; in studio clinico per la psoriasi.INN, International Non-proprietary Name; AIC, Autorizzazione all’Immissione in Commercio; TNF, fattore di necrosi tumorale; AR, artrite reumatoide.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&murl=&mid=
INN Specialità medicinale
Antigene/Bersaglio
Usi clinici approvati
AnakinraForma ricombinante umana di antagonista endogeno della IL-1
Kineret,Biovitrum AB
Recettore della IL-1 Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti
AbataceptProteina di fusione umana tra dominio extracellulare di CTLA-4 e FcIgG1
OrenciaTM, Bristol-MyersSquibb
1CTLA-4 sui linfociti T recentemente attivati
Per infusione endovenosa AR attiva moderata-grave in adulti Artrite idiopatica cronica giovanile2
Rituximab IgG1 chimerica
MabThera®, Roche 3CD20 sulle cellule B Per infusione endovenosa AR attiva grave in adulti
Tocilizumab IgG1 umanizzata
RoActemra®, RocheAIC 19/3/2010
Recettore della IL-6 Per infusione endovenosa AR attiva moderata-grave in adulti
1CTLA-4, Cytotoxic T-Lymphocyte associated Antigen-4: proteina trans-membrana espressa solo sulla superficie dei linfociti T CD4+ e CD8+ recentemente attivati. Abatacept inibisce selettivamente la co-stimolazione dei linfociti T, bloccando l’interazione (mediata dal cammino CD28-CD80/86) tra le cellule che presentano l’Ag e le cellule T.2Parere positivo di EMA del 20/05/2010; sembra essere efficace anche nella psoriasi.3CD20 è espressa solo da pre-cellule B e cellule B, ma non da cellule stem e plasmacellule.INN, International Non-proprietary Name; AIC, Autorizzazione all’Immissione in Commercio; AR, artrite reumatoide
Altri Altri Biological Response ModifiersBiological Response Modifiersdisponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1)disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1)
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&murl=&mid=
INN Specialità medicinale
Antigene/Bersaglio
Usi clinici approvati
UstekinumabIgG1 umana
Stelara®, Janssen-CilagAIC 3/2/2010
Subunità p40 comune a IL-12 e IL-23
Per iniezione sottocutanea Psoriasi a placche moderata-severa in adulti
CanakinumabIgG1 umana
Ilaris®, Novartis(farmaco orfano)
IL-1 Per iniezione sottocutanea Sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS1) in adulti, adolescenti e bambini (dai 4 anni di età)
Rilonacept2
Proteina di fusione umana tra i domini extracellulari del recettore della IL-1 e FcIgG1
Arcalyst®, Regeneron(farmaco orfano) 23/10/2009
IL-1 IL-1
Per iniezione sottocutanea Sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS1)
1CAPS, criopirinopatie gruppo di malattie autoinfiammatorie, rare ma potenzialmente fatali, associate a una mutazione genetica della proteina criopirina rilasciata dalle cellule del sistema immunitario e coinvolta nei meccanismi dell’infiammazione e della distruzione dei tessuti infiammati. Le CAPS sono caratterizzate da una produzione eccessiva di IL‑1β.2Autorizzato da EMA il 23/10/2009, ma non ancora in commercio in Italia.INN, International Non-proprietary Name.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&murl=&mid=
Altri Altri Biological Response ModifiersBiological Response Modifiersdisponibili in Italia per il trattamento delle IMID (2)disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (2)
INN Specialità medicinale
Antigene/Bersaglio
Usi clinici approvati
Interferoni beta Interferone beta-1a
Interferone beta-1b
Avonex, Biogen IdecRebif, Serono
Betaferon, Bayer
Extavia, Novartis Europharm
Per iniezione intramuscolare o sottocutanea Sclerosi multipla recidivante
Per iniezione sottocutanea In pazienti ad alto rischio per lo sviluppo di sclerosi multipla clinicamente definita; sclerosi multipla recidivante-remittente; sclerosi multipla secondaria progressiva con malattia in fase attiva
Natalizumab1
IgG4 umanizzataTysabri®, Biogen Dompè
Integrina 4β1 (VLA-4)
Per infusione endovenosa Sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività (in monoterapia) in pazienti: con elevata attività della malattia nonostante terapia con interferone-beta; con sclerosi multipla recidivante remittente grave ad evoluzione rapida
1Il primo MAb IgG4 contro la subunità 4β del complesso di adesione integrina VLA-4 (Very Late Antigen- 4) espresso su linfociti attivati, monociti ed altri leucociti. Impedisce l'adesione e la migrazione linfocitaria dal letto vascolare alla sede di infiammazione.INN, International Non-proprietary Name.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&murl=&mid=
