XXV Corso Nazionale ANTE Dialisi e Tecnologia

Trattamento di AKI in corso di sepsi con filtri

adsorbenti e anticoagulazione con citrato

Marco POZZATO Struttura Complessa a Direzione Universitaria

di Nefrologia e Dialisi & CMID (Direttore: Prof. Dario Roccatello)

Ospedale S. Giovanni Bosco - Torino

Incidenza della sepsi

Hotchkiss RS, Karl IE, NEJM 2003, 348: 2,1546

SEPSI 19% SEPSI SEVERA 23% SHOCK SETTICO 51%

AKI: incidenza nella sepsi

Rangel-Frausto MS, et al, JAMA 1995; 273:117-23 Schrier N, et al, N Engl J Med 2004; 351: 159-69

Bagshaw SM, et al. Critical Care 2008, 12:R47 (doi:10.1186/cc6863)

Mortalità stratificata per sottogruppi

Stevenson EK, et al. Critical Care Med 2014, 42:3; 625-631

Mortalità per sepsi severa

Criteri RIFLE e AKIN

Cruz DN. Crit Care, 2009, 13: 211-220

Surviving Sepsis Campaign 2016

Rhodes A, et al, Intensive Care Med 2017, 43: 304-377

Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637

Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637

Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637

Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637

Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637

AKI-induced distant organ effects: The systemic complications

of a “renal” inflammatory syndrome?

Scheel PJ et al, Kidney Int, 2008; 74:849-851

Glomerular, tubular and vascular lesions

Lerolle N, et al, Intensive Care Med 2010; 36:471–478

Leucocytic infiltration, apoptotic leucocytes, vacuolization of proximal tubules

with loss of brush border

Partial thrombosis of afferent arteriole and glomerular capillaries

Activated Caspase-3: tubular cells +

Renal Biopsy - Septic AKI, non septic AKI, Trauma -

Lerolle N, et al, Intensive Care Med 2010; 36:471–478

Apoptosis - Role on patogenesis of AKI -

Modified to Bonegio R, et al, Curr Opin Nephrol Hypertens 2002; 11: 301–308

TNF, FasL

TNF-R, Fas

Gomez H, et al. Shock. 2014 January ; 41(1): 3–11.

Septic Acute Kidney Injury

Gomez H, et al. Shock. 2014 January ; 41(1): 3–11.

Septic Acute Kidney Injury

Gomez H, et al. Shock. 2014 January ; 41(1): 3–11.

Septic Acute Kidney Injury

Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4;2: 580-637

The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)

Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287

The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)

Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287

The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)

Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287

Il meccanismo dell’adsorbimento

1. Interfase

2. Intrafase

3. Formazione di film superficie

4. Molecole grandi si legano alla superficie

5. Piccoli soluti diffondono

6. Adsorbimento o eluizione

Terapie Extracorporee per la Sepsi

Esteban E. et al. Mediators of Inflammation, 2013

Terapie Adsorbitive

Toraymixin™

• La cartuccia è costituita da un involucro in policarbonato, contenente un tessuto in fibra composita a base di polistirene su cui è immobilizzata, con legame covalente, la polimixina B

• Usata in emoperfusione ha una durata di circa 2 ore

La Polimixina B si è dimostrata efficace nel bloccare gli effetti tossici dell’endotossina in virtù della sua affinità elettrochimica con il lipide A. Tuttavia essa provoca effetti collaterali tali da renderne proibitiva la somministrazione sistemica

Cytosorb™

• Copolimero di Stirene-divinilbenzene ricoperto

da PVP

• Può essere usata sia in emoperfusione che in

combinazione con CRRT

• Potenzialità nella rimozione di mediatori

dell’infiammazione

+

CPFA™

Adsorbimento simultaneo di diverse citochine coinvolte nell’ infiammazione sistemica

IL-6, IL-10, ICAM-1

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

pre post

IL6 (pg/ml)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

pre post

IL10 (pg/ml)

0100200300400500600700800900

1000

pre post

ICAM 1 (pg/ml)

p=0.25

p<0.03

p<0.002

Formica M. et al, ICM 2003; 29: 703-708

pre post0

500

1000

1500

20007500

1000012500

CPFA session

IL6

pg/m

lCharacterization of the coupled plasma filtration-adsorption resin cartridge adsorptive

capacity for cytokines and inflammatory mediators: adsorption profiles from septic patient plasma and in vitro endotoxin-stimulated whole blood

Livigni S, Silengo D, Maio M, Perlo V, Pozzato M, Selvaggi P, Sereni L and Wratten ML

pre post0

250

500

750

1000

1250

1500

1750

IL6

pg/m

l

Concentrazione ematica di IL6 Concentrazione plasmatica di IL6 pre e post cartuccia

