XXV Corso Nazionale ANTE Dialisi e Tecnologia
Trattamento di AKI in corso di sepsi con filtri
adsorbenti e anticoagulazione con citrato
Marco POZZATO Struttura Complessa a Direzione Universitaria
di Nefrologia e Dialisi & CMID (Direttore: Prof. Dario Roccatello)
Ospedale S. Giovanni Bosco - Torino
Incidenza della sepsi
Hotchkiss RS, Karl IE, NEJM 2003, 348: 2,1546
SEPSI 19% SEPSI SEVERA 23% SHOCK SETTICO 51%
AKI: incidenza nella sepsi
Rangel-Frausto MS, et al, JAMA 1995; 273:117-23 Schrier N, et al, N Engl J Med 2004; 351: 159-69
Bagshaw SM, et al. Critical Care 2008, 12:R47 (doi:10.1186/cc6863)
Mortalità stratificata per sottogruppi
Stevenson EK, et al. Critical Care Med 2014, 42:3; 625-631
Mortalità per sepsi severa
Criteri RIFLE e AKIN
Cruz DN. Crit Care, 2009, 13: 211-220
Surviving Sepsis Campaign 2016
Rhodes A, et al, Intensive Care Med 2017, 43: 304-377
Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637
Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637
Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637
Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637
Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637
AKI-induced distant organ effects: The systemic complications
of a “renal” inflammatory syndrome?
Scheel PJ et al, Kidney Int, 2008; 74:849-851
Glomerular, tubular and vascular lesions
Lerolle N, et al, Intensive Care Med 2010; 36:471–478
Leucocytic infiltration, apoptotic leucocytes, vacuolization of proximal tubules
with loss of brush border
Partial thrombosis of afferent arteriole and glomerular capillaries
Activated Caspase-3: tubular cells +
Renal Biopsy - Septic AKI, non septic AKI, Trauma -
Lerolle N, et al, Intensive Care Med 2010; 36:471–478
Apoptosis - Role on patogenesis of AKI -
Modified to Bonegio R, et al, Curr Opin Nephrol Hypertens 2002; 11: 301–308
TNF, FasL
TNF-R, Fas
Gomez H, et al. Shock. 2014 January ; 41(1): 3–11.
Septic Acute Kidney Injury
Gomez H, et al. Shock. 2014 January ; 41(1): 3–11.
Septic Acute Kidney Injury
Gomez H, et al. Shock. 2014 January ; 41(1): 3–11.
Septic Acute Kidney Injury
Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4;2: 580-637
The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)
Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287
The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)
Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287
The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)
Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287
Il meccanismo dell’adsorbimento
1. Interfase
2. Intrafase
3. Formazione di film superficie
4. Molecole grandi si legano alla superficie
5. Piccoli soluti diffondono
6. Adsorbimento o eluizione
Terapie Extracorporee per la Sepsi
Esteban E. et al. Mediators of Inflammation, 2013
Terapie Adsorbitive
Toraymixin™
• La cartuccia è costituita da un involucro in policarbonato, contenente un tessuto in fibra composita a base di polistirene su cui è immobilizzata, con legame covalente, la polimixina B
• Usata in emoperfusione ha una durata di circa 2 ore
La Polimixina B si è dimostrata efficace nel bloccare gli effetti tossici dell’endotossina in virtù della sua affinità elettrochimica con il lipide A. Tuttavia essa provoca effetti collaterali tali da renderne proibitiva la somministrazione sistemica
Cytosorb™
• Copolimero di Stirene-divinilbenzene ricoperto
da PVP
• Può essere usata sia in emoperfusione che in
combinazione con CRRT
• Potenzialità nella rimozione di mediatori
dell’infiammazione
+
CPFA™
Adsorbimento simultaneo di diverse citochine coinvolte nell’ infiammazione sistemica
IL-6, IL-10, ICAM-1
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
pre post
IL6 (pg/ml)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
pre post
IL10 (pg/ml)
0100200300400500600700800900
1000
pre post
ICAM 1 (pg/ml)
p=0.25
p<0.03
p<0.002
Formica M. et al, ICM 2003; 29: 703-708
pre post0
500
1000
1500
20007500
1000012500
CPFA session
IL6
pg/m
lCharacterization of the coupled plasma filtration-adsorption resin cartridge adsorptive
capacity for cytokines and inflammatory mediators: adsorption profiles from septic patient plasma and in vitro endotoxin-stimulated whole blood