Altri Altri Biological Response ModifiersBiological Response Modifiersdisponibili in Italia per il trattamento delle IMID (3)disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (3)
La terapia precoce sembra essere fondamentale per ottimizzare i risultati a lungo termine
Le terapie di combinazione sono in genere ben tollerate e sono più efficaci della monoterapia
Rispetto ai DMARD tradizionali, i BRM sono altamente efficaci Più specifici, in quanto selettivamente mirati ai meccanismi molecolari alla base della malattia
Insorgenza dell’azione molto più rapida (giorni-settimane) Miglioramento dei sintomi e dei segni di malattia (rallentamento/arresto della progressione del danno strutturale, preservando la capacità funzionale e migliorando la qualità della vita) di pazienti affetti da varie IMID Notevole efficacia nel ridurre in modo significativo l’attività di malattia
Efficacia terapeuticaEfficacia terapeutica delle terapie biologiche delle terapie biologiche
I BRM (Biological Response Modifiers) sono impiegati In combinazione con altre terapie convenzionali (DMARD tradizionali, in particolare metotrexato): in pazienti con risposta inadeguata a tali terapie In monoterapia: in pazienti per i quali le terapie convenzionali sono controindicate o che hanno mostrato intolleranza verso di esse
Lloyd S et al. (2010) doi:10.1093/rheumatology/keq169
La sicurezza deiLa sicurezza dei Biological Response ModifiersBiological Response Modifiers
A causa della loro struttura/origine, sono intrinsecamente immunogenici Come dimostrato dal loro ampio uso clinico, quasi tutti inducono la
formazione di Ab (autoAb e Ab anti-farmaco) nei pazienti
Giezen TJ et al. (2010) Drug Saf. 33:865-78; Brennan FR et al. (2010) mAbs 2(3):233-55
Nuovi strumenti terapeutici Maggiore efficacia Maggiore selettività
(diretti ad un distinto bersaglio molecolare)
Minore tossicità (processati come le proteine endogene)
Nuove tossicità Primariamente dovute a
esagerata farmacologia (correlate a inibizione o
stimolazione di attività di molecole bersaglio su cellule/tessuti bersaglio)
Altre non correlabili con il meccanismo d’azione
Interferiscono con la normale risposta immunitaria ai patogeni e con il normale controllo della crescita tumorale Squilibrio del sistema delle citochine, immunosoppressione Azioni cui è legata l’efficacia terapeutica, ma che sostengono anche il
potenziale di aumentare la frequenza di sviluppo di infezioni e neoplasie linfoproliferative (linfomi Hodgkin e non Hodgkin)
Reazioni da somministrazione Effetti avversi non immunologici Effetti avversi da squilibrio del sistema immunitario o delle
citochine Effetti avversi da immunoattivazione: fenomeni/malattie autoimmuni; reazioni di ipersensibilità Effetti avversi da immunosoppressione: infezioni, riattivazione di tubercolosi latente; malattie linfoproliferative (linfomi)
Principali effetti avversi deiPrincipali effetti avversi dei Biological Response ModifiersBiological Response Modifiers
El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10
Infezioni e neoplasie possono svilupparsi molto tempo dopo l’inizio o dopo la sospensione del trattamento Rischi maggiori: trattamenti concomitanti con agenti immuno-
soppressori (glucocorticoidi, metotrexato, azatioprina); la malattia di per se (es. AR)
Molte reazioni immunitarie richiedono anni per svilupparsi Molti eventi avversi mediati dal sistema immunitario sono rari (ad es. 1/10000 pazienti/anno) e potrebbero manifestarsi solo dopo un
impiego esteso Insorgenza e incidenza difficili da predire
Reazioni da somministrazione: comuni con tutti Reazioni infiammatorie al sito di iniezione: di solito non gravi (dolore,
gonfiore, eritema) Reazioni da infusione: acute e ritardate, anche gravi (febbre, dolore al
torace, ipo-/iper-tensione, dispnea) Da residua immunogenicità (via formazione di immunocomplessi) e
da rilascio di citochine infiammatorie Più frequenti nelle prime fasi della terapia; possono essere ridotte
diminuendo la velocità d’infusione
Reazioni da somministrazioneReazioni da somministrazione Effetti avversi non immunologici Effetti avversi non immunologici