Critical Care 2007, 11(Suppl 2): P118

BMJ Open 2014;4:e003536. doi:10.1136/bmjopen-2013-003536

(339) BMJ Open 2014;4:e003536. doi:10.1136/bmjopen-2013-003536

Rhodes A, et al, Intensive Care Med 2017, 43: 304-377

C P F A

N.B. Parameter to highlight the toxicity of citrate = ratio total calcium / ionized >2.5 (Cubattoli et al. IJAO, 2007)

Pozzato M, et al. ASN 2011, Congress proceedings

A new citrate anticoagulation protocol in extracorporeal treatment for septic shock patients

with Coupled Plasma Filtration Adsorption (CPFA)

• 73 treatments accounting for 733 hrs • mean duration 8.4 ± 1.0 hrs • mean plasma volume of 12.20 ± 2.8 L • Qb 143 ± 12 ml/min • Qp 24.6 ± 3.8 ml/min, a treated plasma dose/kg body weight of 1 ± 0.37 L/Kg. • mean CaCl2 10% infusion of 4.5 ± 1.3 ml/h • citratemia, evaluated as total Ca++/iCa++ ratio, always < 2.5 (1.92 ± 0.14), also

in 4 patients with liver dysfunction (mean 2 ± 0.20) • average of the systemic ionized calcium was found to be always within the

physiological range (iCa++ 1.1 ± 0.1 mmol/L). • blood chemistry data

– mean bicarbonatemia of 25.3 ± 4.8 mmol/L – mean pH of 7.42 ± 0.05 – coagulation status: mean PT (57.5 ± 13.2) and mean PTT (50 ± 10.7 sec)

Pozzato M, et al. ERA-EDTA 2012, Congress proceedings

COMPACT-2 adaptive trial

Inizio dello studio

1° STEP: fattibilità

3° STEP: mortalità

COMPACT-2 adaptive trial

2° STEP: Shock settico

oXiris™

• Membrana in AN69 (polisulfone e poliacrilovinile)

• Rivestimento con polietilenimmina + eparina

• Adsorbimento superficiale di citochine e endotossine

Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2): 421–427 Honorè P.M. et al. ASAIO Journal 2013. 59: 99 – 106

Struttura della membrana

SET OXIRIS™

Caratteristiche generali

Supporto della funzione renale

Gambro Lundia. oXiris. Instructions for use, 2015

Studi sull’adsorbimento

M100 oXiris

Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2): 421–427

Studi sull’adsorbimento

PSHF M100 oXiris

Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2): 421–427

Studi sull’adsorbimento

M100 oXiris

Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2): 421–427

P = 0.035

Studi sull’adsorbimento

Imahase H et al, Sepsis 2012; p10

*p = statistically significant HMGB1, high mobility group box 1; PAES, polyarylether sulfone; SD, standard deviation

Studi sull’adsorbimento

Shum HP et al, HKMJ 2013; 19: 491–497

Studi sull’adsorbimento

Caravetta P et al, 18 Int Symp CRRT 2013; 63

Pre trattamento Post trattamento T test

SOFA 12.9±2.6 8.2±3.2 P<0.001

MAP (mmHg) 63±17 80±12 P<0.001

Urine output (ml/12 h) 540±570 740±660 P<0.01

Noradrenalina (ϒ/Kg/h) 0.32±0.32 0.04±0.1 P<0.001

IL6 (pg/ml) 274±501 46±57 P<0.01

PCT (ng/ml) 76±89 12±15 P<0.01

Regional citrate anticoagulation

J Nephrol (2015) 28:151–164

J Nephrol (2015) 28:151–164

Anticoagulazione regionale con citrato

Anticoagulazione regionale con citrato

J Nephrol (2015) 28:151–164

Pozzato M, et al. G Ital Nephrol 2014; 31 (S63): S132-S133

C V V H D F

Scheda prescrizione

Anticoagulazione

G Ital Nefrol 2015; 32 (2) – ISSN 1724-5590 – © 2015 Società Italiana di Nefrologia

Anticoagulazione

G Ital Nefrol 2015; 32 (2) – ISSN 1724-5590 – © 2015 Società Italiana di Nefrologia

Citrato

• Diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, esordito in

gravidanza • Dal 2002 riferiti episodi di diarrea frequenti per i quali la paziente è stata

sottoposta a colonscopia e ad altri accertamenti risultati non dirimenti. • All'ultimo controllo diabetologico creatininemia del 27/05/2016 di 2.87

mg/dl (precedente controllo del 28/05/2015: 0.9 mg/dl). • Obesità • Dislipidemia • Ipertensione arteriosa • Ateromasia dei tronchi sovraaortici per cui assumeva ticlopidina 1 co x 2 • Nelle ultime settimane riferita epigastralgia e inappetenza per cui in data

3/06 è stata eseguita EGDS con riscontro di esofagite erosiva grado A con ernia jatale, gastrite cronica antrale erosiva e ulcere duodenali Forrest III. Iniziata terapia con inibitori di pompa protonica.