Livigni S, Silengo D, Maio M, Perlo V, Pozzato M, Selvaggi P, Sereni L and Wratten ML
pre post0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
IL6
pg/m
l
Concentrazione ematica di IL6 Concentrazione plasmatica di IL6 pre e post cartuccia
Critical Care 2007, 11(Suppl 2): P118
BMJ Open 2014;4:e003536. doi:10.1136/bmjopen-2013-003536
(339) BMJ Open 2014;4:e003536. doi:10.1136/bmjopen-2013-003536
Rhodes A, et al, Intensive Care Med 2017, 43: 304-377
C P F A
N.B. Parameter to highlight the toxicity of citrate = ratio total calcium / ionized >2.5 (Cubattoli et al. IJAO, 2007)
Pozzato M, et al. ASN 2011, Congress proceedings
A new citrate anticoagulation protocol in extracorporeal treatment for septic shock patients
with Coupled Plasma Filtration Adsorption (CPFA)
• 73 treatments accounting for 733 hrs • mean duration 8.4 ± 1.0 hrs • mean plasma volume of 12.20 ± 2.8 L • Qb 143 ± 12 ml/min • Qp 24.6 ± 3.8 ml/min, a treated plasma dose/kg body weight of 1 ± 0.37 L/Kg. • mean CaCl2 10% infusion of 4.5 ± 1.3 ml/h • citratemia, evaluated as total Ca++/iCa++ ratio, always < 2.5 (1.92 ± 0.14), also
in 4 patients with liver dysfunction (mean 2 ± 0.20) • average of the systemic ionized calcium was found to be always within the
physiological range (iCa++ 1.1 ± 0.1 mmol/L). • blood chemistry data
– mean bicarbonatemia of 25.3 ± 4.8 mmol/L – mean pH of 7.42 ± 0.05 – coagulation status: mean PT (57.5 ± 13.2) and mean PTT (50 ± 10.7 sec)
Pozzato M, et al. ERA-EDTA 2012, Congress proceedings
Inizio dello studio
1° STEP: fattibilità
3° STEP: mortalità
COMPACT-2 adaptive trial
2° STEP: Shock settico
oXiris™
• Membrana in AN69 (polisulfone e poliacrilovinile)
• Rivestimento con polietilenimmina + eparina
• Adsorbimento superficiale di citochine e endotossine
Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2): 421–427 Honorè P.M. et al. ASAIO Journal 2013. 59: 99 – 106
Struttura della membrana
SET OXIRIS™
Caratteristiche generali
Supporto della funzione renale
Gambro Lundia. oXiris. Instructions for use, 2015
Studi sull’adsorbimento
M100 oXiris
Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2): 421–427
Studi sull’adsorbimento
PSHF M100 oXiris
Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2): 421–427
Studi sull’adsorbimento
M100 oXiris
Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2): 421–427
P = 0.035
Studi sull’adsorbimento
Imahase H et al, Sepsis 2012; p10
*p = statistically significant HMGB1, high mobility group box 1; PAES, polyarylether sulfone; SD, standard deviation
Studi sull’adsorbimento
Shum HP et al, HKMJ 2013; 19: 491–497
Studi sull’adsorbimento
Caravetta P et al, 18 Int Symp CRRT 2013; 63
Pre trattamento Post trattamento T test
SOFA 12.9±2.6 8.2±3.2 P<0.001
MAP (mmHg) 63±17 80±12 P<0.001
Urine output (ml/12 h) 540±570 740±660 P<0.01
Noradrenalina (ϒ/Kg/h) 0.32±0.32 0.04±0.1 P<0.001
IL6 (pg/ml) 274±501 46±57 P<0.01
PCT (ng/ml) 76±89 12±15 P<0.01
Regional citrate anticoagulation
J Nephrol (2015) 28:151–164
J Nephrol (2015) 28:151–164
Anticoagulazione regionale con citrato
Anticoagulazione regionale con citrato
J Nephrol (2015) 28:151–164
Pozzato M, et al. G Ital Nephrol 2014; 31 (S63): S132-S133
C V V H D F
Scheda prescrizione
Anticoagulazione
G Ital Nefrol 2015; 32 (2) – ISSN 1724-5590 – © 2015 Società Italiana di Nefrologia
Anticoagulazione
G Ital Nefrol 2015; 32 (2) – ISSN 1724-5590 – © 2015 Società Italiana di Nefrologia
Citrato
• Diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, esordito in
gravidanza • Dal 2002 riferiti episodi di diarrea frequenti per i quali la paziente è stata
sottoposta a colonscopia e ad altri accertamenti risultati non dirimenti. • All'ultimo controllo diabetologico creatininemia del 27/05/2016 di 2.87
mg/dl (precedente controllo del 28/05/2015: 0.9 mg/dl). • Obesità • Dislipidemia • Ipertensione arteriosa • Ateromasia dei tronchi sovraaortici per cui assumeva ticlopidina 1 co x 2 • Nelle ultime settimane riferita epigastralgia e inappetenza per cui in data
3/06 è stata eseguita EGDS con riscontro di esofagite erosiva grado A con ernia jatale, gastrite cronica antrale erosiva e ulcere duodenali Forrest III. Iniziata terapia con inibitori di pompa protonica.