Effetti avversi non immunologici
Aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia da parte degli agenti anti-TNF- (infliximab, etanercept, adalimumab) Etanercept ha una precauzione ed infliximab ha una
controindicazione circa l’uso in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia
Effetti avversi da immunoattivazioneEffetti avversi da immunoattivazione
In generale, l’immunogenicità dei farmaci biotecnologici non costituisce la principale limitazione al loro uso clinico Specifici Ab (autoAb; Ab anti-farmaco) sono frequentemente rilevati nei sieri di pazienti trattati, ma palesi manifestazioni cliniche si verificano
raramente e, solitamente, scompaiono alla sospensione del farmaco
Tuttavia, tali Ab possono modificare la farmacocinetica (clearance, CL) e la farmacodinamica (efficacia/sicurezza clinica) del farmaco, causando serie complicanze
Sindromi LES-simili farmaco-indotte; vasculiti; malattia da siero Malattie demielinizzanti (sclerosi multipla, neurite ottica) (riattivazione o new
onset): più frequenti e gravi con gli agenti anti-TNF- (infliximab, etanercept, adalimumab)
Epatiti autoimmuni; mielotossicità Uveiti e psoriasi (esacerbazione o new onset), in soggetti suscettibili: con gli
agenti anti-TNF- (etanercept, adalimumab)Effetti “paradossali”, di classe farmacologica, in pazienti con AR o spondiloartriti; possono essere correlati all’alterazione della risposta immunitaria causata dall’inibizione del TNF- in soggetti suscettibili
Descotes J and Gouraud A (2008) Expert Opin Drug Metab Toxicol. 4:1537-49Schellekens H. (2008) Biotechnol Annu Rev. 14:191-202
Effetti avversi da immunoattivazioneEffetti avversi da immunoattivazione Produzione di auto-AbProduzione di auto-Ab
Prevalenza di auto-Ab in pazienti con AR trattati con agenti anti-TNF-
Infliximab: 68% dei pazienti trattati Etanercept: 11% dei pazienti trattatiAdalimumab (soprattutto in monoterapia): 8-12% dei pazienti trattati
Modificazione di farmacocinetica e farmacodinamica o CL/emivita del farmaco (meccanismi di CL immuno-mediata)
Modificazione di dose e potenza Perdita di efficacia del farmaco (l’effetto più frequente: es. agenti anti-
TNF-), da: neutralizzazione dell’attività biologica del farmaco (blocco del sito attivo); clearance del farmaco Risposta farmacologica esagerata dovuta a clearance
Schellekens H. (2008) Biotechnol Annu Rev. 14:191-202.
Effetti avversi da immunoattivazioneEffetti avversi da immunoattivazione Produzione di Ab anti-farmacoProduzione di Ab anti-farmaco((più comune: più comune: il problema maggiore)il problema maggiore)
La prevalenza di Ab anti-farmaco è altamente variabile (in parte, dipende dai metodi di rilevazione utilizzati)
Reazioni allergiche locali (comuni, al sito d’iniezione, ma anche orticaria e anafilassi) e sistemiche (shock anafilattico raro); malattia da siero (molto rara); malattia da deposizione di immuno-complessi (rara)
Riattivazione1 (di solito nei primi mesi della terapia) di tubercolosi e listeriosi: rischio maggiore con infliximab > adalimumab > etanercept
1Il TNF- è essenziale per il controllo di infezioni intracellulari attraverso la stimolazione della funzione dei macrofagi. Nei soggetti con infezione tubercolare latente, gli agenti anti-TNF determinano la lisi (dissolvimento) del granuloma che tiene murato il Mycobacterium tuberculosis, con conseguente ripresa dell’infezione.
Effetti avversi da immunosoppressioneEffetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di infezioni (1) Aumentato rischio di infezioni (1)
Soprattutto con gli agenti anti-TNF- (in pazienti con AR)
L’incrementato rischio di riattivazione di TBC latente e la maggiore suscettibilità a contrarre una infezione tubercolare ex-novo sono considerati essere una caratteristica di classe degli agenti anti-TNF-
Allison M (2010) Nature Biotechnol 28:105-6
Infezioni non gravi (frequenti) causate da comuni batteri o funghi, trattabili e risolvibili con antibiotici/antimicotici: alle alte vie respiratorie; bronchiti; cistiti; infezioni di cute e tessuti molli Infezioni gravi (che mettono a rischio la vita o che richiedono antibiotici per
via e.v. o ospedalizzazione): polmonite; sepsi; infezioni opportunistiche invasive, soprattutto quelle causate da organismi intracellulari (TBC,
istoplasmosi, aspergillosi, ecc.)