Anamnesi

IN DEA

• Nausea, vomito e diarrea, inappetenza e scarsa assunzione di cibo e liquidi per os.

• Paziente agitata confusa, marezzata, disidratata. Es. ematochimici

Leucocitosi neutrofila (GB 19.250, N 92%) Grave acidosi metabolica lattica (pH 6.83, PCO2 12.6, HCO3 2.1, Lac 12.66) Insufficienza renale acuta (sCr 9.98 mg/dl) Iperpotassiemia (K 6.98 mEq/l) Procalcitonina 3.84 ng/ml

Es. strumentali

TC torace: versamento pleurico bilaterale con ipoventilazione del parenchima adiacente

In esiti di colecistectomia modica dilatazione della via biliare principale (11 mm)

Rene destro: due formazioni litiasiche del diametro massimo di 6 mm in un calice del gruppo medio

SEPSI; AKI TRASFERIMENTO IN AREA CRITICA

• Grave stato di disidratazione • Compromissione emodinamica PA 80/40 mmHg con necessità di supporto

aminico (Noradrenalina 0.2 γ/kg/min) • GCS 11 • Insufficienza renale acuta oligoanurica • Grave acidosi metabolica - Lattati 12.66 mmol/l

IN AREA CRITICA

AKI + SHOCK SETTICO

• INVIO EMOCOLTURE • AVVIO TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA - Piperacillina/Tazobactam 4.5 g x 2 die

• EMOCOLTURE E UROCOLTURA POSITIVE - Klebsiella pneumoniae

• AVVIO TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA - Ciprofloxacina 500 mg x 2 die

APPROCCIO TERAPEUTICO

INIZIO CVVHDF OXIRIS + RCA

Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2: 580-637

CVVHDF DATI TRATTAMENTO

• Qb medio 130 ml/min • Qpbp 1300 ml/h (16.25 ml/kg/h) • Qd 1500 ml/h (16.25 ml/kg/h) • Qr 500 ml/h (6.25 ml/kg/h) • TMP media 90 mmHg • CaCl 10% medio 6 ml/h • Ca++ sistemico 1.10 mmol/l • Ca++ post filtro 0.35 mmol/l

TIMING AVVIO

• CVVHDF dopo 1 ora dall’ingresso in Area Critica • CVVHDF con RCA per 48 ore

DOWNTIME

• 0.5 ore su 48 ore di trattamento (1.0%)

Funzione renale

Diuresi 0 50 100 100 100 100 100 cc/h

Avvio CVVHDF Stop CVVHDF

EGA Avvio CVVHDF Stop CVVHDF

Na/K Avvio CVVHDF Stop CVVHDF

Concentrazione plasmatica IL-6

0

20

40

60

80

100

120

1 giorno 2 giorno

T0T6T12T24pg

/ml

v.n.

<16

CONCLUSIONI

Rhodes A, et al, Intensive Care Med 2017, 43: 304-377

CONCLUSIONI

Il danno renale acuto in corso di sepsi è frequente e contribuisce ad una maggiore mortalità e durata della permanenza in UTI

Responsabile del danno sembra essere l’apoptosi infiammatoria piuttosto che la necrosi ischemica e l’ipoperfusione

Negli ultimi anni sono state proposte differenti metodiche in grado di contrastare gli effetti sistemici della sepsi severa e dello shock settico

L’utilizzo di tecniche adsorbitive è in grado di migliorare la risposta alle terapie per l’AKI in shock settico anche se deve ancora essere validato da trial clinici randomizzati

CONCLUSIONI

Il caso clinico è la sintesi della corretta applicazione di questi concetti

Il trattamento sostitutivo che è stato scelto è la CVVHDF che si è rivelata fondamentale per il miglioramento della funzione renale e dell’emodinamica del paziente, con precoce sospensione della terapia vasoattiva

L’anticoagulazione loco-regionale con citrato è risultata sicura ed efficace e ha contribuito alla risoluzione del caso clinico permettendo di ottenere una precisa corrispondenza tra dose somministrata e dose prescritta

CONCLUSIONI L’utilizzo nel nostro centro dei protocolli di

anticoagulazione con citrato ha evidenziato ottime performance dei circuiti, un buon controllo degli elettroliti garantendo una eccellente continuità di cura

L’avvio immediato della CVVHDF ha consentito di ottenere un rapido miglioramento di funzione d'organo in caso di shock settico in acidosi lattica da metformina

L'elevata mortalità riportata in letteratura in tale situazione (intorno al 50%) può essere finalmente “ridotta" trattando il paziente tempestivamente con ottimizzazione della dose dialitica e adeguata anticoagulazione

marco.pozzato@unito.it marco.pozzato1@gmail.com