Anamnesi
IN DEA
• Nausea, vomito e diarrea, inappetenza e scarsa assunzione di cibo e liquidi per os.
• Paziente agitata confusa, marezzata, disidratata. Es. ematochimici
Leucocitosi neutrofila (GB 19.250, N 92%) Grave acidosi metabolica lattica (pH 6.83, PCO2 12.6, HCO3 2.1, Lac 12.66) Insufficienza renale acuta (sCr 9.98 mg/dl) Iperpotassiemia (K 6.98 mEq/l) Procalcitonina 3.84 ng/ml
Es. strumentali
TC torace: versamento pleurico bilaterale con ipoventilazione del parenchima adiacente
In esiti di colecistectomia modica dilatazione della via biliare principale (11 mm)
Rene destro: due formazioni litiasiche del diametro massimo di 6 mm in un calice del gruppo medio
SEPSI; AKI TRASFERIMENTO IN AREA CRITICA
• Grave stato di disidratazione • Compromissione emodinamica PA 80/40 mmHg con necessità di supporto
aminico (Noradrenalina 0.2 γ/kg/min) • GCS 11 • Insufficienza renale acuta oligoanurica • Grave acidosi metabolica - Lattati 12.66 mmol/l
IN AREA CRITICA
AKI + SHOCK SETTICO
• INVIO EMOCOLTURE • AVVIO TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA - Piperacillina/Tazobactam 4.5 g x 2 die
• EMOCOLTURE E UROCOLTURA POSITIVE - Klebsiella pneumoniae
• AVVIO TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA - Ciprofloxacina 500 mg x 2 die
APPROCCIO TERAPEUTICO
INIZIO CVVHDF OXIRIS + RCA
Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637
CVVHDF DATI TRATTAMENTO
• Qb medio 130 ml/min • Qpbp 1300 ml/h (16.25 ml/kg/h) • Qd 1500 ml/h (16.25 ml/kg/h) • Qr 500 ml/h (6.25 ml/kg/h) • TMP media 90 mmHg • CaCl 10% medio 6 ml/h • Ca++ sistemico 1.10 mmol/l • Ca++ post filtro 0.35 mmol/l
TIMING AVVIO
• CVVHDF dopo 1 ora dall’ingresso in Area Critica • CVVHDF con RCA per 48 ore
DOWNTIME
• 0.5 ore su 48 ore di trattamento (1.0%)
Funzione renale
Diuresi 0 50 100 100 100 100 100 cc/h
Avvio CVVHDF Stop CVVHDF
EGA Avvio CVVHDF Stop CVVHDF
Na/K Avvio CVVHDF Stop CVVHDF
Concentrazione plasmatica IL-6
0
20
40
60
80
100
120
1 giorno 2 giorno
T0T6T12T24pg
/ml
v.n.
<16
CONCLUSIONI
Rhodes A, et al, Intensive Care Med 2017, 43: 304-377
CONCLUSIONI
Il danno renale acuto in corso di sepsi è frequente e contribuisce ad una maggiore mortalità e durata della permanenza in UTI
Responsabile del danno sembra essere l’apoptosi infiammatoria piuttosto che la necrosi ischemica e l’ipoperfusione
Negli ultimi anni sono state proposte differenti metodiche in grado di contrastare gli effetti sistemici della sepsi severa e dello shock settico
L’utilizzo di tecniche adsorbitive è in grado di migliorare la risposta alle terapie per l’AKI in shock settico anche se deve ancora essere validato da trial clinici randomizzati
CONCLUSIONI
Il caso clinico è la sintesi della corretta applicazione di questi concetti
Il trattamento sostitutivo che è stato scelto è la CVVHDF che si è rivelata fondamentale per il miglioramento della funzione renale e dell’emodinamica del paziente, con precoce sospensione della terapia vasoattiva
L’anticoagulazione loco-regionale con citrato è risultata sicura ed efficace e ha contribuito alla risoluzione del caso clinico permettendo di ottenere una precisa corrispondenza tra dose somministrata e dose prescritta
CONCLUSIONI L’utilizzo nel nostro centro dei protocolli di
anticoagulazione con citrato ha evidenziato ottime performance dei circuiti, un buon controllo degli elettroliti garantendo una eccellente continuità di cura
L’avvio immediato della CVVHDF ha consentito di ottenere un rapido miglioramento di funzione d'organo in caso di shock settico in acidosi lattica da metformina
L'elevata mortalità riportata in letteratura in tale situazione (intorno al 50%) può essere finalmente “ridotta" trattando il paziente tempestivamente con ottimizzazione della dose dialitica e adeguata anticoagulazione
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