Effetti avversi da immunosoppressioneEffetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di infezioni (2) Aumentato rischio di infezioni (2)
Rischio di infezione opportunistica virale del cervello (leucoencefalopatia progressiva multifocale, PML, causata dal polioma virus JC) in pazienti con sclerosi multipla trattati con natalizumab (Tysabri®) in monoterapia o in combinazione con IFN
Case reports di PML anche con rituximab (MabThera®) in pazienti con linfoma, lupus o AR e con infliximab (Remicade) in pazienti con AR
Allison M (2010) Nature Biotechnol 28:105-6
Al momento, non vi sono chiare evidenze che l’uso degli agenti anti-TNF- si associ ad una maggiore incidenza di tumori solidi, ad eccezione dei tumori polmonari legati al fumo
Con gli agenti anti TNF- Alcune evidenze (studi clinici controllati, studi di registro internazionali)
hanno rilevato un’aumentata incidenza di linfomi (soprattutto non-Hodgkin) in pazienti con AR o SA in terapia con agenti anti-TNF- Tuttavia, tale associazione non è stata ancora del tutto definita con ragionevole certezza e resta controversa
Strangfeld A et al. (2009) JAMA 301:737-44 Askling J et al. (2009) Ann Rheum Dis 68:648-53 Salliot C et al. (2009) Ann Rheum Dis 68:25-32
Effetti avversi da immunosoppressioneEffetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di neoplasie Aumentato rischio di neoplasie
Per altri BRM (rituximab, anakinra, abatacept): nessuna associazione significativa con aumentata incidenza di neoplasie in pazienti con AR, ma i dati sono ancora scarsi e non conclusivi
Feldmann M (2002) Nature Review 2: 364-371Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4):428-39
Il TNF- è una citochina pleiotropica con funzioni pro-infiammatorie e immunoregolatrici (immunità innata e immunità acquisita) Sorveglianza immunitaria contro batteri intracellulari, alcune
infezioni virali e cancro Viene prodotta da numerose cellule: monociti/macrofagi attivati in
risposta a vari stimoli (in particolare microrganismi); cellule B e cellule natural killer attivate
IlIl TNF- TNF- nelle IMID nelle IMID
Il TNF- gioca un ruolo centrale in numerose IMID Il blocco del TNF- si è dimostrato un intervento terapeutico altamente
efficace nel trattamento di molte IMID (artrite reumatoide, spondilite anchilosante, malattia infiammatoria dell’intestino, psoriasi, artrite psoriasica)
Gli agenti anti-Gli agenti anti-TNF-TNF-
Etanercept - Enbrel (Wyeth Lederle)
Certolizumab pegol - Cimzia® (UCB Pharma)
Single Fab fragment
Infliximab - Remicade (Schering-Plough)
Adalimumab - Humira® (Abbott)Golimumab - Simponi® (Schering-
Plough)
Sebbene tutti abbiano il TNF- come bersaglio, la struttura chimica, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche (efficacia/sicurezza clinica) di questi farmaci sono diverse
Farmacocinetica e penetrazione nei tessuti infiammati
Interazioni farmaco-TNF-, specificità e valenza
Struttura ed effetti della regione Fc Immunogenicità (induzione di Ab
neutralizzanti anti-farmaco) Specificità di malattia (efficacia
clinica); tossicità
L’esatta rilevanza biologica e clinica di queste differenze non è del tutto chiara, ma una sua migliore comprensione potrebbe permettere l’ottimizzazione della scelta del farmaco all’interno della classe degli agenti anti-TNF- per un dato paziente
Toussirot E et al. (2007) Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 1: 39-47Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15; Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4):428-39
Ab neutralizzanti anti-farmaco in pazienti con AR
14-68% 1-87% 0-18%8% 16%
Ligandi
Inibitori
sTNF-mTNF-
Certolizumab pegol (Cimzia)
sTNF-mTNF-
Infliximab (Remicade)
sTNF-mTNF-
Adalimumab (Humira)
sTNF-(mTNF-)
TNF-
Etanercept (Enbrel)
sTNF-mTNF-
Golimumab (Simponi)
Struttura e massa molecolare (kDa)
Frammento Fab PEGhilato di mAb umanizzato
95
mAb chimerico150
mAb umano (phage display)
150
mAb umano (in topo transgenico)
150
Proteina di fusione 2 p75-Fc
150
Emivita plasmatica
14 giorni 8-10 giorni 10-20 giorni 14-20 giorni 4-6 giorni
Somministrazione Dose da carico 400 mg
poi 200 mg s.c. ogni 2 settimane
3–5 mg/kg per infusione e.v.
settimane 0, 2, 6; poi ogni 8 sett.
40 mg s.c.ogni 2 settimane
50 mg s.c. 1 volta al mese
25 mg s.c. 2 volte/settimana o 50 mg 1 volta/settimana
Potenza neutralizzante per sTNF-
+++ +++ +++ +++ +++
Legame a mTNF- +++ +++ +++ +++ +/-
CDCADCC
--
++++++
++++++
? (presunto +++)? (presunto +++)
++/-++/-
Proprietà degli agenti anti-TNF-Proprietà degli agenti anti-TNF-
Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF-Alcune differenze nella farmacocineticaAlcune differenze nella farmacocinetica
Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91
Fattori dipendenti dal trattamento che Fattori dipendenti dal trattamento che influenzano il grado di immunogenicitàinfluenzano il grado di immunogenicità
immunogenicità con: dose, frequenza, durata
Somministrazione per ev < im < sc (da formazione di aggregati/precipitati proteici al sito d’iniezione)
Sauerborn M et al. (2009) Trends Pharmacol Sci 31:53-59
Infliximab è l’unico agente somministrato per infusione e.v. Somministrazione meno conveniente; possibile rischio di infezioni
Frequenza di somministrazione Etanercept (emivita 4-6 giorni): 1-2 volte a settimana Golimumab (emivita 14-20 giorni): 1 volta al mese
Penetrazione nei tessuti infiammati Certolizumab pegol > infliximab e adalimumab (significato clinico non stabilito)
Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF-Alcune differenze nell’interazione con TNF-Alcune differenze nell’interazione con TNF-
Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15; Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91
Etanercept lega il TNF- solubile e la linfotossina- Tutti gli altri agenti legano sia il TNF- solubile sia quello legato alla
membrana, ma non legano la linfotossina-
Etanercept Certolizumab
InfliximabAdalimumabGolimumab
Complessi polimerici con sTNF-(600-5000 kDa)
Legame bivalente del TNF- e formazione di immunocomplessi
con mAbs anti-TNF-
Legame del TNF- e formazione di complessi monomerici
s- or m-TNF-
Etanercept e certolizumab pegol legano solo una molecola di TNF- (monovalenti) formazione di complessi monomerici
Tutti gli altri agenti sono bivalenti formazione di complessi polimerici clearance (fagocitosi); immunogenicità; effetti Fc-mediati
Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15
Tutti, eccetto certolizumab pegol, contengono la regione FcIgG1 Interazione del farmaco con i recettori Fc sulle cellule effettrici e con
il recettore FcRn sulle cellule endoteliali (salvage pathway) Citotossicità complemento-dipendente (CDC) Citotossicità Ab-dipendente cellulo-mediata (ADCC)
Etanercept: CDC e ADCC (in vitro) < altri agenti; affinità per FcRn < altri agenti (?) emivita più breve (4-6 giorni)
Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF-Alcune differenze in struttura ed effetti Fc-mediatiAlcune differenze in struttura ed effetti Fc-mediati
Certolizumab pegol, essendo un frammento Fab, manca della regione Fc e, quindi, non attiva CDC e ADCC
Conseguenze della peghilazione: Stabilità e solubilità Emivita plasmatica; clearance ( ingombro sterico; proteolisi) Attività biologica (mascheramento di determinanti antigenici) Immunogenicità (mascheramento di determinanti antigenici) sviluppo di Ab neutralizzanti anti-farmaco frequenza di somministrazione
40-kDa PEG moiety
Fab fragment of a humanized IgG1
Inoltre, certolizumab è legato covalentemente ad una molecola di glicole polietilenico (PEG; polimero idrosolubile, inerte)
Agenti anti-TNF-Agenti anti-TNF-Alcune differenze in efficacia e sicurezzaAlcune differenze in efficacia e sicurezza
Tutti dimostrano efficacia equivalente nella AR Il 30% dei pazienti non risponde, ma i pazienti che non rispondono ad un agente possono rispondere ad un altro
Alessandri C et al. (2007) Ann N Y Acad Sci 1110: 319-29 Harding FA et al. (2010) mAbs 2:256-65 Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91
Rischio di riattivazione della TBC: etanercept < altri agenti (capacità diverse di dissolvere i granulomi ?)
Infliximab e adalimumab hanno efficacia > etanercept in psoriasi, malattia di Crohn e uveite
Immunogenicità: prevalenza di Ab neutralizzanti anti-farmaco in pazienti con AR Infliximab: 14-40% clearance e efficacia necessità di dosaggio o frequenza di somministrazione rischio di reazioni avverse Adalimumab: in monoterapia, 5-17% clearance e efficacia Etanercept: < 2%; gli Ab anti-etanercept non sono neutralizzanti e non
influenzano la risposta clinica al farmaco (Ab diretti alla regione cerniera?)
Farmacogenomica e risposta clinicaFarmacogenomica e risposta clinicaalle terapie biologichealle terapie biologiche
Tuttavia, un numero significativo (20-30%) di pazienti sospendono la terapia a causa di Intolleranza (gravi effetti avversi) Perdita di risposta dopo mesi di terapia (inefficacia secondaria; sviluppo di Ab anti-farmaco?) Assenza di risposta (inefficacia primaria)
Moreland L et al. (2006) Nat Rev Drug Disc 5:185-86 ; Mease PJ (2011) Rheumatology 50:261–70; Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91
La risposta alle terapie biologiche non sembra essere un effetto casuale Fattori genetici e ambientali possono determinare la risposta del paziente
Importanza della farmacogenomica per determinare i biomarcatori genetici predittivi della risposta alle terapie biologiche (molto costose e con significativo potenziale di causare seria tossicità) terapie personalizzate
L’introduzione delle terapie biologiche costituisce un notevole avanzamento nel trattamento di molte IMID 60–70% dei pazienti trattati mostrano un miglioramento significativo 20–30% dei pazienti mostrano una positiva risposta clinica molto significativa per la remissione
Gene polimorfo Risposta clinica associata
Promotore del gene per il TNF-
Polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) alla posizione -308:sostituzione di guanina (G) per adenina (A) Genotipo GG: ottima risposta a etanercept e adalimumab, ma scarsa a infliximab Genotipo GA: ottima risposta a infliximab, ma scarsa a etanercept Genotipo AA (poco frequente): scarsa risposta agli agenti anti-TNF-1,2
Combinazione dei diplotipi 308 GG nel promotore del TNF- e di 1087 GG nel gene per IL-10: migliore risposta a etanercept3
Promotore del gene per il recettore p75 del TNF-
Polimorfismo 196: scarsa risposta agli agenti anti TNF-4
Recettore Toll-like e geni nella via di NF-kB
Polimorfismo 9095 A/G (TRL) e 17844 C/G (CHUK): risposta a etanercept, ma scarsa risposta a infliximab5
Geni nella via del p38-MAPK
Polimorfismo 15420 G/T, 5255 C/T e sugli introni C/G e C/T del RPS6KAS: buona risposta a adalimumab e infliximab, ma non a etanercept6
CD45 (tirosina fosfatasi delle
cellule ematopoietiche; non su GR e piastrine)
Associazione tra polimorfismo 97218 A/G e presenza di Ab anti-peptide ciclico citrullinato: buona risposta a etanercept, infliximab e adalimumab7
1Maxwell et al., 2008; 2Cuchecovich et al., 2006; 3Padyukov et al., 2003; 4Fabris et al., 2002; 5Potter et al., 2010; 6Coulthard et al., 2010; 7Cui et al., 2010.
Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91
Polimorfismi genetici predittivi di risposta Polimorfismi genetici predittivi di risposta agli agenti anti-TNF-agli agenti anti-TNF- nell’AR nell’AR
La prevalenza dei polimorfismi del TNF sembra variare ampiamente in base all’origine etnica dei pazienti
L’impatto delle terapie biologiche L’impatto delle terapie biologiche nel trattamento delle IMIDnel trattamento delle IMID
Tuttavia, un numero significativo di pazienti dimostrano scarsa risposta, non rispondono o sviluppano seri effetti avversi ai farmaci biotecnologici modificatori della risposta biologica (BRM) Necessità di definire i criteri di scelta e di regime terapeutico nelle
diverse fasi di malattia Necessità di studi di farmacogenetica/farmacogenomica per determinare esattamente chi trattare, quando trattarlo e con quale farmaco
Terapia personalizzata
Le terapie biologiche hanno rivoluzionato il trattamento di molte IMID grazie alla loro efficacia, rapidità d’insorgenza d’azione e tollerabilità
In alcuni casi, le terapie biologiche rappresentano l’unico approccio terapeutico disponibile, anche per pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali
Grazie
per l’attenzione!
Terapia farmacologica delle IMIDTerapia farmacologica delle IMID
La terapia farmacologica tradizionale si basa su varie combinazioni di farmaci sintomatici e di DMARD tradizionali Spesso, le terapie convenzionali con DMARD tradizionali hanno scarsa
efficacia, sono scarsamente tollerate (devono essere interrotte a causa di effetti tossici a carico di midollo osseo, fegato, polmoni) o sono incapaci di mantenere la remissione a lungo termine
Le finalità terapeutiche per le IMID sono identiche Ottenere un rapido controllo dell’infiammazione Prevenire il danno tissutale Migliorare la qualità della vita Se possibile, ottenere la remissione a lungo termine della malattia
Rispetto ai DMARD tradizionali, i BRM (Biological Response Modifiers) sono più specifici, in quanto selettivamente mirati ai meccanismi molecolari alla base della malattia ed in grado di ridurre la progressione di malattia
Targeted biologic therapies
INFLIXIMABINFLIXIMAB ETANERCEPTETANERCEPT ADALIMUMABADALIMUMAB RITUXIMABRITUXIMAB
Artrite cronica giovanile Artrite cronica giovanile Artrite cronica giovanile
Malattia di Still dell’adulto Malattia di Still dell’adulto Malattia di Still dell’adulto Malattia di Still dell’adulto
Psoriasi
Artrite psoriasica
Colite ulcerativa
Sindrome SAPHO Sindrome SAPHO Sindrome SAPHO
Sindrome di Sjogren Sindrome di Sjogren Sindrome di Sjogren
Polimiosite/dermatomiosite Polimiosite/dermatomiosite Polimiosite/dermatomiosite
Vasculite di Wegener Vasculite di Wegener Vasculite di Wegener
Malattia di Behçet Malattia di Behçet Malattia di Behçet Malattia di Behçet (ocul)
PMR/Arterite a cellule giganti Arterite a cellule giganti PMR/AGC
Arterite Takayasu Arterite Takayasu Arterite Takayasu
Poliarterite nodosa Poliarterite nodosa Poliarterite nodosa
Vasculite crioglobulinemica Vasculite crioglobulinemica Vasculite crioglobulinemica
Malattia di Kawasaki
Policondrite ricorrente Policondrite ricorrente
Amiloidosi Amiloidosi Amiloidosi
Sarcoidosi Sarcoidosi Sarcoidosi
Altre IMID nelle quali alcune terapie biologiche Altre IMID nelle quali alcune terapie biologiche si sono dimostrate utili (si sono dimostrate utili (case reportscase reports))
Kuek A et al. (2007) Postgrad Med J 83:251-60
Comuni con tutti Reazioni infiammatorie al sito di iniezione: di solito non gravi (dolore,
gonfiore, eritema) Reazioni da infusione: acute e ritardate, anche gravi (febbre, dolore al
torace, ipo-/iper-tensione, dispnea); da residua immunogenicità (via formazione di immunocomplessi) e da rilascio di citochine infiammatorie
Reazioni da somministrazioneReazioni da somministrazione
1
1Più frequenti nelle prime fasi della terapia; possono essere ridotte diminuendo la velocità d’infusione
Altri farmaci biotecnologici in sperimentazione clinica Altri farmaci biotecnologici in sperimentazione clinica per il trattamento delle IMIDper il trattamento delle IMID
Reichert JM (2011) mAbs 3:76-99
Biologicals With a Direct Healthcare Professional Biologicals With a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) in the European UnionCommunication (DHPC) in the European Union
(August 4, 2009) FDA alert for healthcare professionals Safety Review (1998-2008) of Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers
(marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and Simponi) Increased risk of lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin) and other cancers (melanoma
and solid organ cancers) associated with the use of these drugs in children and adolescents.
Identified the occurrence of leukemia (acute and chronic myeloid leukemia; chronic lymphocytic leukemia) and new-onset psoriasis in pediatric and adult patients treated with TNF blockers.
http://www.fda.gov
Giezen TJ et al. (2008) JAMA 300: 1887-96
Biomarcatore Risposta clinica associataAuto-AbsFattore reumatoide e anti-peptide ciclico citrullinato
Se assenti, migliore risposta agli agenti anti-TNF-, indipendentemente dall’attività di malattia8
Espressione genicaLivelli di mRNA Buona risposta a etanercept per i successivi 3 mesi di terapia associata
a ridotta espressione di geni pro-infiammatori (per IL-1b, IL-8 e TNFAIP3) nelle cellule mononucleate del sangue periferico 72 h dopo la prima dose9
IstopatologiciInfiltrato sinoviale Presenza di aggregati linfocitici organizzati (piuttosto che di infiltrato
diffuso) associata a migliore risposta a infliximab (valutata dopo 4 mesi)10
Proteine sistemicheProteina C-reattiva
Proteina oligomerica della matrice cartilaginea (COMP)
Minore risposta a infliximab (valutata dopo 4 mesi) se dopo 2 settimane di trattamento la proteina C-reattiva rimane elevata11
Bassi livelli basali di COMP (< 10 U.I.) associati a migliore risposta a adalimumab12
Ab anti-TNF-Neutralizzanti Lo sviluppo di Ab neutralizzanti si associa a mancata risposta a
adalimumab13
8Potter et al., 2009; 9Koczan et al., 2008; 10Klaasen et al., 2009; 11Buch et al., 2005; 12Morozzi et al., 2007; 13Bartelds et al., 2007
Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91
Alcuni biomarcatori non genetici di rispostaAlcuni biomarcatori non genetici di rispostaagli agenti anti-TNF-agli agenti anti-TNF- nell’AR nell’AR
La specifica ragione del fallimento della prima terapia ha implicazioni per il successo del successivo agente anti-TNF-
Pazienti con AR con una risposta immunogenica contro un primo agente anti-TNF- (infliximab o adalimumab) hanno una migliore risposta clinica ad un successivo agente anti-TNF- (etanercept) rispetto a pazienti con AR senza Abs anti-farmaco
La determinazione dell’immunogenicità può essere di aiuto nel decidere in quali pazienti il switching potrebbe essere di beneficio e potrebbe far parte di un regime di trattamento personalizzato
Uso sequenziale degli agenti anti-TNF-Uso sequenziale degli agenti anti-TNF-
Pazienti con artrite reumatoide (AR) che non hanno risposto ad un agente anti-TNF- (per intolleranza, inefficacia o perdita di efficacia) spesso rispondono ad un altro agente anti-TNF- La probabilità di risposta e l’entità media della risposta sono minori
rispetto al primo trattamento Lloyd S et al. (2010) doi: 10.1093/rheumatology/keq169
Jamnitski A et al. “The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab determines the outcome of switching to etanercept”.
Ann Rheum Dis 70(2):284-8, 2011
Rahman P et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:11–26El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10
Eziopatogenesi delle IMIDEziopatogenesi delle IMID
Fattori eziopatogenetici: geni di suscettibilità + fattori ambientali (fumo; dieta; farmaci; condizione sociale e geografica; stress; infezioni; flora batterica intestinale)
Possono essere sistemiche o organo-specifiche Tendono a diventare croniche e ad auto-mantenentesi Possono causare danno d’organo, qualità di vita, morbidità e/o
mortalità (morte prematura) Prevalenza in occidente: 5-7% della popolazione
Feldmann M (2002) Nat Rev 2: 364-71Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4):428-39
Ruoli patologici del TNF- Eccessiva produzione di TNF- a livello sia locale
che sistemico nelle IMID Contributo diretto al danno tissutale
Ruoli fisiologici del TNF- Apoptosi Attivazione cellulare (cellule T, cellule B, macrofagi) Induzione della sintesi di altre citochine pro-
infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF) permeabilità endoteliale ed espressione di molecole di
adesione produzione di enzimi che degradano i tessuti (da
sinoviociti e condrociti) Reclutamento di cellule infiammatorie (neutrofili,
eosinofili)
Ruoli fisiologici e patologici del Ruoli fisiologici e patologici del TNF-TNF-
TACE
Membrane-bound TNF-
Soluble TNF-
Macrophage or activated T-cell
Extracellular
Intracellular
Feldmann M (2002) Nat Rev 2:364-71
Il TNF- è espresso in due forme biologicamente attive:
Gli effetti del TNF- sono mediati da due distinti recettori, pressoché ubiquitari, che attivano distinti cammini di trasduzione del segnale effetti biologici distinti
/ p75 / p55
Target cellTNF- TNFR1/p55 (55 kDa): lega principalmente il
TNF- solubile Apoptosi
Forme e recettori del TNF-Forme e recettori del TNF-
Legato alla membrana (26 kDa)
Solubile (17 kDa), circolante nel plasma, prodotto per proteolisi (TACE, TNF-
Converting Enzyme) della forma legata alla membrana
TNFR2/p75 (75 kDa): lega principalmente il TNF- associato alla membrana Attivazione del cammino NF-kB Produzione di citochine e di inibitori dell’apoptosi
Entrambi legano il TNF- e la linfotossina (o TNF-)